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分类号：：密级．＿ＵＤＣ：：编号学位论文２型糖尿病患者认知功能与海马结构及其功能变化的相关性研究Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｔｅｒｓｏｆｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｗｉｔｈｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｐｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ李晓丽指导教师姓名章秋教授安徽医科大学第一附属医院？－■？申请学位级别业名称内科学（内分泌与代谢病）９－－－？提交论文日期．２０１６０９论文答辩日期２０１６１１：２０－学位授予单位和日期安徽医科大学１６１２答辩委员会主席方朝晖教授，．－－．．＊＊评．阅人双盲评阅２０１６年１１月 学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已。与我在论文中作了明确说明并表示谢意。？：学位论文作者签名．＾ｄＭ日期学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许，论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版并同意编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名：导师签名：日期：／、上ｆ日期？＞１／ 安徽医科大学ANHUIMEDICALUNIVERSITY硕士学位论文2型糖尿病患者认知功能与海马结构及其功能变化的相关性研究Theassociationofthestructureandfunctionaltersofthehippocampuswithcognitivefunctioninpatientswithtype2diabetesmellitus硕士研究生李晓丽导师章秋教授学科专业内科学(内分泌与代谢病)研究方向代谢性疾病论文工作时间2014年06月－2016年09月2016年11月 目录中英文缩略词对照表................................................................................1中文摘要....................................................................................................3英文摘要....................................................................................................6正文............................................................................................................91引言...................................................................................................92材料和方法.....................................................................................113结果.................................................................................................184讨论.................................................................................................245结论.................................................................................................316参考文献.........................................................................................31附录个人简历..........................................................................................36致谢..................................................................................................37综述及参考文献......................................................................................38 安徽医科大学硕士学位论文中英文及缩写对照表英文缩写英文全称中文全称ADalzheimer’sdisease阿尔茨海默病ADLactivitiesofdailylivingscale日常生活活动能力量表Aββ-amyloidprotein淀粉样蛋白BMIbodymassindex体重指数CDRclinicaldementiaratingscale痴呆评定量表Chocholine胆碱复合物Crcreatine肌酸DBPdiastolicbloodpressure舒张压DMdiabetesmellitus糖尿病FCPfastingc-peptide空腹C肽FPGfastingplasmaglucose空腹血糖HAMDhamiltondepressionscale汉密尔顿抑郁量表HbA1cglycosylatedhemoglobinA1c糖化血红蛋白HDLhighdensitylipoprotein高密度脂蛋白HIShachinskiischemiascale缺血指数量表HOMA-IRinsulinresistanceindex胰岛素抵抗指数1 安徽医科大学硕士学位论文1H-MRSprotonmagneticresonancespectroscopy氢质子磁共振波谱LDLlowdensitylipoprotein低密度脂蛋白MCImildcognitiveimpairment轻度认知功能障碍MImyo-inositol肌醇MoCAmontrealcognitiveassessment蒙特利尔认知评估量表MRImagneticresonanceimage磁共振成像NAAn-acetylaspartateN-乙酰天门冬氨酸PBGpostprandialbloodglucose餐后血糖SBPsystolicbloodpressure收缩压Scrserumcreatinine血肌酐SUAserumuricacid血尿酸Surserumurea血尿素T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病TGtriglyceride甘油三酯TCtotalcholesterol总胆固醇UmAlburinemicroalbumin尿微量白蛋白25(OH)D325-hydroxyvitamin-D325羟维生素D32 安徽医科大学硕士学位论文2型糖尿病患者认知功能与海马结构及其功能变化的相关性研究中文摘要目的探讨2型糖尿病（T2DM）患者海马体积及其神经代谢物的变化与轻度认知功能障碍（MCI）的相关性；探讨T2DM患者MCI的特征性改变及与病程、体质量、血压、血脂、维生素D水平、血糖控制情况、胰岛素抵抗、糖尿病并发症及合并症等因素的关系，为识别MCI高危人群及早期诊治MCI提供理论依据。方法选择2015年1月至2015年9月在蚌埠医学院第一附属医院内分泌科住院的T2DM患者62例及同期于我院体检中心体检的健康人群25例。采用相关神经心理量表评估所有受试者的认知功能，测评内容包括北京版蒙特利尔认知评估（MoCA）量表、临床痴呆评定（CDR）量表、汉密尔顿抑郁（HAMD）量表、日常生活能力（ADL）量表、Hachinski缺血指数量表（HIS）。以MoCA评分26分为界将研究对象分为T2DM合并MCI组（MCI组）32例，T2DM认知功能正常组（NMCI组）30例，正常对照组（NC组）25例。对受试者行磁共振（MRI）海马成像及氢质子磁共振波谱分析（1H-MRS），勾画并计算海马体积，并检测海马内代谢物质N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌醇（MI）、肌酸（Cr）的含量，计算NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr的比值。采集所有研究对象的性别、年龄、文化程度、病程、糖尿病并发症、血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛功能、肝肾功能、血脂分析、25羟维生素D3[25(OH)D3]等相关临床指标。采用单因素方差分析比较3组之间MoCA量表评分、海马体积、海马内代谢物及临床指标的差异，应用Spearman相关分析以及多元逐步回归分析探讨T2DM患者海马体积及其神经代谢物、临床指标与认知功能的相关性。结果1、与NC组比较，MCI组病程长、25(OH)D3、FCP降低及SBP、HbA1c、FPG、3 安徽医科大学硕士学位论文2h-PBG、HOMA-IR、mUAlb水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；与NMCI组比较，MCI组病程长、DR并发症发生率高、25(OH)D3降低及SBP、DBP、HbA1c升高，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。2、MCI组MoCA量表评分低于NMCI组、NC组，差异有统计学意义（F=132.16，P＜0.01）；MCI组视空间与执行功能、注意、语言、抽象、延迟回忆及定向分项评分较NMCI组、NC组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。3、MCI组双侧海马体积较NMCI组、NC组缩小，差异有统计学意义（P＜0.01）；NMCI组与NC组比较，双侧海马体积差异无统计学意义（P＞0.05）。4、MCI组双侧NAA/Cr低于NMCI组、NC组（P＜0.05或P＜0.01），NMCI组低于NC组（P＜0.05）；MCI组、NMCI组双侧Cho/Cr高于NC组（P＜0.01），MCI组高于NMCI组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；MCI组双侧MI/Cr高于NMCI组、NC组（P＜0.05或P＜0.01），NMCI组左侧MI/Cr高于NC组（P＜0.05），NMCI组右侧MI/Cr高于NC组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。5、Spearman相关分析显示，T2DM患者MoCA量表评分与左、右侧海马体积呈正相关（r=0.745、0.745，P＜0.01），与左、右侧海马NAA/Cr呈正相关（r=0.485、0.499，P＜0.01），与左、右侧海马MI/Cr呈负相关（r=-0.345、-0.386，P＜0.01），与25(OH)D3水平呈正相关（r=0.479，P＜0.01），与HbA1c、SBP、DBP呈负相关（r=-0.447、-0.347、-0.333，P＜0.01）；T2DM患者左、右侧海马体积与25(OH)D3水平呈正相关（r=0.342、0.374，P＜0.01），与HbA1c呈负相关（r=-0.525、-0.518，P＜0.01），与SBP呈负相关（r=-0.323、-0.351，P＜0.01），与DBP呈负相关（r=-0.348、-0.366，P＜0.01）。6、多元逐步回归分析显示，HbA1c、25(OH)D3水平为T2DM合并MCI的独立影响因素（HbA1c的β值为-0.309、P值为0.013，25(OH)D3的β值为0.343、P值为0.006）。结论1、T2DM患者发生MCI受多因素的影响，其中HbA1c、25(OH)D3是其独立影响因素，长期血糖控制差、25(OH)D3水平低者，认知功能受损较严重；2、T2DM合并MCI患者的视空间与执行功能、注意、语言、抽象、延迟回忆及定4 安徽医科大学硕士学位论文向认知领域均受到损害；3、T2DM合并MCI患者的海马体积缩小及其内代谢物的变化（NAA降低及Cho、MI升高）可能与T2DM患者认知功能受损相关；4、MRI和1H-MRS可以发现认知功能障碍患者相应脑功能区发生的病理生理改变，为认知功能障碍的早期诊断及疗效评估提供依据。关键词2型糖尿病/轻度认知功能障碍/海马/磁共振成像/磁共振波谱5 安徽医科大学硕士学位论文Theassociationofthestructureandfunctionaltersofthehippocampuswithcognitivefunctioninpatientswithtype2diabetesmellitusAbstractObjectiveToinvestigatetherelationshipofhippocampalvolumeanditsneurochemicalchangeswithmildcognitiveimpairment(MCI)inpatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM).Weinvestigatedtheassociationsbetweendiseaseduration,bodymassindex,bloodpressure,bloodfat,levelofvitaminD,bloodsugarcontrolsituation,insulinresistance,diabeticcomplicationsandMCI,aimingatidentifyinghighriskgroupofMCIandprovidingearlydiagnosis,goodtreatmentforMCI.MethodsWeselected62caseswithT2DMwhohospitalizedinthedepartmentofendocrinologywiththefirstaffiliatedhospitalofBengbuMedicalCollegeand25casesofhealthypeoplewhoreceivedphysicalexaminationinmedicalcenterofourhospital,duringtheperiodfromJanuary2015toSeptember2015.Weusedrelevantneuropsychologicalscaletoassessallthesubjects'cognitivefunction,includingBeijingversionoftheMontrealCognitiveAssessment(MoCA)scale,ClinicalDementiaRating(CDR)scale,Hamiltondepressionscale(HAMD),Activitiesofdailyliving(ADL)scaleandHachinskiIschemiaScale(HIS).AccordingtoMoCA,allthesubjectsweredividedintothreegroupsaspatientswithmildcognitiveimpairment(MCI,n=32),patientswithnormalcognitivefunction(NMCI,n=30),healthycontrolgroup(NC,n=25).Allthesubjectsreceivedmagneticresonanceimaging(MRI)and1H-magneticresonancespectroscopy(1H-MRS)ofhippocampus.Thehippocampalvolumewassketchedandcalculated,andthecontentsoftheN-acetylaspartate(NAA),Choline(Cho),inositol(MI)andcreatine(Cr)inhippocampusweredetected,andtheratiosoftheNAA/Cr,Cho/CrandMI/Crwerecalculated.Allthesubjectsunderwentclinicalandlaboratoryevaluations,suchasgender,age,culturelevel,diseasecourse,diabetescomplications,bloodsugar,glycosylatedhemoglobin(HbA1c),isletfunction,kidney6 安徽医科大学硕士学位论文function,bloodlipids,25hydroxyvitaminD3[25(OH)D3]andsoon.ComparisonsofMoCAscores,hippocampalvolume,hippocampalmetabolitesandtheclinicalindicatorsamongthethreegroupswereperformedbySinglefactorvarianceanalysis.Spearmancorrelationanalysisandmultiplestepwiseregressionanalysiswereusedtodetecttherelationshipsbetweenthenervemetabolites,hippocampalvolume,clinicalindicatorsandcognitivefunctionofthepatientswithT2DM.Results1.ComparedwithNCgroup,MCIgrouphadlongerdiseaseduration,lowerlevelsof25(OH)D3andFCP,thelevelsofSBP,HbA1c,FPG,2h-PBG,HOMA-IRandmUAlbwereelevated,andthedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.05orP<0.01).ComparedwithNMCIgroup,thediseaseduration,therateofDRcomplication,thelevelsofSBPandHbA1cincreased,whilelevelsof25(OH)D3decreasedandthedifferenceswereallstatisticallysignificant(P<0.05orP<0.01).2.MoCAscalescoreofMCIgroupwaslowerthaneitherNMCIgroup,orNCgroup,thedifferenceswerestatisticallysignificant(F=132.16,P<0.01).MCIgroupwassignificantlydifferentfromgroupsNMCI,NCinscoresofvisuospatialandexecutivefunction,attention,language,abstract,delayedrecallandorientationdisciplinesonMoCAscale(P<0.05orP<0.01).3.ThebilateralhippocampalvolumesofMCIgroupweresmallerthanthoseofNMCI,NCgroups(P<0.01).TherewasnodifferenceinbilateralhippocampalvolumesbetweenNMCI,NCgroups(P>0.05).4.ThebilateralNAA/CrlevelswerelowerinMCIgroupthaninNMCI,NCgroups(P<0.05orP<0.01)andlowerinNMCIgroupthaninNCgroup(P<0.05).ThebilateralCho/CrlevelsofMCI,NMCIgroupswerehigherthaninNCgroup(P<0.01),thatofMCIgroup’swashigherthanNMCIgroup,butwithnostatisticallysignificantdifference(P>0.05).ThebilateralMI/CrlevelswerehigherinMCIgroupthaninNMCI,NCgroups(P<0.05orP<0.01),andTheleftMI/CrlevelshigherinNMCIgroupthaninNCgroup(P<0.05),andtherightMI/CrlevelhigherinNMCIgroupthaninNCgroup,buttherewasnostatisticallysignificantdifference(P>0.05).5.SpearmancorrelationanalysisshowedthatMoCAtotalscoreofpatientswithT2DM7 安徽医科大学硕士学位论文waspositivelycorrelatedwiththeleftandrighthippocampalvolumes(r=0.745,0.745,P<0.01),theleftandrighthippocampalNAA/Cr(r=0.485,0.499,P<0.01),thelevelof25(OH)D3(r=0.479,P<0.01),whiledemonstratedanegativecorrelationwiththeleftandrighthippocampalMI/Cr(r=-0.345,-0.386,P<0.01),thelevesofHbA1c,SBP,DBP(r=-0.447,-0.347,-0.333,P<0.01).TheleftandrighthippocampalvolumesofpatientswithT2DMwerepositivelycorrelatedwiththelevelof25(OH)D3(r=0.342,0.374,P<0.01),anditwasnegativelycorrelatedwiththelevelofHbA1c(r=-0.525,-0.518,P<0.01),SBP(r=-0.323,-0.351,P<0.01),DBP(r=-0.348,-0.366,P<0.01).6.MultiplestepwiseregressionanalysisshowedthatthelevelsofHbA1cand25(OH)D3wereindependentriskfactorsofT2DMwithMCI(HbA1cbetavaluewas0.309,Pvaluewas0.013,25(OH)D3betavaluewas0.343,Pvaluewas0.006).Conclusions1.T2DMpatientswithMCIisaffectedbymanyfactors,andHbA1cand25(OH)D3areindependentriskfactors.Theonewhohashigherlevelofbloodsugarandlowerlevelof25(OH)D3,thecognitivefunctionismoreseverelydecrease.2.Thefunctionsofvisuospatialandexecutivefunction,attention,language,abstract,delayedrecallandorientationarealldamagedinMCIgroup.3.ThehippocampalvolumeofT2DMpatientswithMCIareshrinkedandthenervousmetabolinsofhippocampusarechanged(NAAreducedandCho,MIelevated).ThesemaybeassociatedwithcognitivedisordersofT2DMpatients.4.MRIand1H-MRScanfindthechangesofthecorrespondingbrainregionsandpathologicalphysiologyinpatientswithMCI,andprovidesascientificbasisforearlydiagnosisandtreatmentofcognitiondisorders.Keywordstype2diabetesmellitus/mildcognitiveimpairment/hippocampus/magneticresonanceimaging/magneticresonancespectrum8 安徽医科大学硕士学位论文2型糖尿病患者认知功能与海马结构及其功能变化的相关性研究1引言糖尿病（DM）是内分泌科常见的一种慢性病，其发病率随着生活水平的提高、生活方式的改变、人口老龄化的进展而逐年升高，已成为危及人类健康的主要疾病之一。国际糖尿病联盟（IDF）调查显示，目前全球约有4.15亿成人深受DM的影响，预计到2040年该人群将增加到6.42亿人，约每十个人中就有一个人患DM，其中T2DM患者约占90%以上[1]。DM是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，长期代谢紊乱可以导致进行性多种组织、器官在结构和功能上发生改变，其中DM对神经系统的影响不仅会并发周围神经病变，而且也可以导致中枢神经的损害。近几年来DM患者中枢神经病变越来越受到关注，成为研究的热点[2]。调查发现约有60%～70%的DM患者发生了轻度或中度的认知功能障碍[3]，其发展为阿尔茨海默病（AD）的风险性是非DM患者的2-3倍[4]，所以为减少或延缓AD的患病率，早期诊断及干预治疗轻度认知功能障碍（MCI）尤其重要。认知功能是指大脑接收、加工、储存和提取外界信息的能力，是大脑皮层高级中枢的重要功能之一，其包括多个认知领域，如记忆力、执行能力、定向力等。上述一项或多项认知领域出现异常，均可导致不同程度的认知功能障碍。MCI是痴呆临床前的过渡状态，隐匿起病、进行性恶化，主要表现为记忆及学习能力的轻度下降，但整体认知功能和日常生活能力不受影响[5]。如未对MCI进行及时的早期干预，其可演化为AD，也就是认知功能障碍的最严重状态，成为家庭、社会的沉重负担。如今对于AD尚未发现特效的治疗方法，MCI是对AD早发现、早治疗的最佳阶段，所以我们要早期诊断MCI，并积极干预治疗，以延缓、预防或逆转AD的发生。目前对于MCI的诊断主要依据病史及神经心理学测试来诊断，其受文化水平、患者精神状态等因素的影响较大，缺乏客观的诊断依据，因此，有必要积极发现早期诊断认知功能障碍的有效方法。9 安徽医科大学硕士学位论文海马与认知功能密切相关，是参与近期记忆、学习、执行功能、注意力等的重要脑功能区，其中与学习、记忆的关系尤其密切。既往相关动物模型研究发现，DM大鼠的海马神经元损伤、凋亡及数目明显减少，且与认知功能障碍有关，主要表现为记忆、学习认知功能下降[6]。相关临床研究发现T2DM患者首先出现海马神经递质、神经电生理及结构的改变，进而导致认知功能下降[7]。可见，海马体积萎缩及其内生化代谢物的变化，可能是T2DM患者认知功能损害的早期改变,但其确切发病机制目前尚不明确，有必要进行进一步的研究。MRI是检查中枢神经系统疾病的最佳方法，不但可以显示脑组织结构的改变，如梗死、出血、肿瘤等，而且还可以检查脑功能的变化。其中1H-MRS是利用化学位移原理定量检测活体颅脑生理生化物质变化的无创性脑功能检查，可以在脑组织结构改变之前发现潜在疾病状态，使影像学技术从脑组织结构显像深入到细胞生化水平的检测。本研究借助MRI和1H-MRS技术研究T2DM合并MCI、T2DM未合并MCI及健康人群之间的海马体积、海马内代谢物质的变化，及其与临床生化指标的相关性，为进一步了解T2DM合并MCI的临床特征及早期诊断MCI提供客观依据。目前研究发现维生素D具有抑制炎症因子、降低血管内皮氧化应激损伤及炎症反应的作用，且具有提高神经营养因子含量、降低神经细胞毒性及抗氧化应激的神经保护作用。既往关于维生素D水平不足或缺乏与DM患者肾脏、大血管、周围神经病变等慢性并发症的研究已经成为热点，但目前国内外关于25(OH)D3水平与DM患者认知功能障碍关系的研究尚较少，所以本研究结合神经功能影像学检查探讨25(OH)D3等影响因子与DM认知功能障碍的相关性。MoCA量表及简易智能精神状态（MMSE）量表均为筛查认知功能障碍的工具，但既往研究发现MMSE量表筛查MCI的敏感性不高，而MoCA量表专为MCI而制定，其敏感性较高，相关研究发现其灵敏度为92.4%，特异度为88.4%[8-9]，可以用于MMSE量表筛查阴性的患者。相对于MMSE量表，MoCA量表对非语言功能及空间结构能力的评价进行加强，增加了测评注意力的数字广度及延迟回忆词语的数量，同时延长了回忆时间，更容易发现患者记忆力的下降，另外在对执行功能的评估力度上，增加了连线测验、画钟表、立方体测验的难度，同时增加了抽象能力和语言流畅性的检测，所以对于MCI患者在执行功能、高级语言运用10 安徽医科大学硕士学位论文能力及复杂视觉空间处理能力方面具有优势，因此，MoCA量表较MMSE量表筛查MCI的价值高。目前MoCA量表已广泛用于快速筛查MCI，所以本实验选择MoCA量表评测受试者的认知功能。海马解剖结构比较精细复杂，如何准确勾画海马边界、测量海马体积，成为本研究的难点之一。本研究参考Watson等[10]和Maller等[11]的定界方法，此方法能够清晰的显示难以辨认的海马尾部解剖结构标志，具体如下：（1）海马头部位于杏仁复合体的后下部，以沟隐窝为分界线，沟隐窝上方是杏仁体，下方为海马，或者以侧脑室下角与半月沟之间的直线为界线，下方为海马结构。（2）海马体呈矢状方向走行，脉络膜裂为上界线，海马下托与白质之间的界线为下界线，内界为脑脊液，外界为侧脑室下角。（3）海马尾向后内弯曲，室床覆盖于表面，向后与伞部相延伸形成穹窿脚，海马尾部的第一个层面为穹窿完全显示的层面，最后一个层面为卵圆形灰质消失的层面。严格按照定界方法勾画海马体积，从而减少了测量误差。本研究利用3.0T超高场强磁共振成像技术，可以清晰显示海马结构，结合横轴面、矢状面海马成像，在斜冠状面上勾画海马边界。2材料与方法2.1材料2.1.1病例来源研究对象选自2015年1月至2015年9月在蚌埠医学院第一附属医院内分泌科住院的T2DM患者62例及同期于我院体检中心体检的健康人群25例。以MoCA评分26分为界将研究对象分为T2DM合并MCI组(MCI组)32例，T2DM认知功能正常组（NMCI组）30例，正常对照组（NC组）25例。其中MCI组：男15例，女17例，平均年龄（62.75±9.48）岁，受教育年限（10.50±3.09）年；NMCI组：男13例，女17例，平均年龄（62.93±8.63）岁，受教育年限（7.57±7.06）年；NC组：男12例，女13例，平均年龄（68.28±7.90）岁，受教育年限（10.92±2.75）年。3组的性别、年龄、受教育年限比较，差异无统计学意义。11 安徽医科大学硕士学位论文2.1.2入选标准（1）T2DM的诊断符合1999年世界卫生组织（WHO）制定的DM诊断标准：典型的DM症状加任何时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L（200mg/dl），或空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L（126mg/dl），或口服葡萄糖耐量试验，葡萄糖负荷（75g无水葡萄糖）后2小时血浆葡萄糖（2hPG）≥11.1mmol/L（200mg/dl），符合上述标准之一者可确诊为T2DM，无糖尿病症状者需另日重复检查时仍符合上述标准之一者可确诊为T2DM。（2）MCI的诊断标准依据Petersen方案[5]:即患者本人主诉记忆力减退,且有家属或知情者证实；除记忆减退外,其他认知功能基本完好或轻度受损；日常生活能力不受影响；未达到痴呆的诊断标准。（3）年龄46～75岁，非文盲、右利手患者；（4）T2DM病程超过半年；2.1.3排除标准（1）在确诊T2DM之前已有认知功能障碍的患者；（2）近半年内出现过DM急性并发症，如酮症酸中毒、高渗性昏迷、低血糖（血糖＜2.8mmol/l）等；（3）有能够影响认知功能的各种神经系统疾病，包括AD、血管性痴呆、脑卒中（美国国立卫生研究院卒中量表，NIHSS评分＞30分）、帕金森病、中枢神经系统炎性病变、颅内肿瘤、癫痫等；（4）同时合并有其它内分泌系统疾病及免疫系统疾病，如甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、系统性红斑狼疮等；（5）临床痴呆评定（CDR）量表评分＞0.5分；Hachinski缺血指数量表（HIS）评分＞4分；日常生活能力（ADL）量表评分＞26分；汉密尔顿抑郁（HAMD）量表评分＞8分；（6）存在明显影响认知功能测试的听觉、视觉障碍的患者；（7）患有幽闭症或体内携带心脏起搏器等金属异物不能行磁共振检查者；（8）既往有抑郁症、躁狂症等精神病史或有精神性疾病家族史；（9）有酗酒、吸毒史及长期应用糖皮质激素、抗精神病类药物、镇静催眠类药物12 安徽医科大学硕士学位论文等影响认知功能的患者；2.1.4NC组纳入标准为同一时期在我院体检中心体检的年龄46～75岁、非文盲、右利手、糖耐量正常及认知功能正常（MoCA量表评分≥26分）的健康人群，排除标准同上。2.2研究方法2.2.1一般资料的收集记录所有受试者的性别、年龄、文化程度、病程，询问有无高血压病、冠心病、高脂血症等慢性疾病史，测量身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP），2计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高×身高（m）；每位T2DM患者均完成24小时尿微量白蛋白（mUAlb）、眼底检查、双下肢神经传导速度、肌电图等辅助检查，筛查DM并发症，明确诊断糖尿病肾病（DN）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病周围神经病变（DPN）。T2DM并发症的诊断根据2010年中国T2DM防治指南[12]。2.2.2实验室指标的检测所有研究对象隔夜空腹8-12小时，抽取静脉血5ml，检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、血尿素（Sur），各指标检测结果均出于OLYMPUSAU5400全自动生化分析仪；于内分泌实验室检查空腹血糖（FPG）、空腹C肽（FCP）、HbA1c、25(OH)D3，FPG采用葡萄糖氧化酶法测定，HbA1c采用胶乳免疫比浊法测定，C肽采用放射免疫法测定，25(OH)D3采用放射免疫法（试剂盒为美国diasorin公司生产的放射免疫分析试剂盒）；留取2两馒头餐试验餐后2小时静脉血5ml，检测餐后2小时血糖（2h-PBG）及餐后2小时C肽（2h-PCP）；因受试者中有胰岛素应用者，所以用FCP代替空腹胰岛素水平分别计算胰岛素抵抗指数HOMA-IR（C肽）=1.5+FPG×FCP/2800，其中C肽单位换算成pmol/L；留第1天早晨7:00至次日早晨7:00的24小时尿，甲苯防腐，采用放射免疫法（众成DFM-96型放射免疫γ计数器）检测UmAlb。2.2.3相关量表的评测13 安徽医科大学硕士学位论文由同一经过专业培训的医师，采用标准化语言对患者进行一对一各项神经心理量表评测，尽量减少周围环境的干扰，确保量表检测结果的可靠性。2.2.3.1北京版蒙特利尔认知评估（MoCA）量表本研究采用北京版MoCA量表评估认知功能，该量表最初由加拿大的Nasreddine等制订的，在中国根据自身特点又制定北京版MoCA量表，其操作简单，用时较短（约10-15分钟），患者容易接受。该量表评定内容包括七个不同的认知领域：延迟回忆、命名、语言、视空间与执行能力、抽象能力、注意力及定向力；总分共30分，认知功能正常者总分≥26分，认知功能障碍者总分＜26分，当受试者受教育年限≤12年，量表评分要加1分，校正受文化教育程度影响。每位受试者均在餐后参加，测试前测量血压、血糖，保证血压控制良好、无低血糖，选择安静的环境、避免外界干扰，保持注意力集中、心情放松。2.2.3.2临床痴呆评定（CDR）量表CDR量表由JohnMorris编制，该痴呆分级量表目前应用最广泛，其评定的领域包括六个方面：记忆力、定向力、生活自理能力、工作和社交能力、生活和业余爱好保持能力、判断和解决问题的能力；按严重程度分为5级，0分为健康，0.5分为轻度认知功能损害、可疑痴呆，1分为轻度痴呆，2分为中度痴呆，3分为重度痴呆，痴呆严重程度与分数成正比。本研究采用该量表排除中重度痴呆的患者，入选条件：CDR评分≤0.5分。2.2.3.3汉密尔顿抑郁（HAMD）量表HAMD量表是应用较广泛的评定抑郁状态的量表，1960年由Hamilton编制的。评测此量表排除抑郁导致的认知功能障碍，该量表包括24项，采用5级评分法：0分为正常，1分为轻度抑郁，2分为中度抑郁，3分为重度抑郁，4分为极重度抑郁，总分越高，抑郁越重。评价标准：正常为评分＜8分，可能有抑郁症者为评分8-20分，有抑郁症者为评分20-35分，严重抑郁症者为评分＞35分，入选条件：总分＜8分。2.2.3.4日常生活能力（ADL）量表ADL量表包括躯体生活自理量表及工具性日常生活活动量表两部分，1969年由美国的Lawton及Brody制定的，主要用于评定日常生活能力。该量表由14项14 安徽医科大学硕士学位论文内容组成，其中梳头刷牙、洗澡、吃饭、穿衣、行走、上厕所属于躯体生活自理能力评测，而吃药、打电话、购物、做饭菜、做家务、洗衣、乘坐公交车、理财属于工具性日常生活活动能力评测。评定标准：完全正常者总分≤26分，有不同程度的功能下降者总分＞26分，总分共64分，入选条件：总分≤26分。2.2.3.5Hachinski缺血指数量表（HIS）简易血管痴呆筛查量表由Hachinski于1975年制定的，用于鉴别血管性痴呆和老年性痴呆，内容包括13项：临床表现是否有突发急性期起病、阶梯式恶化、夜间意识模糊、波动时病程、人格相对保持完整、抑郁、情感失禁、躯体不适叙述、动脉硬化、高血压病史、卒中病史、局灶神经症状、局灶神经体征；老年性痴呆者评分≤4分，混合性痴呆者评分5-6分，血管性痴呆者评分≥7分，总评分为18分，入选条件：总分≤4分。2.2.4MRI及1H-MRS检查方法2.2.4.1前期准备所有受试者在检查前保证休息充分、保持清醒安静状态；磁共振室技术人员向受试者详细介绍检查过程及注意事项，消除紧张情绪以取得高度配合；使用耳塞或耳机减少噪音干扰，泡沫垫固定受试者的头部以最大限度的减少头部活动。本研究采用飞利浦Achieva3.0T超高场强磁共振扫描仪，机器在扫描前由专业的经验丰富的影像学技师进行数据稳定性的测试。使用12通道相控阵头颅线圈进行数据采集，所有受试者首先行常规快速自旋回波序列（TSE）扫描，排除颅内器质性病变，然后试行1H-MRS扫描，排除非肉眼可见的病变。2.2.4.2海马体积测定采用飞利浦Achieva3.0T超高场强磁共振行海马MRI扫描（见图1A、1B、1C及图2A、2B、2C），沿海马长轴行斜冠状切面扫描整个海马。扫描序列包括横轴面、矢状面、斜冠状面的T1加权反转恢复序列（T1W-IR）、T2加权快速自旋回波序列（T2W-TSE）及斜冠状面T2加权液体衰减反转恢复序列（T2W-FLAIR）。扫描参数分别为T1W-IR：重复时间（TR）2000ms，回波时间（TE）14ms，层厚1.5mm，翻转角9°，视野（FOV）205mm×165mm×39mm，矩阵（MS）204×130，体素大小1.00mm×1.25mm×1.50mm；T2W-TSE：TR4000ms，TE85ms，15 安徽医科大学硕士学位论文层厚1.5mm，翻转角9°，FOV215mm×171mm×52mm，MS216×138，体素大小1.00mm×1.10mm×1.50mm；T2W-FLAIR：TR10000ms，TE120ms，层厚1.5mm，翻转角9°，FOV215mm×171mm×52mm，MS216×130，体素大小1.00mm×1.08mm×1.50mm。扫描结束后原始图像传入工作站（workspace2.6.3.5）上，由磁共振成像仪自带软件完成基线较准、相位校正并调节到最佳对比度。为后期勾画海马体积做准备，将图像数据存入自备移动硬盘。最后将图像数据导入PhilipsADACPinnacle3放射治疗计划系统，在冠状面、横轴面及矢状面3个层面上同时显示海马，在斜冠状面上逐层勾画出海马边界，系统自动计算出一侧海马的绝对体积，相同方法测量另一侧海马的绝对体积；测量海马体积由熟练掌握的海马解剖结构的两人分别测量，取其平均值，以减少误差。为排除个体颅脑大小的影响，测量颅腔体积，计算海马的相对体积，其为海马绝对体积乘以平均颅腔体积与个体颅腔体积的比值。本研究采用Cendes等[13]的颅腔体积测量方法。图1A海马头部示意图图1B海马体部示意图图1C海马尾部示意图Fig1ATheschematicdiagramofFig1BTheschematicdiagramofFig1CTheschematicdiagramofhippocampalheadthebodyofhippocampushippocampaltail16 安徽医科大学硕士学位论文图2A海马矢状位示意图图2B海马横轴位示意图图3C海马斜冠状位示意图Fig2ATheschematicdiagramofFig2BTheschematicdiagramofFig3CTheschematicdiagramofhippocampalsagittalpositionhippocampaltransversepositionhippocampalobliquecoronary2.2.4.3海马波谱采集结合T1WI矢状面、T2WI斜冠状面海马成像在横轴面上确定海马感兴趣区（ROI），选取包含海马头、体、尾的灰质，消除颅底结构、脑脊液、气腔及脂肪对ROI的影响。1H-MRS数据扫描采用的是三维多体素的采集方法，扫描参数：TR2000ms，TE144ms，翻转角90°，层厚1.5mm，FOV200mm×160mm，MS19×15，体素大小10mm×10mm×15mm，扫描时间为274s。根据受试者的个体差异而设定体素体积，同一个受试者的双侧ROI要左右对称、大小一致。数据后处理：所有原始图像传入工作站（workspace2.6.3.5）上，由磁共振成像仪自带软件完成基线较准及相位、频率编码并调节到最佳对比度。各代谢物的化学频移位置为：NAA2.0ppm、Cho3.2ppm、MI3.6ppm、Cr3.0ppm。系统自动计算各代谢物波峰曲线下面积，以肌酐（Cr）为内参照并计算代谢物的相对浓度NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr（见图3A、3B）。17 安徽医科大学硕士学位论文图3ANC组海马波谱分析示意图图3BMCI组海马波谱分析示意图Fig3AThemagneticresonancespectrumofFig3BThemagneticresonancespectrumofhippocampuswithNCgrouphippocampuswithMCIgroup2.2.5统计方法采用SPSS20.0统计软件进行分析，正态分布的计量资料以(x±s)表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，经正态转换后，方差齐性检验均满足，组间的比较采用单因素方差分析，计数资料的分析采用χ2检验，相关性分析采用Spearman检验。T2DM患者发生MCI的危险因素分析采用多元逐步回归分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。3.结果3.1NC、NMCI组和MCI组的临床及实验室指标3.1.1NC、NMCI组和MCI组的临床及实验室指标检测结果与NC组比较，MCI组病程长、25(OH)D3、FCP水平降低及收缩压、HbA1c、FPG、2h-PBG、HOMA-IR、UmAlb水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），其余指标差异无统计学意义；与NMCI组比较，MCI组病程长、25(OH)D3水平降低及SBP、DBP、HbA1c升高，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），其余指标的差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。18 安徽医科大学硕士学位论文表1NC、NMCI组和MCI组的临床及实验室指标检测结果Tab1ClinicalindicesandlaboratorytestresultsofNC,NMCIandMCIgroups一般情况NC组（n=25）NMCI组（n=30）MCI组（n=32）F值P值年龄（岁）68.28±7.9062.93±8.6362.75±9.480.0260.974病程（年）-8.94±5.0212.19±6.68△43.1570.000受教育年限（年）10.92±2.757.57±7.0610.50±3.090.1950.823BMI（kg/m2）23.91±1.6524.27±2.4624.64±3.030.5990.551SBP（mmHg）127.52±12.64127.30±15.57136.69±15.25*△4.0560.021DBP（mmHg）82.48±7.9574.97±10.65﹟79.66±6.34△5.5680.005HbA1c（%）5.24±0.459.04±1.55﹟10.96±2.49﹟☆73.3790.000FPG(mmol/L)4.92±0.4911.15±4.38﹟10.81±3.58﹟28.3480.0002h-PBG（mmol/L）7.13±0.3618.75±6.14﹟19.33±5.61﹟51.4350.000FCP（ng/ml）2.07±0.521.50±0.91﹟1.52±0.77﹟4.7760.011H0MA-IR2.70±0.313.62±1.75*3.44±1.23﹟3.7970.026UmAlb（mg/24h）16.50(8.25)26.37(62.43)*20.40(29.24)*2.2270.114TC（mmol/L）4.38±0.934.95±1.064.88±1.431.8060.171TG（mmol/L）1.45±0.792.04±0.94*1.84±0.972.8870.061HDL（mmol/L）1.28±0.341.24±1.091.01±0.271.3170.273LDL（mmol/L）3.00±0.712.75±0.872.59±0.991.5760.213SUA（μmol/L）272.08±72.43320.03±106.44290.06±107.661.6880.191Scr（μmol/L）74.52±11.3774.33±29.0793.78±84.521.2790.284Sur（mmol/L）5.15±1.896.26±2.886.74±3.831.9710.146ALT（U/L）19.44±8.5016.52±6.9719.31±14.570.6890.505AST（U/L）24.20±16.66*17.86±5.62*18.38±7.732.9480.058TBIL（μmol/L）11.39±5.318.50±3.72*10.48±4.702.9260.059DBIL（μmol/L）3.58±1.523.98±7.423.28±1.060.1890.828IBIL（μmol/L）7.82±3.906.69±5.827.20±3.800.4020.670CRP（mg/L）2.40(4.50)2.19(5.67)1.65(3.31)1.0090.36925(OH)D3（ng/ml）24.74±5.0518.51±5.97﹟14.01±4.69﹟☆29.1840.000注：与NC组比较：*p<0.05，﹟p<0.01；与NMCI组比较：△p<0.05组，☆p<0.0119 安徽医科大学硕士学位论文3.1.2NC、NMCI组和MCI组的临床特点与NC组比较，MCI组高血压病患病率高，差异有统计学差异（P＜0.05）；与NMCI组比较，MCI组高血压病患病率及DR发生率高，差异有统计学差异（P＜0.05），其余指标的差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。表2NC、NMCI组和MCI组的临床特点[n；百分率（%)]Tab2ClinicalcharacteristicofNC,NMCIandMCIgroups因素NC组（n=25)NMCI组(n=30)MCI组(n=32)χ2值P值男/女（例）12/1313/1715/170.1360.934吸烟(例）7(28.0)8（26.7）12（37.5）1.0000.607饮酒(例）8(32.0)12（40.0）14（43.8）0.4810.786高血压病(例）4(16.0)13（43.3）*19（59.4）*﹟10.9580.004冠心病(例）1(4.0)6（20.0）7（21.9）3.8390.147高脂血症(例）4(16.0)6（20.0）8（25.0）0.7060.703DN(例）-5（16.7）13（40.6）3.2290.072DPN(例）-6（20.0）14（43.8）2.9840.084DR(例）-1（3.3）9（28.1）﹟5.3220.021注：与NC组比较：*p<0.05；与NMCI组比较：﹟p<0.053.2NC、NMCI组和MCI组的MoCA量表评分与NMCI组、NC组比较，MCI组MoCA量表评分及视空间与执行功能、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向分项评分均降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），其中MCI组视空间与执行功能、延迟回忆明显低于NC组（P＜0.01）；NMCI组与NC组比较，MoCA量表评分及各分项评分之间的差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。20 安徽医科大学硕士学位论文表3NC、NMCI组和MCI组的MoCA量表评分(x±s，分)Tab3TheMoCAscoresinpatientsofthegroupsofNC,NMCIandMCI分组nMoCA量表评分视空间与执行功能命名注意NC组2527.36±1.114.76±0.442.96±0.205.76±0.52NMCI组3027.17±1.154.60±0.502.90±0.315.80±0.41MCI组3223.16±1.14﹟☆3.72±0.85﹟☆2.91±0.305.31±0.82﹟☆F值-132.15823.0190.3825.834P值-0.0000.0000.6840.004分组n语言抽象延迟回忆定向NC组252.72±0.461.68±0.563.48±0.776.00±0.00NMCI组302.67±0.551.73±0.523.47±0.636.00±0.00MCI组322.34±0.70*△1.28±0.68*☆1.72±0.81﹟☆5.88±0.34*△F值-3.5965.27856.6103.793P值-0.0320.0070.0000.026注：与NC组比较：*p<0.05，﹟p<0.01；与NMCI组比较：△p<0.05组，☆p<0.013.3NC、NMCI组和MCI组的海马体积MCI组双侧海马体积均小于NMCI组、NC组，差异有统计学意义（P＜0.01）；NMCI组双侧海马体积较NC组缩小，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。表4NC、NMCI组和MCI组的海马体积(x±s，cm3)Tab4ThehippocampalvolumeofpatientsinthegroupsofNC,NMCIandMCI分组n左侧体积右侧体积NC组252.81±0.232.89±0.21NMCI组302.74±0.222.82±0.28MCI组322.04±0.36*﹟2.09±0.33*﹟F值-68.62072.979P值-0.0000.000注：与NC组比较：*p<0.01；与NMCI组比较：﹟p<0.0121 安徽医科大学硕士学位论文3.4NC、NMCI组和MCI组的海马波谱MCI组双侧NAA/Cr低于NMCI组、NC组（P＜0.05或P＜0.01），NMCI组双侧NAA/Cr低于NC组（P＜0.05）；MCI组、NMCI组双侧Cho/Cr均高于NC组（P＜0.01），MCI组双侧Cho/Cr高于NMCI组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；MCI组双侧MI/Cr高于NMCI组、NC组（P＜0.05或P＜0.01），NMCI组左侧MI/Cr高于NC组（P＜0.05），NMCI组右侧MI/Cr高于NC组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。表5NC、NMCI组和MCI组的海马波谱(x±s)Tab5ThehippocampalspectrumofpatientsinthegroupsofNC,NMCIandMCI分组nNAA/CrCho/CrMI/Cr左右左右左右NC组251.37±0.191.36±0.211.01±0.131.02±0.120.22±0.060.22±0.05NMCI组301.24±0.20*1.20±0.19*1.21±0.13﹟1.27±0.13﹟0.30±0.09*0.29±0.09MCI组320.88±0.30﹟△0.90±0.28﹟△1.28±0.23﹟1.28±0.25﹟0.43±0.19﹟△0.45±0.21﹟△F值-32.93329.19617.62017.61719.17620.887P值-0.0000.0000.0000.0000.0000.000注：与NC组比较：*p<0.05，﹟p<0.01；与NMCI组比较：△p<0.05组3.5MoCA评分与海马体积、波谱分析及临床资料的相关性分析Spearman相关分析显示，T2DM患者MoCA量表评分与双侧海马体积、双侧海马NAA/Cr及25(OH)D3水平呈正相关；与双侧海马MI/Cr、HbA1c、SBP及DBP呈负相关，见表6。表6T2DM患者MoCA评分与海马体积、波谱分析及临床资料的相关性分析Tab6Thecorrelationanalysisofhippocampalvolume,spectrumanalysis,clinicaldataandMoCAscoreinpatientswithtype2diabetesmellitus海马体积NAA/CrCho/CrMI/CrSBPDBPHbA1c25(OH)D3左右左右左右左右r0.7450.7450.4850.499-0.221-0.028-0.345-0.386-0.347-0.333-0.4470.479p0.0000.0000.0000.0000.0840.8260.0060.0020.0060.0080.0000.00022 安徽医科大学硕士学位论文3.6T2DM患者左、右侧海马体积与临床指标的相关性Spearman相关分析显示，T2DM患者左、右侧海马体积与25(OH)D3水平呈正相关，与HbA1c、SBP及DBP呈负相关，见表7。表7T2DM患者左、右侧海马体积与临床指标的相关性分析Tab7Thecorrelationanalysisoftheleft,righthippocampalvolumesandclinicaldatainpatientswithtype2diabetesmellitus项目左侧海马体积右侧海马体积rprPSBP-0.3230.011-0.3510.005DBP-0.3480.006-0.3660.003HbA1c-0.5250.000-0.5180.00025(OH)D30.3420.0070.3740.0033.7影响T2DM患者认知功能的危险因素分析以MoCA量表评分为因变量，以年龄、病程、受教育年限、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL、LDL、ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL、SUA、Scr、Sur、HbA1c、FPG、2h-PBG、FCP、HOMA-IR、UmAlb、CRP、25(OH)D3为自变量进行多元逐步回归分析，HbA1c、25(OH)D3最终进入回归方程，回归方程为Y=26.011+0.138X1-0.314X2[Y=MoCA量表评分，X1=25(OH)D3（最先进入），X2=HbA1c]，HbA1c的β值为-0.309、P值为0.013，25(OH)D3的β值为0.343、P值为0.006，提示长期血糖控制差、25(OH)D3水平降低的患者，MoCA量表评分低，即认知功能受损较重，可见HbA1c、25(OH)D3为T2DM患者认知功能受损的独立影响因素，见表8。表8T2DM患者认知功能障碍的危险因素分析Tab8Riskfactorsanalysisofcognitionimpairmentinpatientswithtype2diabetesmellitus变量回归系数标准误标准化回归系数t值P值HbA1c-0.3140.122-0.309-2.5660.01325(OH)D30.1380.0480.3432.8430.00623 安徽医科大学硕士学位论文4讨论DM是一组以高血糖为主的长期慢性代谢紊乱性疾病，长期持续性高血糖可导致DM患者中枢神经系统功能受损，从而影响其认知功能，严重者可进展为AD。临床上关于T2DM患者认知功能损害的研究已经有很多，且发现不同个体可出现程度不等的认知功能损害，轻者可能仅有轻度认知损害，而重者则可发展为AD，为家庭及社会带来沉重的负担。MCI是痴呆的早期阶段，以记忆力下降为主要表现，是潜在的痴呆高危人群。相关调查研究报道[14]，每年有10%-15%的MCI患者会发展为AD，且AD患者中约有2/3由MCI转化而来。所以，为预防和延缓AD的发生，对于早期诊断MCI尤为重要。多项研究显示T2DM是MCI的独立危险因素[15-16]，但目前MCI的发病机制仍未完全清楚，对于MCI诊断尚缺乏特异的病理生理改变标志，临床上根据病史、体格检查及借助神经心理学测评来诊断MCI，但其受文化程度、年龄、精神、环境等方面的影响因素较大，诊断的准确性受到影响。目前越来越多研究从神经影像学方面来研究支持MCI的证据。神经影像学技术的发展，使活体评估T2DM患者脑部结构及功能的变化成为现实。4．1合并MCI糖尿病患者的危险因素分析DM认知功能障碍发病机制较复杂、影响因素较多，以至于目前尚未完全明确。相关研究发现可能与年龄、受教育年限、病程、血糖控制情况、胰岛素抵抗（IR）、高血压、高血脂等因素有关，本研究在其基础之上，进一步研究影响DM患者认知功能的相关危险因素。单因素方差分析发现MCI组与NMCI组、NC组比较，SBP、DBP、HbA1c、FPG、2h-PBG、FCP、HOMA-IR、25(OH)D3的差异有统计学意义；本研究在选择受试者时，为排除年龄构成比、受教育年限、性别等方面的影响，选择了以上均数无统计学差异。4.1.1血糖水平本研究发现，MCI组、NMCI组患者的HbA1c、FPG、2h-PBG较NC组明显升高（P＜0.01），MCI组患者的HbA1c高于NMCI组（P＜0.01），而其FPG、2h-PBG与NMCI组比较无明显差异；相关性分析显示，HbA1c与MoCA量表评24 安徽医科大学硕士学位论文分及海马体积呈负相关，即HbA1c水平越高，MoCA评分越低、海马体积缩小越明显，可见慢性高血糖可能会导致认知功能障碍，而FPG、2h-PBG为即时血糖，不代表长期血糖控制情况，在本研究中未发现与认知功能受损有相关性。多元逐步回归分析显示：HbA1c是MCI的独立危险因素，即血糖长期控制不良者，认知功能受损较严重。既往国内外相关研究也发现了血糖水平与认知功能障碍的相关性，Christman等[17]通过检测516例T2DM患者及8824例非DM中老年人的HbA1c的水平及测评其6年前后认知功能状况的前瞻性研究，发现HbA1c水平的升高能预测认知功能下降的发生。Ravona-Springer等[18]研究发现HbA1c水平与认知功能障碍有关。OharaT等[19]在对60岁以上老年人群的前瞻性研究发现，DM组发生痴呆的风险性显著高于糖耐量试验正常组。长期高血糖导致认知功能受损的主要机制可能为（1）长期慢性高血糖人体内醛糖还原酶活性明显升高，使代谢产物山梨醇生成增多，产生高渗状态，致细胞水肿、甚至破裂，其中神经细胞受损可致认知功能下降；（2）长期高血糖时微管相关Tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）可发生非酶促反应，形成AGEs及上调AGEs受体，加速血清Aβ的沉积，致淀粉样斑块的形成增加，导致认知功能下降；（3）慢性高血糖可促使氧自由基形成增加、一氧化碳释放增多及炎症因子、促凝血因子的产生，而损伤血管内皮细胞、脂质过氧化，引起脑血管病变，使脑组织葡萄糖的摄取减少，导致大脑能量供应不足、缺血缺氧性脑损伤和神经元线粒体功能障碍、神经元凋亡，从而影响认知功能[21-22]。4.1.2胰岛素抵抗本研究发现，与NC组比较，MCI组、NMCI组FCP水平降低、HOMA-IR升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；相关性分析并未发现FCP、HOMA-IR与MoCA评分及海马体积相关，可能与本研究研究对象的T2DM病程较长，胰岛B细胞多数受损较严重，胰岛素分泌明显减少，IR相对不明显有关。胰岛B细胞以等分子方式分泌C-肽与胰岛素，C-肽检测不受外源性胰岛素的影响，本研究受试者中有接受外源性胰岛素治疗的患者，所以用C肽代替胰岛素来作为IR的评价标准。IR是指机体对胰岛素的生物学反应降低，为维持正常血糖水平，代偿性分泌大量胰岛素，导致高胰岛素血症。既往一些研究发现高胰岛素血症、IR和认知功能相关，25 安徽医科大学硕士学位论文Zhong等[23]筛选出328例T2DM患者并均进行胰岛功能检查，发现T2DM伴高胰岛素血症、IR患者的认知功能受损较明显。Willette等[24]在对372例无症状IR者的前瞻性研究，发现受试者的内侧颞叶萎缩及大脑灰质减少，且出现认知功能下降。IR导致认知功能障碍的机制目前尚未完全明确，可能与IR损伤了中枢胰岛素信号通路，进而激活了糖原合成酶激酶-3α（GSK-3α）、过度磷酸化Tau蛋白及竞争胰岛素降解酶（IDE）有关[25-26]。GSK-3α在所有真核细胞中均有高表达，能够减少葡萄糖摄取、抑制糖原合成，并可以改变受胰岛素调控的基因表达，参与从糖原代谢到基因转录一系列的生理过程，影响神经元线粒体的功能，损害认知功能；Tau蛋白是一种促进和稳定微管形成的相关蛋白，主要平衡神经元和轴突微管，Tau蛋白的过度磷酸化，可使其失去维持微管稳定的作用，从而导致神经元纤维缠结，此外，Tau蛋白的过度磷酸化也可增强氧化应激、加重IR形成恶性循环，进一步破坏神经元的结构和功能的完整性，进而影响认知功能。老年斑、神经纤维缠结和神经元缺失是AD的特征性病理改变，其中老年斑的形成增加可能因为胰岛素和Aβ在中枢神经系统内分解代谢都是依赖IDE进行的，二者可竞争性结合IDE，而胰岛素与IDE的结合力较Aβ强，从而抑制Aβ的降解，使Aβ沉积增加，导致神经元线粒体功能障碍、神经元凋亡，而损害认知功能。4.1.3高血压多项研究表明，高血压与认知功能障碍密切相关，且合并高血压的T2DM患者认知功能损害较单纯DM患者的发生率高、损伤更为严重[27-28]。Beauchet等[29]对老年人高血压患者研究，发现DBP升高与认知功能损害相关联。本研究显示，MCI组的SBP较NC组、NMCI组升高，DBP较NMCI组升高，差异均有统计学意义，且相关性分析显示：SBP、DBP与MoCA评分及海马体积呈负相关（P＜0.01），即血压越高，MoCA评分越低、海马体积缩小越明显，继而认知功能受损越严重。4.1.4维生素D水平近年来相关研究发现维生素D缺乏可能与认知功能障碍有关[30-31]。本研究发现，MCI组25(OH)D3水平较NC组、NMCI组降低，差异有统计学意义（P＜0.01）；相关性分析显示，25(OH)D3水平与MoCA评分及海马体积呈正相关（P＜0.01），即25(OH)D3是认知功能的保护性因素。维生素D影响认知功能的机制可能为脑26 安徽医科大学硕士学位论文组织中广泛分布有维生素D受体（VDR），如海马、扣带回、大脑毛细血管内皮细胞、前额皮质等脑组织中均分布有VDR，维生素D与VDR结合发挥抗炎、促进神经营养因子的生成、抑制Aβ的沉积、抗氧化应激等作用，从而保护认知功能。国外一些研究发现25(OH)D3具有预防及改善认知功能障碍的作用[32-33]。但在国内相关研究较少，有必要进一步前瞻性研究维生素D对于改善认知功能作用。4.1.5其他影响因素在既往研究中年龄、性别、受教育年限对认知功能也有一定的影响[34-35]，为排除其对海马结构和功能的影响，本研究选择了年龄、性别、受教育年限均无统计学差异的研究对象。DR是T2DM患者常见的慢性并发症，Crosby-Nwaobi等[36]研究发现，并发DR的DM患者较未并发DR患者发生认知功能障碍的风险性提高近3倍，提示DR和认知功能障碍相关。一般病程较长者的慢性并发症的发生率较高，Chen等[37]通过对157例中年T2DM患者的研究发现，DM合并MCI患者较单纯DM患者的病程长。在单因素比较中，本研究发现MCI组较NMCI组患者的病程长、DR并发症患病率高，差异有统计学意义，但在相关性研究中并未发现病程、DR并发症患病率与MoCA量表评分、海马体积相关，可能与本研究纳入的研究对象较少，且均已给予降糖药物治疗有关。另外，本研究也未发现烟酒史、冠心病、BMI、血脂水平等其他因素与MoCA量表评分、海马体积之间的相关性，可能因为本研究样本量较少及部分患者已经对以上因素采取相关干预治疗有关。4.2合并MCI糖尿病患者的MoCA量表评分变化既往关于DM患者认知功能受损的相关研究中，发现颅脑认知功能可以出现多个不同领域的受损，且不同相关报道多表现为不同的认知领域功能障碍。Szeman等[38]在对匈牙利T2DM患者的研究中发现T2DM患者的多个认知领域受损，包括执行功能、记忆力、关注力等。Wang等[39]在对中国T2DM患者的研究中发现认知功能的受损领域也较广泛，视空间与执行功能、注意力及语言功能等均受到损害。Tran等[40]研究发现T2DM患者较正常人更容易出现执行功能障碍。本研究结果显示MCI组MoCA量表评分低于NMCI组及NC组（P＜0.01）；在各个认知领域的分项测评得分中，反应出T2DM合并MCI患者的认知功能障碍表现为多个认知领域受损，包括视空间与执行功能、注意、语言、抽象、延迟回忆及定向，其中27 安徽医科大学硕士学位论文延迟回忆、视空间与执行功能、注意及抽象领域有显著统计学差异（P＜0.01），这与以上研究报道结果并不完全相同，在抽象及定向认知领域也出现了损害，可能与本研究选择的研究对象高龄患者多、DM病程较长有关，从而导致DM患者的认知功能受损领域更广泛。4.3合并MCI糖尿病患者的海马体积变化的影像学研究与记忆力等相关的脑功能区包括海马、杏仁体、颞叶、内嗅皮质等，其中与海马的关联较显著，且海马受血糖高低的影响较敏感，所以本研究选择了借助海马脑功能区影像学检查来探讨T2DM患者MCI的病理生理改变。海马是与人类认知功能密切相关的颅脑结构，其体积的缩小可以导致认知功能受损。既往一些有关DM合并认知功能障碍与海马体积大小关系的研究，无论是以动物还是以人为对象的研究中均有发现两者之间有一定的相关性。薛宏宇等[6]在对DM大鼠进行行为学观察和形态学检测发现，DM大鼠的神经元细胞数明显减少，其认知功能受损与神经元细胞凋亡、坏死相关。Moran等[41]研究发现T2DM患者认知功能障碍与内侧颞叶及海马体积缩小有关。DenHeijer等[42]在排除其他可能影响认知功能的因素后，利用高场强MRI测量T2DM患者的海马体积，发现其海马体积较正常人群缩小。本研究显示：MCI组与NMCI组、NC组相比，双侧海马体积明显缩小（P＜0.01）；NMCI组双侧海马体积小于NC组，但差异无统计学意义。相关性分析显示T2DM患者的海马体积与认知功能呈正相关，即海马体积缩小越明显，认知功能损伤越严重。DM患者认知功能损害的机制较复杂、影响因素较多，目前其病因尚未完全明确，可能因为海马周围的脑血管较丰富，对缺血、缺氧较敏感，而DM可以导致全身血管的病变，其中海马周围小动脉血管的硬化或动脉粥样硬化可以致使海马缺血缺氧、体积萎缩，间接损伤神经元从而损伤认知功能，其次DM患者长期糖代谢紊乱、糖基化代谢产物增多，也可以直接损伤海马神经元，使神经元细胞坏死、凋亡、数目减少致海马体积缩小。因此，利用磁共振测量DM患者的海马体积可以反映认知功能损害的程度，预测向痴呆发展的风险性。4.4合并MCI糖尿病患者的海马内代谢物的变化及意义疾病发展的过程往往在其形态结构发生改变之前就存在肉眼不可视的生理、28 安徽医科大学硕士学位论文生化及功能的异常。目前1H-MRS是唯一的非创伤性定量测定脑组织生化代谢物质含量的功能影像学技术[43]，可以通过检测脑组织内的多种代谢物含量来研究T2DM患者发生MCI的神经生理机制，在颅脑组织结构改变之前检测出早期生理生化的异常，以早期发现潜在的疾病状态。1H-MRS常用的评价指标有Cr、NAA、Cho、MI等Cr包括肌酸、磷酸肌酸及γ-氨基丁酸类，可提供二磷酸腺苷向三磷酸腺苷转换所需的高磷酸盐，是能量代谢的缓冲物，主要存在于神经元及神经胶质细胞中，可以反映神经元和胶质细胞的密集程度，其含量较稳定，受其他的病理生理变化的影响较小，常被当作参照物，对其它代谢物含量进行标准化，以利于观察其它代谢物的变化。本研究3组间Cr水平无明显差异，被选作参照物。NAA是大脑神经元的主要代谢产物，主要存在于神经元的胞体及轴突中，其浓度的变化可以提示神经元密集度和功能的改变，NAA水平下降越明显，神经元细胞损伤越严重[44]。NAA可代谢分解为乙酰辅酶A为受损的神经细胞膜及髓鞘修复提供能量，所以在神经细胞受到损伤后，首先表现为NAA含量的降低，在之后的修复过程中，其浓度上升，可见其水平的降低可作为神经元、轴突损伤或功能异常的可靠指标[45]。Tong等[46]研究发现在1H-MRS中T2DM患者存在额叶白质NAA/Cr比值的改变，且与患者认知水平下降有密切关联。Kantarci等[47]对214例MCI患者海马区进行磁共振波谱分析，进一步验证了NAA/Cho的变化可以影响大脑的记忆功能。Wang等[48]研究发现MCI患者的海马区NAA/Cr、NAA/MI水平明显降低。李渊灵等[49]研究发现DM组左侧海马区NAA含量下降及MI含量升高，提示DM患者左侧海马区代谢功能异常、胶质细胞增生。本研究发现MCI组双侧海马NAA/Cr均低于NMCI组、NC组（P<0.01），NMCI组低于NC组（P<0.05），且相关分析提示T2DM患者NAA/Cr降低的程度与认知功能呈正相关。结合本研究3组海马体积的比较中，NC组与NMCI组海马体积的差异无统计学意义，可以说明T2DM患者NAA/Cr下降可能与海马神经元或轴突损伤有关，且神经生理生化功能的改变早于组织形态学的改变。MI是磷脂酰肌醇和二磷酸磷脂酰肌醇的前体物，包含肌醇、磷酸肌醇及甘氨酸，其作用是参与细胞膜磷脂酰肌醇信号通路的运行及调节细胞容积。MI只存在29 安徽医科大学硕士学位论文于神经胶质细胞中，是一种神经胶质细胞标志物，大脑功能损伤后其水平可升高继而出现神经胶质细胞的增生。Tong等[46]在对DM患者半卵圆中心神经代谢物变化的研究发现，DM患者半卵圆中心MI/Cr比值较非DM患者升高。Wang等[39]在对左侧海马区代谢物水平改变的研究中发现T2DM患者左侧海马区MI浓度的升高可能是损伤认知功能的因素之一。本研究中合并MCI的T2DM患者的双侧海马MI/Cr水平均升高（P＜0.05），且相关性分析显示DM患者MI/Cr升高的程度与认知功能障碍呈负相关。Cho参与细胞膜磷脂代谢，是有关记忆、识别等重要神经递质乙酰胆碱的前体，包括磷酸胆碱、胆碱及游离甘油磷酸胆碱，主要参与细胞膜磷脂的合成和分解，也参与了神经细胞髓鞘的修复与形成，其水平的高低反映了胶质细胞增生和细胞膜稳定性情况。Cho水平的变化反映了细胞膜的分解代谢情况，细胞损害越严重，Cho升高越明显。既往关于T2DM患者脑组织Cho/Cr比值的报道不一，Sahin等[50]研究发现T2DM患者顶叶及额叶白质区Cho/Cr较同龄阶段健康人群升高。但更多的研究显示Cho/Cr变化不大[51-52]。本研究发现MCI组、NMCI组双侧Cho/Cr均高于NC组（P＜0.05），MCI组高于NMCI组，但差异无统计学意义，说明T2DM患者较正常对照组的中枢神经细胞受损较严重。综上所述，T2DM患者发生MCI受多因素的影响，其中HbA1c、25(OH)D3是其独立影响因素，长期血糖控制差、25(OH)D3水平低者，认知功能受损较严重；T2DM合并MCI患者的认知功能受损较严重，海马体积的缩小及其内代谢物发生的变化（NAA降低及Cho、MI升高）可能与T2DM患者认知功能受损相关；MRI、1H-MRS、MoCA量表结合危险因素筛查可以早期发现、早期干预治疗MCI，预防、延缓向AD的进展。4.5本文研究不足本研究的不足之处，纳入的样本量相对较少，且为横断面研究，,未长期随访观察糖尿病合并MCI患者的疾病进展及预后情况，很难解释T2DM与MCI之间的因果关系，因此还需要进行大样本量的前瞻性研究。此外，本研究的所有患者均在接受降糖药物治疗，部分降糖药物可能对认知功能造成影响，因此，今后有必要借助MRI进一步研究降糖药物对认知功能的影响机制。30 安徽医科大学硕士学位论文5结论1、T2DM合并MCI患者的HbA1c、25(OH)D3水平与海马体积相关，长期血糖控制差、25(OH)D3水平低者，认知功能受损可能较严重；2、T2DM合并MCI患者的视空间与执行功能、注意、语言、抽象、延迟回忆及定向认知领域均受到损害，其海马体积的缩小及代谢物的变化可能与T2DM患者认知功能受损相关；3、MRI和1H-MRS可以发现认知功能障碍患者相应脑功能区发生的病理生理改变，为认知功能障碍的早期诊断及疗效评估提供依据。6参考文献[1]YangY,SongW.MolecularlinksbetweenAlzheimer’sdiseaseanddiabetesmellitus[J].Neuroscience,2013,250:140-150.[2]JohnP,DavidF,CaterinaRosana.Type2diabetesandcognitiveimpairment:contributionsfromneuroimaging[J].GeriatrPsychiatryNeurol,2014,27(1):47-55.[3]UmegakiH,HayashiT,NomuraH,etal.Cognitivedysfunction:anemergingconceptofanewdiabeticcomplicationintheelderly[J].GeriatrGerontolInt,2013,13(1):28-34.[4]BiesselsGJ.Sweetmemories:20yearsofprogressinresearchoncognitivefunctioningindiabetes[J].EurJPharmacol,2013,719(1-3):153-160.[5]PetersenRC,SmithGE,WaringSC,etal.Mildcognitiveimpairment:clinicalcharacterizationandoutcome[J].ArchNeurol,1999,56(3):303-308.[6]薛宏宇,汪俊博,庄玉侠,等.糖尿病Wistar大鼠海马神经元损伤及认知功能障碍研究[J].生物医学工程学杂志,2014,31(6):1305-1309.[7]MüllerMJ,GreverusD,WeibrichC,etal.DiagnosticutilityofhippocampalsizeandmeandiffusivityinamnesticMCI[J].NeurobiolAging,2007,28(3):398-403.[8]AthilingamP,KingKB,BurginSW,etal.MontrealCognitiveAssessmentandMini-MentalStatusExaminationcomparedascognitivescreeningtoolsinheart31 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安徽医科大学硕士学位论文附录个人简历姓名：李晓丽性别：女出生年月日：1984年10月02日民族：汉籍贯：安徽省亳州市政治面貌：群众学习与工作经历1996年-2002年，就读于亳州市第一中学2002年-2007年，就读于蚌埠医学院临床医学专业2007年-2016年，工作于蚌埠医学院第一附属医院内分泌科2011年-2016年，在安徽医科大学在职研究生班学习，所选择专业：内分泌学攻读硕士期间发表论文：1、李晓丽，孙卫华，裴晓艳等.2型糖尿病肾病的危险因素分析[J].蚌埠医学院学报，2014,39(12):1621-1623.2、李晓丽，章秋，宋宏伟等.糖尿病患者认知功能与海马结构及其功能变化的相关性研究[J].中国糖尿病杂志，2016,24(9):792-797.3、李晓丽，孙卫华，吴晨辰等.CTLA4基因多态性与Graves病的关系[J].重庆医学，2016,45(28)(已录用).36 安徽医科大学硕士学位论文致谢首先，感谢我最尊敬的导师章秋教授！章老师亲切随和的人格魅力、渊博的知识、精益求精的工作作风、严谨的治学态度、崇高的医德都深深影响着我，把我引入科学研究的殿堂，使我开阔了视野，并且掌握了科学研究的基本方法，让我在以后医学研究的道路上迈上了一个新的台阶。在本论文的选题、课题设计、撰写及修改等各个环节给予我认真耐心的指导和不懈的支持，在此向章老师致以真诚的感谢和崇高的敬意！衷心感谢蚌埠医学院第一附属医院放射科的宋宏伟老师、陈守康老师、周莉老师、研究生王苗苗在本课题影像学技术上给予细心指导和热情的帮助。感谢蚌埠医学院第一附属医院内分泌科金国玺主任、张晓梅主任、毕娅欣主任、于磊老师等在我的课题病例收集过程中给予的无私帮助。感谢蚌埠医学院第一附属医院内分泌实验室的张士荣老师、周静、严鸣等在标本收集及实验室检查技术指导方面给予的耐心帮助。感谢我的家人，在我求学道路上一直以来给予的全力支持，没有你们的支持，我没有机会在我的学业上继续前行，谢谢你们一直以来默默的付出和鼓励！37 安徽医科大学硕士学位论文综述2型糖尿病与认知功能障碍摘要2型糖尿病（T2DM）是认知功能障碍的最重要危险因素之一。T2DM认知功能障碍的发生除与血糖水平的高低有关外，还主要与胰岛素抵抗导致的中枢胰岛素信号通路异常有关。上述异常病理过程导致的Tau蛋白过度磷酸化、β-淀粉样蛋白沉积增加是认知功能损害的主要病理生理改变。本研究中，我们探讨T2DM认知功能障碍的发生机制及防治措施，为该病的预防和治疗提供理论基础。关键词2型糖尿病/认知功能障碍/胰岛素抵抗/海马Type2diabetesmellitusandcognitiveimpairmentAbstractType2diabetesmellitus(T2DM)isoneofthemostimportantriskfactorsofcognitiveimpairment.Besidesthelevelsofbloodglucose,theabnormalinsulinsignalingpathwayinthecentralnervoussystemresultingfrominsulinresistanceisalsothemainpathogenofcognitiveimpairmentinT2DM.TheaboveabnormalmechanismcontributetoofTauproteinhyperphosphorylationandtheamyloid-βproteindepositionaugment,andbotharethemainpathophysiologicalchangesofcognitivefunctiondamage.Inthisresearch,wefocusonthepathogenesisofcognitivedysfunctioninT2DMandpreventivemeasures,whichprovideatheoreticalbasisfortheprecautionandtreatmentofcognitivedysfunctinon.Keywordstype2diabetesmellitus/cognitiveimpairment/insulinresistance/hippocampus糖尿病（DM）是由于绝对或相对的胰岛素缺乏伴不同程度的胰岛素抵抗（IR）而导致的以血糖升高为主的慢性代谢紊乱性疾病，长期持续性高血糖可导致DM患者中枢神经退行性变，从而影响其认知功能，严重者可进展为阿尔茨海默病（AD）。认知功能障碍是指大脑接收、加工、储存和提取外界信息的能力受损，表现为学习、记忆等认知功能下降。38 安徽医科大学硕士学位论文国际糖尿病联盟（IDF）调查显示，目前全球约有4.15亿成人深受DM的影响，预计到2040年该人群将增加到6.42亿人。2型糖尿病（T2DM）是DM的最常见的类型，约占DM总人数的90%以上[1]。IR在T2DM的早期表现比较明显，肥胖、不良饮食习惯、缺乏体育锻炼、年龄和遗传易感性是其常见的危险因素。多数研究发现T2DM和IR是认知功能障碍和痴呆的危险因素[2-3]。其中，对中国8213例65岁以上社区人群的调查发现，痴呆和轻度认知功能障碍（MCI）的患病率分别为2.34%和13.5%，并从其中筛选出1109例T2DM患者，发现T2DM患者各年龄段组MCI的患病率均高于其余受试者[4]。在对非初发型T2DM患者的研究发现，AD的发病率是正常老人的两倍[5]。可见，认知功能障碍在T2DM人群中的发病率明显高于正常人，严重影响了人们的生活质量。目前T2DM认知功能障碍的病因和发生机制尚未明确，且缺乏有效的防治措施，本文就T2DM认知功能障碍发生的相关机制和治疗进行综述。1T2DM认知功能障碍的影响因素及发生机制1.1血糖水平血糖水平本身是认知功能障碍和AD的一个危险因素，长期血糖升高、全天血糖水平波动较大及低血糖均可能会导致认知功能受损。一项在美国社区人群的前瞻性队列研究，发现具有较高的血浆葡萄糖浓度的人群比非DM人群的老年痴呆症患病率增加，提示高血糖水平可能会加速大脑老化[6]。最近对日本老年人群的研究发现DM患者的痴呆患病率较高，且其血糖水平高、IR与神经系统淀粉样斑块形成有关[7]。糖化血红蛋白（HbA1c）升高表明患者近三个月的血糖平均水平升高，在国外已经被纳入DM的诊断标准。Ravona-Springer等[8]研究发现HbA1c水平与认知功能障碍有关。长期高血糖导致认知功能损害的机制尚未明确，可能由于晚期糖基化终末产物（AGEs）和氧化应激有毒产物破坏血脑屏障，进而渗透到大脑内部，产生神经毒性作用，损伤认知功能。具体机制如下（1）长期高血糖时微管相关Tau蛋白和β-淀粉样蛋白(Aβ)可发生非酶促反应，形成AGEs及上调AGEs受体，加速血清Aβ的沉积，致淀粉样斑块的形成增加，导致认知功能下降；（2）慢性高血糖可促使氧自由基、炎症因子形成增加，损伤血管内皮细胞，引起微血39 安徽医科大学硕士学位论文管病变，使脑组织葡萄糖的摄取减少，导致大脑能量供应不足、缺血缺氧性脑损伤，最终引起神经元凋亡，损伤认知；（3）神经递质的变化：高血糖可使大脑皮层及海马区中胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性减低，致乙酰胆碱（ACh）合成减少，而影响认知功能；（4）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是神经营养因子，可以修复神经元损伤，而DM可导致神经元上IGF-1受体表达减少，神经突触传递异常，影响认知功能，加速AD的发展[9]。除了慢性高血糖和HbA1c水平与认知功能相关，血糖的昼夜变化与认知功能也具有相关性，Zhong等[10]对248例老年T2DM患者进行为期3天的动态血糖监测，发现每天血糖波动幅度较大者的认知功能受损较明显，并指出可以通过减少血糖波动幅度来提高DM患者的认知功能。可见，血糖波动大也会损害DM患者的认知功能，可能因为血糖波动会损伤脑血管，影响大脑能量供应，而影响认知功能。然而，对于老年T2DM患者过于严格的控制血糖，其发生低血糖的风险就会增加，低血糖时大脑能量供应不足，而对认知功能产生有害的影响。在低血糖发生时，大脑发生应激反应，中枢交感神经系统的激活，出现注意力不集中、嗜睡等认知改变，少数患者可出现无症状性低血糖，且有症状和无症状的低血糖发作均可引起亚临床脑损伤和永久性的认知功能障碍。最近，一项延续12年的前瞻性研究，发现低血糖和老年痴呆之间有相关性，该研究对象为783名老年人，在12年的随访期间，经历了至少一次低血糖事件的老年人患AD的风险增加一倍，即对于老年T2DM患者而言，有低血糖事件发生者的AD患病率增加[11]。可见，低血糖对T2DM认知功能的损害不容忽视，不能为了使血糖达标，而明显增加低血糖发生的风险，尤其要注意避免老年T2DM患者低血糖事件的发生。1.2中枢胰岛素抵抗中枢IR被认为是胰岛素跨越血脑屏障（BBB）运输到脑内的数量减少及使其结合胰岛素受体的信号减少，而导致许多胰岛素信号级联反应异常。胰岛素受体分布在中枢神经系统的多个区域，包括海马、嗅球、杏仁核、大脑皮质等。最近的研究结果显示，胰岛素受体分布在神经元胞体、锥体细胞的轴突、海马CA1区及下丘脑肾上腺素能神经末梢的密度较高，激活后可以增强胰岛素诱导的人类和40 安徽医科大学硕士学位论文啮齿类动物的认知功能，尤其是记忆功能[12]。胰岛素结合胰岛素受体激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶K（MAPK）信号通路。PI3K/Akt信号通路异常可以激活糖原合成酶激酶3β（GSK-3β），磷酸化Tau蛋白及竞争胰岛素降解酶(IDE)，导致神经纤维缠结及Aβ沉积增加[13]；MAPK信号通路异常可导致Tau蛋白过度磷酸化和促进Aβ向胞外运输，致突触功能紊乱，损伤长时程增强作用（LTP）[14]。胰岛素信号级联反应被证明可以调节神经元增殖与凋亡、突触的活动和神经递质的传递[15]。中枢IR可以影响胰岛素的信号转导，损伤LTP。相关IR、T2DM动物模型研究表明，Zucker大鼠CA1区LTP受损伴随着学习和记忆障碍[16]。HFD大鼠也表现在齿状回颗粒的神经元LTP下降[17]。在海马特异性IR大鼠模型中，未能发现高频刺激引起强大的LTP，提示LTP受损，同时发现其负责的海马依赖的空间学习、记忆功能受损，这与DM患者的认知功能损害的表现相似[18]。以上动物模型研究告诉我们中枢IR可能参与了T2DM和IR者认知功能障碍的发生机制。目前临床研究中尚缺乏对于IR和T2DM患者认知功能障碍的活体病理生理学研究，多借助磁共振成像等影像学技术间接观察大脑结构和功能的改变，Willette等[19]在对372例无症状IR患者进行为期4年的前瞻性研究发现，IR可引起内侧颞叶萎缩及大脑灰质减少，导致认知功能下降。最新的研究发现胰岛素抵抗指数与内侧颞叶的代谢有显著相关性，可以用来预测MCI向AD进展与否[20]。针对IR和T2DM对大脑代谢物质的影响，Wang等[21]发现T2DM患者左侧海马区MI的浓度升高、Cho的浓度降低，且是损伤认知功能的因素。此外，静息状态功能磁共振成像研究确认了T2DM患者的多个大脑区域出现低频振幅改变，这反映了神经认知功能受损[22]。以上研究说明，IR和T2DM患者的大脑结构和功能存在改变，但这些改变是否确实与认知功能障碍相关，还需在今后的研究中结合病理生理学检查进一步明确。1.3下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱在T2DM和IR动物模型和患者中，发现下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱及肾上腺皮质激素分泌增多。HPA轴功能紊乱使β分泌酶的蛋白和神经元淀粉样前体蛋白（APP）的表达增加，使Tau蛋白磷酸化及Aβ生成增多，并且可通过41 安徽医科大学硕士学位论文调节星形胶质细胞的增殖、分化及凋亡，使Aβ生成增加、降解减少[23]。HPA轴功能紊乱可损伤海马，影响海马长时程电位，且可以减慢海马祖细胞的增殖，进而减少神经元和神经胶质细胞的数量[24]。在临床研究中，Ursache等[25]发现合并IR青少年的HPA轴功能紊乱，糖皮质激素分泌增多，且海马体积较正常对照组缩小。可见，HPA轴功能紊乱、皮质醇水平的增加可以损害海马胰岛素信号通路，加重海马IR，导致海马结构、功能损伤，而影响认知功能。1.4中枢炎症反应炎症是T2DM患者中枢IR、认知功能损害的另一个可能机制。最新研究发现，中枢炎症反应可直接损害海马、大脑皮质等的胰岛素受体活性和信号，这可以作为T2DM和AD之间的一个重要的发病机制和连接因素[26]。动物模型研究发现，白细胞介素-1（IL-1）是损害神经系统的一种重要的促炎性细胞因子，导致db/db小鼠的学习和记忆功能障碍[27]。临床研究也发现，DM和AD患者的白细胞介素-6（IL-6）、TNF、C反应蛋白水平显著升高，且与认知功能呈正相关[28]。中枢IR时，胰岛素敏感性降低、信号通路转导异常，可以激活脑部促炎性因子生成，如IL-1、IL-6、TNF等；同时，炎症因子的释放增多也可以损伤中枢胰岛素信号通路，加重IR，可见，IR与炎症因子相互促进，加重认知功能损伤。因此，今后可以研制针对抗中枢炎症反应的药物应用于治疗认知功能障碍，为改善认知功能提供新的途径。1.5ApoE-ε4等位基因载脂蛋白E（ApoE）是一种富含精氨酸的糖基化分泌蛋白，ApoE基因具有显著的遗传多态性，具有ε2、ε3、ε4三种等位基因型。ApoE主要参与脂蛋白的转化与代谢过程，可将胆固醇运送到神经元以促进轴突的修复和生长。ApoE-ε4等位基因的表达可以增加DM患者发生AD的风险，其可以增加Aβ的沉积、加重氧化应激及具有神经毒性[29]。相关研究表明，携带ApoE-ε4等位基因的T2DM患者患痴呆的风险明显高于正常人，其患病风险约为正常人的6倍[30]。ApoE-ε4等位基因在IR合并MCI患者中高表达，且与胰岛素抵抗指数呈正相关，说明ApoE-ε4等位基因和IR、MCI相关，ApoE-ε4等位基因可能是T2DM认知功能障碍的候选基42 安徽医科大学硕士学位论文因之一[31]。在临床工作中，ApoE-ε4等位基因的检测有可能用来预测MCI的发生及其向AD的转化。1.6其他因素肥胖、体重增加可能影响认知功能，其作用机制可能是通过有缺陷的胰岛素、瘦素信号转导和增加AGEs的形成，导致大脑中的淀粉样斑块沉积[32]。其次，最新研究发现，肥胖者脑内铁过载可以损伤认知功能[33]。对于T2DM患者更容易并发肥胖症，其可以通过改变生活方式、饮食结构及加强体育锻炼，使体重达标，预防老年痴呆。2.治疗2.1鼻内胰岛素应用人们结合胰岛素影响大脑反应的理论基础在临床实践中进行了研究，鼻内胰岛素给药是缓解T2DM患者认知功能障碍的一种新的治疗策略，胰岛素鼻腔给药可以直接输送到中枢神经系统，以参与能量代谢、维持细胞存活和神经元的可塑性。最近一项研究筛选328名受试者，首先鼻内胰岛素给药没有显著的不利影响，且发现鼻腔内胰岛素应用有利于认知功能的改善[34]。在另一项研究中，参与者接受安慰剂治疗或分别予胰岛素10IU或胰岛素20IU，每天两次的鼻内给药治疗4个月，结果表明鼻内胰岛素给药可以改善延迟记忆，且能保护尚存的认知功能[35]。这些研究证明了鼻内胰岛素给药治疗认知功能障碍是有效的。鼻内胰岛素给药的作用机理可能是调节胰岛素信号转导通路及细胞内的葡萄糖转运，以降低Tau蛋白过度磷酸化，改善记忆、认知功能[36]。2.2GLP-1和DPP-4抑制剂胰高血糖素样肽1(GLP-1)是肠促胰岛素受体激动剂，其可以穿过BBB，激活外周、中枢肠促胰岛素受体，促进胰岛素的分泌、营养神经、减轻氧化应激损伤及神经毒性，而提高认知功能。动物模型研究发现，通过慢性给予GLP-1（利拉鲁肽），可以恢复APP/PS1小鼠的空间记忆[37]。最新的研究通过连续8周给予AD小鼠皮下注射利拉鲁肽（25nmol/天），发现可以减少中枢神经Aβ的沉积、减轻海马CA1区神经元突触超微结构的变化及Tau蛋白磷酸化的程度，而促进认知功43 安徽医科大学硕士学位论文能的修复[38]。二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂通过抑制肠促胰素酶，增加GLP-1的生成，发挥降血糖作用。研究发现，DPP-4抑制剂（维格列汀）可以通过有效改善中枢IR、提高GLP-1水平及减轻大脑线粒体功能障碍，从而减轻认知功能受损[39]。可见，GLP-1和DPP-4抑制剂为治疗认知功能障碍提供了新的治疗途径。2.3PPARγ激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂是胰岛素增敏剂，这种降糖药曾被研究应用于治疗AD患者，且发现可能对改善认知功能具有重要意义。在AD动物模型实验中，发现PPARγ激动剂（罗格列酮）具有保护Tg2576APP小鼠齿状回颗粒细胞突触功能，改善认知能力的作用[40]。在其它动物模型中还发现PPARγ激动剂可以通过活性ERK依赖机制巩固记忆，以提高认知功能[41]。PPARγ激动剂保护认知功能的机制目前尚不清楚，可能与其增加机体胰岛素敏感性、减轻IR及修复胰岛素信号通路转导异常有关；其次，最近的研究发现PPARγ激动剂可以抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性，减少ACh的分解，通过增加神经递质ACh的水平来提高认知功能[42]。总之，这些研究表明PPARγ激动剂可用于治疗AD和T2DM认知功能障碍，但其作用机制还有待进一步研究。2.4二甲双胍二甲双胍是治疗DM的一线药物，众所周知，二甲双胍可以有效地改善胰岛素的敏感性，减轻IR，防止大脑线粒体功能障碍及细胞凋亡，从而提高认知功能；其次，二甲双胍已经被证实，可以直接穿过BBB，然后对抗中枢神经系统炎症，发挥保护神经功能的作用[43]。但是，另外一些研究发现，二甲双胍虽然可以恢复HFD、db/db大鼠的胰岛素敏感性，但是并没有减轻其学习障碍[44]。而且，二甲双胍可能会导致淀粉样肽的沉积，使认知功能受损[45]。可见，二甲双胍对认知功能影响，还需要更多的研究来评估这种广泛使用的降糖药对T2DM认知功能障碍、AD动物模型和患者的潜在影响。3结语T2DM患者发生认知功能障碍是多因素、多环节相互作用的结果，而血糖水平的高低、中枢胰岛素信号通路异常、HPA功能紊乱、中枢炎症反应及ApoE-ε444 安徽医科大学硕士学位论文等位基因的过度表达可能仅仅是其影响因素的一部分，今后需进行深入的研究。明确T2DM认知功能损害的机制，可为治疗T2DM认知功能障碍和AD提供新的靶点。鼻内胰岛素应用和降糖药物，包括GLP-1、DPP-4抑制剂、二甲双胍和PPARγ激动剂在治疗和预防T2DM认知功能障碍和AD方面取得了一定的疗效，然而，在动物模型和临床试验中仍然需要进行进一步的研究，以明确其作用机制及治疗的局限性，并对其实施改进措施，进一步研制有效的治疗药物。参考文献[1]YangY,SongW.MolecularlinksbetweenAlzheimer’sdiseaseanddiabetesmellitus[J].Neuroscience,2013,250:140-150.[2]BiesselsGJ,StrachanMW,VisserenFL,etal.Dementiaandcognitivedeclineintype2diabetesandprediabeticstages:towardstargetedinterventions[J].LancetDiabetesEndocrinol,2014,2(3):246-255.[3]WennbergAM,GOTTESMANRF,KaufmannCN,etal.Diabetesandcognitiveoutcomesinanationallyrepresentativesample:theNationalHealthandAgingTrendsTrendsStudy[J].IntPsychogeriatr,2014,26(10):1729-1735.[4]GaoYX,XiaoYY,MiaoRJ,etal.Theprevalenceofmildcognitiveimpairmentwithtype2diabetesmellitusamongelderlypeopleinChina:Across-sectionalstudy[J].ArchivesofGerontologyandGeriatrics,2016,62:138-142.[5]BarbagalloM,DominguezLJ.Type2diabetesmellitusandAlzheimer'sdisease[J].WorldJDiabetes,2014,5(6):889-893.[6]CranePK,WalkerR,HubbardRA,etal.Glucoselevelsandriskofdementia[J].NEnglJMed,2013,369(9):540-548.[7]OharaT.EpidemiologyofDiabetesandRiskofDementia[J].BrainNerve,2016,68(7):719-727.[8]Ravona-SpringerR,HeymannA,SchmeidlerJ,etal.Trajectoriesinglycemiccontrolovertimeareassociatedwithcognitiveperforminelderlysubjectswithtype2diabetes[J].PLoSOne,2014,9(6):e97384.[9]WernerH,LeroithD.Insulinandinsulin-likegrowthfactorreceptorsinthebrain:45 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