左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响

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学号：广壶医科太＃２０１５２０８５０ＧｕａｎｘｉｌｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｇＶｙ■属左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响农美虹导师姓名：黄学成专业名称：内科学申请学位类型：专业型学位答辩委员会主席：尹瑞兴答辩委员会委员：徐戈邓金龙韦涌初韦永强二〇—八年五月 原创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含获得广西医科大学或其他教育机构的学位或证书使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。別学位论文作者签名：签字曰期Ｔ＾ｖ：捧月％学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：在校期间论文的知识产权属广西医科大学。学校有权保存论文的电子和纸质文档，可以借阅或上网公布本论文的部分或全部内容，可以采用影印、复印或其它手段保存、汇编本论文，学校可以向囯家有关机关或机构送交论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅。同意广西医科大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。保密论文在解密后遵守此规定。学位论文作者签名：导师签字签字日期：年ｂ月心曰签字曰期严４Ｚ月Ｉ 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响个人简历基本情况姓名：农美虹性别：女民族：壮族籍贯：广西天等政治面貌：中共党员学习工作经历2007．09-2012．06广西医科大学本科2012．07-至今广西医科大学第三附属医院住院医师2015．07-2018．07广西医科大学第三附属医院心内科硕士研究生期间科研经历/临床工作经历（单列，用序号注明）2015．07-2018．07广西医科大学第三附属医院研究生实习医师 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响目录中文摘要.................................................................................................................3英文摘要.................................................................................................................5前言.........................................................................................................................7资料与方法............................................................................................................9研究对象..........................................................................................................9实验分组..........................................................................................................9治疗方法..........................................................................................................9仪器及方法....................................................................................................10统计学方法....................................................................................................10结果.......................................................................................................................11结论.......................................................................................................................14参考文献...............................................................................................................15综述.......................................................................................................................18参考文献...............................................................................................................25致谢.......................................................................................................................28发表论文情况......................................................................................................291 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响英文缩略词英文缩写英文全称中文译名DCMDilatedCardiomyopathy扩张型心肌病TTETransthoracicEchocardiography经胸超声心动图LVRLeftVentricularRemodeling左心室重构FSFractionalShortening短轴缩短率LVEFLeftVentricularEjectionFraction左室射血分数LADSLeftAtriumEnd-SystolicDimention左房收缩末期内径LVDSLeftVentricularEnd-DiastolicDimention左室舒张末期内径SISphericityindex球形指数2 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响摘要目的：探讨扩张型心肌病（DCM）患者左心室重构对患者生存时间及预后的影响。方法：选取南宁市第二人民医院122例DCM患者，所有入选的DCM患者于初次入院时均行常规经胸超声心动图检查，测量常规超声心动图指标：左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（FS）作为评估左心室收缩功能指标；左室几何形态学的指标：于心尖四腔面观测量左室舒张末期的长轴径（L）和短轴径（D），根据公式计算球形指数（SI=L/D）计算左室收缩末期球形指数，以及左房收缩末期内径（LADs）、左室舒张末期内径（LVD）为评估左室重构指标。对纳入的研究的患者随访1~48个月，以是否发生心源性死亡将患者分为死亡组、生存组，然后比较上述两组的相关指标。结果：死亡组的SI、LVEF和FS明显低于生存组，心室结构指标LADs和LVD均明显大于生存组（p<0.01），而球形指数SI水平与LVEF和FS呈显著正相关（r值分别为0.581和0.513，p<0.01），而与LADS和LVD呈负相关(r值分别为-0.573和-0.509，p<0.01)；与生存时间相关的指标分别3 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响为：SI(B=1.378，p<0.05)、LADs(B=0.081，p<0.05)。结论：左心室重构可作为反映DCM患者心力衰竭严重程度的指标之一，SI、LADs对DCM患者生存时间及预后有一定的预测价值。关键词：左心室重构，扩张型心肌病，生存时间，预后，预测价值4 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响EFFECTOFLEFTVENTRICULARREMODELINGONSURVIVALTIMEANDPROGNOSISOFPATIENTSWITHDILATEDCARDIOMYOPATHYABSTRACTObjective：Toinvestigatetheeffectofleftventricularremodelingonsurvivaltimeandprognosisinpatientswithdilatedcardiomyopathy(DCM).Method：Totalof122patientswithDCMinNanningsecondPeople'sHospitalwereselected,andallpatientswerehospitalizedwithroutinetransthoraciccolorDopplerechocardiographytomeasureleftventricularejectionfraction(LVEF)andfractionalshortening(FS)asleftventricularsystolicfunctionindex.Theleftventricularenddiastolicsphericityindexwasmeasuredbylong-axislengthdividedbytheshort-axislength(sphericityindex=longaxislength/shortaxislength)fromapicalfourchamberviewandtheleftventricularendsystolicdimension（LADS）andtheleftventricleenddiastolicdimension(LVD)astheleftventricularremodelingindex.AllDCMpatientswerefollowedupfor1-48months,andweredivide5 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响dintodeathgroupandsurvivalgroupaccordingtotheincidenceofcardiacdeath.Results：Inthedeathgroup,SI,LVEFandFSlevelsweresignificantlylowerthanthesurvivalgroup,whiletheLADSandLVDlevelsweresignificantlyhigherthanthesurvivalgroup(bothp<0.01),whileSIwassignificantlypositivelycorrelatedwithLVEFandFS(R=0.581and0.513),andLADSandLVDweresignificantlynegativelycorrelated(R=-0.573and0.509)(p<0.01),andtheindexesrelatedtosurvivaltimewereSI(b=1.378,p<0.05)andLADS(b=0.081,p<0.05).Conclusion：TheleftventricularremodelingcanbeusedasoneoftheindexestoreflecttheseverityofheartfailureinDCMpatients,andSIandLADShavepredictivevalueforthesurvivaltimeandprognosisofDCMpatients.KEYWORDS：Leftventricular，Remodeling，Dilatedcardiomyopathy，Survivaltime，Prognosis，Predictivevalue6 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响前言心血管疾病已成为当今社会危害人类健康并引起死亡的严重疾病，给家庭和社会带来巨大的疾病负担，扩张型心肌病（DilatedCardiomyopathy，DCM），作为心肌病变中最常见的类型，主要表现为左心室、右心室或双心室同时扩张，伴或不伴心肌收缩功能障碍的原发性心肌病，发病率有逐年上升的趋势。扩张型心肌病病因、发病机制尚未明确，为多种病因造成的复合型心肌病，包括遗传因素、感染、中毒、免疫等。DCM与一个或两个心室的复杂重塑相关,结果导致心室形态和心肌纤维结构的改变。肉眼观可示[1]所有腔室扩大,而心室的扩张程度比心房高。DCM起病隐匿，早期无明显的症状，临床表现及实验室检查缺乏特异性，缺乏特异的诊断金标准，易引起左心室收缩功能障碍、心律失常、进行性的泵功能衰竭、传导异常、血栓栓塞及心脏性猝死等并发症，事实上,DCM是一种常见且不可逆的心肌疾病,估计患病率为1:2500;它是第三个引起心力衰竭最常见的病因,心脏[2]移植治疗最常见的疾病。DCM患者后期因顽固性的心力衰竭反复入院，医疗成本高，生活质量大大降低。目前尚无特异有效的治疗方案，预后较差，[3]确诊后5年生存率为50%。扩张型心肌病在疾病的进展过程中，左心室的几何结构逐渐发生了复杂的变化，即左心室重构（LeftVentricular[4]Remodeling，LVR），左心室重构是心力衰竭的主要机制。心室重构的定义是指因心肌细胞损伤或所受负荷增加使得心室的形状、心室壁厚度、组织结构发生变化，整个病理生理过程发生了一系列病变的修复和代偿改变。心室重构使得心脏的功能由可以恢复期转变为不可恢复期，如何早期诊断DCM，早期干预，逆转心室重构的进展从而降低心脏性猝死的不良事件的发生，已成为现今医学研究的热点。多种神经、体液因素参与DCM后的左心7 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响室重构(LVR)，左心室形态、组织结构和功能状态的改变贯穿了整个疾病过程，心室重构成为了影响DCM远期预后的主要原因之一。超声心动图为诊断扩张型心肌病最常见、传统、应用最广泛的检查之一，具有操作简便、无创、易重复、费用较低廉的优点，已成为评估心房、心室重构的重要诊断工具，常选取胸骨旁的左心室长短轴切面、心尖四腔切面测量相关指标对心脏形态结构及功能进行评价。DCM超声心动图特点为心腔扩大、心脏瓣膜活动度及瓣膜口较小、室壁厚度较薄、室壁动度弱。本研究结合多普勒超声心动图对122例扩张型心肌病患者左心室重构的相关指标进行分析，旨在探讨左心室重构的相关指标在扩张型心肌病的生存时间及预后评估的预测价值，为临床医生提供更多的信息，使得更多的DCM患者能从中获益。8 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响资料与方法研究对象选取2007年1月—2014年12月在南宁市第二人民医院的住院病人，选取诊断原发性扩张型心肌病患者，共122例，其中男性69例，女性53例；年龄（59.5±15.2）岁；心功能根据NYHA分级标准，心功能Ⅲ级的有70例，Ⅳ级52例。所有入选患者均经详细询问病史、体格检查、实验室及超声心动图等检查，均符合1995年世界卫生组织(WHO)和国际心脏病学会和[5]协会(ISFC)工作组提出关于心肌病定义和诊断标准、2007年中华医学会[6]心血管病学分会制定的心肌病诊断和治疗建议。[6]患者临床排除标准：高血压病（＞160/100mmHg）、冠心病（冠状动脉主要分支管腔狭窄＞50%）、长期过量饮酒史（女性＞40g/d，男性＞80g/d，饮酒5年以上）、异位快速心律失常、明显营养不良、系统性疾病、心包疾病、先心病、肺心病；女性排除妊娠。实验分组对所有患者进行随访，时长1~48个月，记录随访患者死亡时间及原因。临床事件终点：患者发生心源性死亡。根据心源性死亡的发生与否情况，将研究对象分为死亡组和生存组，其中死亡组19例，男性11例，女性8例，年龄（61.4±13.3）岁，死于心衰16例，恶性心律失常3例。生存组男性58例，女性45例，年龄（58.3±10.4）岁。两组患者一般资料差异无统计学意义（p＞0.05）。9 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响治疗方法[7]随访期间按照心力衰竭标准治疗方案：去除病因、诱因，改善生活方式，药物干预治疗措施：均给予两组小剂量开始使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂等，详细记录患者发生心源性死亡时间及原因。仪器及方法仪器：采用PHILIPSIE33彩色多普勒超声诊断仪，配置X5-1矩阵探头，频率2~5MHZ，内置Qlab软件，所有患者于入院时行常规经胸彩色多普勒超声心动图（TTE，TransthoracicEchocardiography）检查。受检者常规取左侧卧位，连接肢体导联心电图，所有操作均由心脏超声专业人员操作，采集以下超声数据，左心室收缩功能指标：左室短轴缩短率（FS）；于心尖四腔切面采集数据：左室舒张末期的长轴径（L）和短轴径（D），计算球形指数（SI=L/D）；左室重构指标：左房收缩末期内径（LADs）、左室舒张末期内径（LVD）；计算左室射血分数（LVEF）。统计学方法本研究所有数据均采用SPSS19.0统计软件进行数据分析处理，计量资料采用“均数±标准差”（x±s）表示，两组间比较采用t检验，SI与FS、LADs、LVD以及LVEF的相关性检验分析采用Pearson相关分析，采用生存模型—Cox多因素回归分析筛选与生存时间相关的指标。p<0.05为差异具有统计学意义。10 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响结果死亡组和生存组左心室重构指标的比较：死亡组的SI水平明显低于生存组，心室结构指标LADs和LVD均明显大于生存组（均p＜0.01）（见表1）。表1死亡组与存活组左心室重构指标比较（x±s）组别例数SILADs（mm）LVD(mm)死亡组191.25±0.1349.33±5.5474.50±5.78生存组1031.49±0.1542.48±6.5665.06±6.01p＜0.01＜0.01＜0.01死亡组和生存组收缩功能指标的比较：死亡组LVEF、FS水平明显低于生存组（均p<0.05）（见表2）。表2死亡组和生存组收缩功能指标的比较（x±s）组别例数LVEFFS(%)死亡组190.31±0.0812.63±3.75生存组1030.41±0.1016.21±4.02p<0.01<0.01两组SI与LVEF、FS、LADs、LVD的关系：球形指数SI与LVEF、FS呈显著正相关，而与LADs、LVD呈显著负相关（均p<0.01）（见表3）。表3死亡组和生存组SI与LVEF、FS、LADs、LVD的关系（r值）心功能LVEFFSLADsLVDSI0.5810.513-0.573-0.509p<0.01<0.01<0.01<0.01采用生存模型—Cox多因素回归分析筛选与生存时间相关的指标有11 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响SI(B=1.378，p<0.05)、LADs(B=0.081，p<0.05)。12 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响讨论扩张型心肌病（DCM）是一种以单侧或双心室扩张，心室收缩功能障碍为主要特征的原发性心肌病，至今病因尚未完全明确，约有75%的患者在出[8]现症状5年内就死亡，左心室重构是导致心脏机械运动功能障碍的重要机[9]制。心室重塑是指在长期压力、容量负荷过载和损伤刺激下导致心脏大小、形态和功能的改变。属于机体的适应性代偿反应，心室重构的程度越大，扩心病患者的预后越差，最终因死于心力衰竭及发生心源性死亡的例数越[10]多。心肌细胞纤维化是扩张型心肌病的常见病理特征,心室功能因纤维化[11]而发生功能障碍最终导致心力衰竭。DCM疾病晚期常表现为心室腔的扩大及心室肌肥厚，心律失常多发生在心肌肥厚之后，增加了患者猝死的危险[12]性。研究表明，心衰患者长期美托洛尔治疗可逆转不良的心室重塑变化及减少扩大的左室容积,美托洛尔治疗18个月以上左心室质量指数复原和心室几何形状的改善。心室扩张是DCM心室重构的形态学表现，多普勒超声心动图主要检测心室壁的运动情况及其空间形态的改变来评估DCM患者的左心室收缩功能，DCM患者以左心室腔增大为主，心肌损伤后左心室重构,[13]容量或压力超负荷的特点使得左室形态结构趋向球形变。缺血性及特发[14]性心肌病中左心室扩张导致心室球形转变。对左心室形状指数的评价可[15]以识别早期左心室重塑的患者，以左室的长轴径与短轴径之比SI评价左[16]心室球形变程度，SI成为衡量左心室重构的重要指标。本研究同对122例DCM患者的临床资料进行测量，以测量常规以下超声心动图指标为评估左心室收缩功能及左室几何形态学变化：左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（FS）；心尖四腔面测量左室舒张末期的长轴径（L）和短轴径（D），根据公式SI=L/D计算左室收缩末期球形指数，以及左房收缩末期内径（LADs）、左室舒张末期内径（LVD）。结果表明，死亡组的SI、LVEF和FS明显低于生存组，LADs和LVD水平则明显比生存组高；相关性分析13 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响中,SI与LVEF、FS呈显著正相关，与LADs、LVD呈显著负相关。根据研究结果分析得出：左心室几何形态变化与心功能降低有关，而扩心病患者球形指数的变化提示其左心室短轴径（D）增加比长轴径（L）明显，左心室心腔扩大伴心室趋向球形化，心功能减退，心室球形化的程度在一定程度[17]上提示心功能减退的程度。有研究表明心室发生重构时其形态结构将会由原来的类椭圆形向球形转变，球形化的程度与左室射血分数（LVEF）成[18]反比。多因素生存分析示SI和LADs与患者生存时间有相关性，对DCM[19]患者的生存时间提供一定的预测价值。国内学者发现，心功能分级、LADs及SI“-1”对DCM患者心衰的近期死亡有重要预测价值，球形指数“-1”价值最大。综上所述，通过心室重构形态学的各项参数，能够较为准确地评价DCM患者左心室重构程度及预后，为临床医生能早期识别扩心病，根据左心室几何重构、心功能变化情况制定合理的治疗方案、对生存时间、判断预后提供了一定的参考价值。本研究的不足之处：DCM患者左心室发生功能减退时，常常伴有右心室的功能损害，因右心室的形体极不规则，超声心动图在判断右心功能的准确性[20]较差。如能加入对右心功能的评估，对心功能的整体评价可能更为客观准确。病例数过少，组间有着一定的性别、年龄上的差异性，有可能对测量的指标有一定的影响，如果在今后的研究中收集更多病例，扩大样本量，合理分组，避免上述影响因素，得到的结论更具有意义及说服力。14 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响结论左心室重构可作为反映DCM患者心力衰竭严重程度的指标之一，SI、LADs对DCM患者生存时间及预后有一定的预测价值。15 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响参考文献1.JefferiesJL,TowbinJA.Dilatedcardiomyopathy.Lancet,2010,375(9716):752-62.2.MaronB.Contemporarydefinitionsandclassificationofthecardiomyopathies:anAmericanHeartAssociationScientificStatementfromtheCouncilonClinicalCardiology,HeartFailureandTransplantationCommittee;QualityofCareandOutcomesResearchandFunctionalGenomicsandTranslationalBiologyInterdisciplinaryWorkingGroups;andCouncilonEpidemiologyandPrevention.Circulation,2006,113(14):1807-1816.3.梁华生,张黔桓,陈泗林.扩张型心肌病致病基因的研究进展.国际心血管病杂志,2016,12(01):22-24.4.ManivannanJ.Detectionofleftventriclesystolicdysfunctionfromshapedeformity.AustralasPhysEngSciMed,2005,28(1):51-55.5.Richardson,P.,etal.,Reportofthe1995WorldHealthOrganization/InternationalSocietyandFederationofCardiologyTaskForceontheDefinitionandClassificationofcardiomyopathies.Circulation,1996.93(5):p.841-2.6.心肌病诊断与治疗建议.中华心血管病杂志,2007(01):p.5-16.7.慢性收缩性心力衰竭治疗建议.中华心血管病杂志,2002(01):p.16 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响10-26.8.俞梅.参附注射液联合曲美他嗪治疗扩张型心肌病心力衰竭的疗效观察.中国中医药科技,2013(06):642-643.9.Choi,H.,F.Rademakers,andP.Claus,Left-ventricularshapedeterminesintramyocardialmechanicalheterogeneity.Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.,2011.301(6):p.H2351-61.10.Francis,G.S.,Pathophysiologyofchronicheartfailure.AmJMed,2001.110Suppl7A:37S-46S.11.Malgija,B.,N.Kumar,andS.Piramanayagam,Collectivetranscriptomicderegulationofhypertrophicanddilatedcardiomyopathy-Importanceoffibroticmechanisminheartfailure.ComputBiolChem,2018.73:85-94.12.Hall,S.,etal.,Timecourseofimprovementinleftventricularfunction,massandgeometryinpatientswithcongestiveheartfailuretreatedwithbeta-adrenergicblockade.J.Am.Coll.Cardiol.,1995.25(5):1154-61.13.Zeng,D.,etal.,Usefulnessofthree-dimensionalsphericalindextoassessdifferenttypesofleftventricularremodeling:Ameta-analysis.Medicine(Baltimore),2017.96(36):e7968.14.Juliani,P.,etal.,Leftventricularchambergeometryincardiomyopathies:insightsfromacomputerizedanatomicalstudy.ESCHeartFail,2018.15.Gaudieri,V.,etal.,AddedprognosticvalueofleftventricularshapebygatedSPECTimaginginpatientswithsuspectedcoronaryarterydiseaseandnormalmyocardialperfusion.JNuclCardiol,2017.17 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2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响综述肿瘤坏死因子-a与左心室重构关系的研究进展摘要：肿瘤坏死因子-а（TNF-а）是由活化的单核/巨噬细胞分泌的最主要的促炎性细胞因子之一，在免疫调节、炎症反应、细胞分化和凋亡中起着重要作用。左心室重构可致使心肌病恶性进展，甚至可引起恶性心律失常、心力衰竭及心源性猝死的等并发症，由于炎症是心血管疾病发病的关键因素，左心室重构的进展过程中可能与肿瘤坏死因子-а（TNF-а）密切相关，肿瘤坏死因子-а（TNF-а）的研究可帮助临床医师及早识别无临床症状患者心室重构的发生，并通过抗肿瘤坏死因子-а（TNF-а）的治疗对延缓心室重构及改善患者预后发挥着重要作用。本文就肿瘤坏死因子-а（TNF-а）与左心室重构关系的最新研究进展进行综述。关键词：肿瘤坏死因子-a；左心室重构；抗肿瘤坏死因子-a；关系肿瘤坏死因子-а（TNF-а）是一种多功能细胞因子，有资料表明心力衰竭的患者其TNF-а水平升高，NYHA心功能分级及预后与TNF-а的水平[1]相关，TNF-а参与了心室重构的形成，并在多种心脏疾病如充血性心力衰竭、心肌炎、缺血性心脏病、扩张性心肌病和败血症所致的心肌病的病理[2]生理过程起作用。1．TNF-α的结构及其生物学作用1.1结构TNF-а由157个氨基酸组成,相对分子质量为17kDa，分子结构有二硫键一对，无糖基侧链,在细胞溶液中常以二、三聚体或五聚体的形式存在，19 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响TNF-а通过结合成人心肌细胞表面的两个TNF受体(TNFR)，TNFR1和TNFR2[3]来发挥其不良影响，介导多种生物学活性的方式则以三聚体的形式与细胞表面的TNF受体结合。TNF-α的类型有两种，跨膜型TNF-α（TransmembraneTNF-α）和分泌型TNF-α，跨膜型TNF-α是一种双极性分子，为分泌型TNF-α的前体，在细胞间的联系过程中，作为配体和受体传递信号。它的一级结构包括233个氨基酸，-76～-1位为引导肽序列，该引导肽序列中-1～-70位为连接段，-21～-46位是可形成跨膜段的疏水区域，其余为胞内段。在肿瘤坏死因子转化酶TACE的作用下，跨膜型TNF-α由76个氨基酸残基组成的信号肽被切除水解，脱落形成分泌型的TNF-α，分泌型TNF-α释放入血结合于细胞的TNFR1和TNFR2发挥生物学作用。1.2TNF-α的生物学作用TNF-α的生物学作用主要是通过与心肌细胞表面的受体结合后激活下游信号传导途径而实现的。TNF-α受体可分为两型，即I型TNFR1（CD120a）和II型TNFR2（CD120b），他们同属于一个受体超家族，即TNF受体超家族。TNFR1和TNFR2以预装三聚体的形式，表达于几乎所有有核细胞中，包括心肌细胞膜上。TNFR1是多数细胞类型中的主要受体亚型，其中包括心肌细胞。研究发现敲除TNFR2基因的小鼠心力衰竭情况加重、死亡率上升，而敲除TNFR1基因的小鼠心力衰竭的进展延缓、死亡率下降，该研究揭示TNFR1的信号转导途径可能介导了左心室重构，对心肌细胞具有毒性作用，也有[4]实验表明心脏的负性作用是由TNFR1介导的。而跨膜型TNF-的首选受体TNFR2启动的信号通路，与TNFR1相比，其特征较少，然而在疾病的发病机制中，TNFR2与TNFR1可能有对立的作用，能保护心肌细胞，延缓心室重构进展。TNF-α抑制心肌细胞收缩的过程具有浓度及时间依赖的特点。TNF-α对心肌细胞收缩的过程的作用有前期和后期两个时相。前期效应在TNF-α20 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响发生作用后的数分钟，由TNF-α结合于TNFR1后鞘脂代谢产生的鞘氨醇所引起，鞘氨醇可阻断肌浆网上的一种钙离子释放通道受体，即ryanodine受体，2+它能将Ca迅速从肌浆网释放出来，当ryanodine受体被鞘氨醇阻断后，释放的钙离子减少，心肌细胞的收缩功能受到抑制。后期效应在TNF-α作用的数小时后，其机制是TNF-α作用细胞后诱导表达的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）使细胞产生大量NO，引起钙离子脱敏进一步减弱肌丝收缩力，产生持续的心肌收缩障碍。2．TNF-α引起心室重构TNF-α参与多种疾病病理生理过程的调控，主要通过引起心肌细胞外胶原沉积、炎症细胞浸润和内皮功能障碍，引起心肌细胞外基质重构、心肌细胞不同程度肥厚、心室腔扩大，心脏舒张和收缩功能障碍，最终导致心室重构的发生。现已证明成熟的心肌细胞也可分泌TNF-α,心肌细胞膜上有TNFR1、TNFR2两种TNF-α受体，所以心肌细胞不仅是产生TNF-α的场所,也是TNF-[5]α作用的对象。TNF-α可在心内合成，其浓度及活性的增加可能和左心室[6]肥大有关。Satoh等临床研究也发现TNF-α仅出现在衰竭的心肌而不出现在非衰竭的心肌中。心肌重塑由心肌结构、形态和功能变化所确定,是心力衰竭发展和进展的主要机制。对左心室射血分数（LVEF）正常的慢性心力衰竭（CHF）患者的研究中发现，TNF-α水平与NYHA心功能分级及预后有明显的相关性，TNF-α水平对左心室射血分数（LVEF）正常的慢性心力衰竭（CHF）患者的早期诊断有重要意义。充血性心力衰竭患者血清TNFα含量的变化可以反映心脏功能受损和心室重塑的程度。血清TNFα水平的增高比左心室重塑的病理结构改变早。提示肿瘤坏死因子α水平的改变在慢性心[7]力衰竭的病理生理和发病机制中起着重要作用,最后导致心室重塑。刘娟[8]等在对扩张型心肌病引起CHF患者的研究中发现，扩张型心肌病患者血清中TNF-α水平明显升高。21 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响TNF-α在心室重构的发生、发展过程中主要机制如下：（1）TNF-α可通过诱导黄嘌呤氧化酶、环氧合酶（COX）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢（NADPH）氧化酶以及其他途径诱导内皮细胞活性氧（ROS）的产生。ROS在[9]细胞基因表达、细胞功能或损伤中起关键作用，TNF-α刺激内皮细胞释放内皮素-1，破坏心血管系统稳态、血管强烈收缩，造成心肌细胞缺血、坏[10]死。（2）TNF-α使心肌细胞内一氧化碳合成酶mRNA的表达增多，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）使心肌细胞产生大量一氧化氮，致使心肌细胞损伤，从而导致心肌细胞收缩力下降。（3）TNFα通过影响心肌细胞对钙离子的敏感性而使心肌收缩力降低，并增加氧自由基的释放，心肌缺血缺氧再灌注损害心肌细胞膜，大量离子由心肌细胞内溢出，引起心律失常，导致[11]心肌细胞凋亡。（4）TNF-α可增加心肌细胞耗氧量，研究表明，在小鼠或大鼠实施高脂喂养后，原代培养的白色脂肪组织释放了肿瘤坏死因子-α重要的是，肿瘤坏死因子α也存在于人体脂肪组织中。在脂肪组织中，肿瘤坏死因子-α及其mRNA水平与肥胖或高胰岛素血症程度呈正相关，脂肪中的TNF-α水平减少与体重下降有关。TNF-α使脂蛋白脂肪酶活性增高，增加心肌细胞中游离脂肪酸生成及利用度，从而影响心肌细胞的代谢，对衰竭的心肌细胞产生损伤。通过大量动物实验研究提示，TNF-α的过度表达和长期输注可能导致实验动物出现心肌细胞肥厚、心室扩张、心肌纤维化及坏死等表现。Kubota[12]等证实,通过对过度表达TNF-α的转基因鼠后代分别观察6、12、24周，发现24周组的转基因鼠中出现左心室进行性扩张,慢性过度表达TNF-α导致扩张型心肌病的发展显示：(1)心室肥厚,(2)心室扩张,(3)间质浸润,(4)间质纤维化,(5)罕见的心肌细胞细胞凋亡,(6)降低射血分数,(7)β1肾上腺素反应的衰减,(8)心房钠尿肽因子在心室的表达。此外,过度表达肿瘤坏死因子α的转基因小鼠死亡率显著增高。半数以上死亡的小鼠自发地出现心脏异常扩张,肺重量增加,胸腔积液,表明小鼠死于充血性心力衰竭。22 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响[13]Yokoyama证实TNF-α对成熟的心肌细胞及乳头肌细胞均有浓度依赖性的负性肌力作用。有实验证明，于麻醉犬体内注入重组人TNF-α，在注入24h后出现了心功能障碍，而72h后心功能也可恢复正常，可能是在乳头肌内产生了有NO介导可逆的负性肌力作用。用TNF-α持续灌注SD大鼠心脏导致时间依赖性降低心室功能并使心室重塑，虽然在移除TNF-α输液泵后左心室舒张末期容积回到基线值，但左心室的厚度在TNF-α输液泵移除后显著降[14]低。3．抗TNF-α的治疗策略TNF-α参与多种心脏疾病的病理生理过程，特别是扩张型心肌病左心室重构的进展过程中，因此针对心脏疾病的抗TNF-α治疗及TNF-α相关药物的研究近年来始终是心血管疾病研究的热点，目前临床上研究机制主要有以下几种：（1）通过改善血管的内皮功能：TNF-α通过多种途径损伤血管内皮细胞，是调控血管功能障碍和动脉粥样硬化血管疾病进展的关键。TNF-α为具有广泛的促炎症活性的细胞因子，它在类风湿性关节炎（RA）和动脉粥样硬化的炎症级联的启动和扩增中占有举足轻重的作用。类风湿性关节炎患者的心血管疾病死亡率增加了5倍,研究证实了抗TNF-α药物英夫利昔单抗对类风湿性关节炎患者胰岛素抵抗得到快速有益的影响。抗TNF-α治[15]疗阻断了参与RA患者动脉粥样硬化的发展的机制。抗TNF-α治疗可以改善类风湿性关节炎患者的血管内皮功能、临床病程及预后。抗TNFα治疗类风湿性关节炎患者，可改善高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）,微血管和血管[16]内皮功能。研究表明，中重度银屑病患者通过抗TNF‐α治疗后血管内皮[17]功能和动脉僵硬度均有改善。（2）基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPS）：TNF-α为调节基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPS）与心肌金属蛋白酶（MMPS）活性的调节剂，TIMPS在心肌中主要抑制MMPS活性的作用，发生心力衰竭时，MMPS的活性增高，在基质23 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响重构中起关键作用，导致心脏扩大。当TIMPS与MMPS平衡被打乱时，可使胶原沉积，心肌纤维化，心肌细胞的代谢与功能受到了心肌纤维化的影响，最终导致心功能障碍和心律失常。有实验证明，通过TIMPS抑制MMPS的活[18]性而改善心功能。（3）TNF-α转化酶（TACE）抑制剂：发生炎性反应时，TNF-α转化酶（TACE）为使跨膜型TNF-α水解转化为分泌型TNF-α的关键酶，属于解整合素金属蛋白酶ADAM家族。炎症被认为是纤维化的先决条件和重要的共同[19]参与者,部分是由TNF-α转换酶(TACE)介导的。研究表明TACE成为炎性疾病如克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病的治疗药物的作用靶点。蒽贝[20]素（Embelin），一种潜在的TACE抑制剂，体外研究表明,它能抑制癌细胞的恶性侵犯，它的抗炎活性是通过减少肿瘤坏死因子α介导的。TACE抑制剂主要有异羟肟酸类和非异羟肟酸类抑制剂两类，为TACE竞争性抑制剂，前者代表性药物有马立马司他（Marimastat），心脏交感神经刺激心跳和收缩，心肌梗死(MI)导致交感神经丧失，临床研究表明,失交感神经支配是心律失常和心脏骤停的危险因素。而TACE酶抑制剂马立马司他[21]（Marimastat）可防止了存活心肌轴突的丧失。（4）抗TNF-α药物：抗TNF-α药物由大分子抑制剂和活性小分子抑制剂组成，而大分子抑制剂主要有单克隆抗体类，包括英夫利昔单抗（Infliximab，IFX）、聚乙二醇化人TNF-α抗体：赛妥珠单抗、人源化TNF-αIgG：阿达木单抗（Adalimumab）、和高利木单抗（Golimumab），有研究[22]表明，38位克罗恩病术后患者，19位分到在IFX治疗组和19在非IFX治疗组。IFX组疾病复发率为52.6%(10/19),明显低于非IFX组(94.7%[18/19])。英夫利昔单抗（Infliximab，IFX）的术后使用对预防炎症性疾病克罗恩病2年复发疗效明显。这些药物已经大量应用于临床治疗并取得[23]了一定的疗效，但有许多机制及不良反应仍然在研究过程中。24 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响总结TNF-α参与多种心脏疾病的病理生理过程,心室重构的发生、发展过程与TNF-α水平密切相关,针对心脏疾病的抗TNF-α治疗对心室重构的发生发展将起到积极有效的预防作用。因此，针对TNF-α介导的机制采取干预的研究有可能成为治疗心室重构的新突破点。25 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响参考文献1.Alvarez,P.andA.Briasoulis,ImmuneModulationinHeartFailure:thePromiseofNovelBiologics.CurrTreatOptionsCardiovascMed,2018.20(3):26.2.陈红,连榅林,陈力,肿瘤坏死因子和心脏疾病.中国药理学通报,2001(04):380-382.3.Torre-Amione,G.,etal.,Tumornecrosisfactor-alphaandtumornecrosisfactorreceptorsinthefailinghumanheart.Circulation,1996.93(4):704-11.4.Horiuchi,T.,etal.,TransmembraneTNF-alpha:structure,functionandinteractionwithanti-TNFagents.Rheumatology(Oxford),2010.49(7):1215-28.5.Torre-Amione,G.,etal.,Expressionandfunctionalsignificanceoftumornecrosisfactorreceptorsinhumanmyocardium.Circulation,1995.92(6):p.1487-93.6.Satoh,M.,etal.,Induciblenitricoxidesynthaseandtumornecrosisfactor-alphainmyocardiuminhumandilatedcardiomyopathy.JAmCollCardiol,1997.29(4):p.716-24.7Xi,A.andB.Liao,GW26-e0183StudyonchangeinlevelsofHMGB1,TNF-α,ChemerininPatientswithCongestiveHeartFailureAndItsRelationshipwithventricularremodeling.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2015.66(16).8.刘娟.,扩张型心肌病TNF、IL-1和SIL-2R的检测及其意义.河南诊26 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2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响致谢毕业之际，首先我要非常感谢我的导师黄学成教授三年来对我的临床及科研工作倾注的大量心血和精力，以及对我的学习、生活无微不至的关怀，并教会了我许多做人做事的道理，您辛苦了！我将终生铭记您对我的帮助及教诲，在此，向导师致以最诚挚的感谢和最崇高的敬意！衷心感谢张景昌主任、曾熠周主任、邓莲香老师、刘婉莹老师、韦炜老师、钟继明老师、刘洋师姐、袁杰林师兄、潘波护长及全体心内科一区医护人员对我日常工作、学习给予的热情帮助、支持和理解！感谢医院领导、陈青萍主任，给我提供了这一宝贵的学习机会，提供了一个高水平的学习平台，让我在今后的工作生涯中获益终身！感谢广西医科大学第三附属医院科教科王洁科长，李谦老师给予的悉心指导和帮助。深深的感谢我的父母和家人一直以来对我的理解和鼓励，一直坚定的站在背后默默的支持着我。最后，衷心的感谢参加评审和答辩的各位专家教授，感谢您们能在百忙之中对我的论文进行评阅指正！29 2018年硕士研究生学位论文左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响发表论文情况农美虹，黄学成.左心室重构对扩张型心肌病患者生存时间及预后的影响;慢性病学杂志，2016，Vol.17No.11：1227-1229黄学成,农美虹.扩张型心肌病患者血清肿瘤坏死因子-α水平变化对其心功能及预后的影响;广西医科大学学报，2017Mar;34（3）农美虹,黄学成.肿瘤坏死因子-α与左心室重构关系的研究进展ProgressiveStudyofCorrelationbetweenTumorNecrosisFactorAlphaandLeftVentricularRemodeling[J].临床医学进展,2017,07(01):6-1030 ＇？－，：Ｓ、＇？ｒ》、、、、＾？、＂Ｓ＇＇？．ｓ？－、。、？、泰＾、琴Ｓ、：：，５、、、＇；．一■，Ｖ．二．＼＇、＞＇＞？■＇ｘ、■＜、爻、办、、、ｆｔ－、＜■＇》■々、＞＊ｆ％？Ｊ、、？：．？：．■■＇？＇．．＊■＇．：■ｖ－Ａ；：；＼礞嘗４＞ｆ＾ｗｍ％ｍ＾ｋ