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霞分类号：７４３．９单位代码：１０１８３２０１４７３４研究生学号：１２３密级：公开吉林大学硕士学位论文专业学位（）脑小血管病认知功能障碍与血清炎症因子关系的研究ＣｌｉｎｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｓｍａｌｌｖａｓｃｕｌａｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍａｉｒｍｅｎｔＣＳＶＣＩｗｉｔｈｓｅｒｕｍｉｎｆｐ（ｌａｍｍａｔｏｒｃｔｏｋｉｎｅｓ）ｙｙ作者姓名：张艳霞类别：临床医学硕士领域（方向神经病学指导教师：马涤辉教授培养单位一：白求恩第医院２０１７年５月 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。。否则，应承担侵权的法律责任吉林大学硕士学位论文原创性声明，，本人郑重声明：所呈交学位论文是本人在指导教师的指导下工作所取得的成果，独立进行研究。除文中已经注明引用的内容外本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式＝标明ｓ本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担学位论文怍者签名：张艳霞曰期：９七年Ｖ月Ｊ曰 脑小血管病认知功能障碍与血清炎症因子关系的研究Clinicalanalysisofcerebralsmallvascularcognitiveimpairment(CSVCI)withseruminflammatorycytokines作者姓名：张艳霞领域（方向）：神经病学指导教师：马涤辉教授类别：临床医学硕士答辩日期：2017年5月26日 前言随着人口老龄化的加剧，各种原因所致的痴呆患者人数逐年增加。血管性痴呆（Vasculardementia，VaD）是血管性认知功能障碍（Vascularcognitiveimpairment，VCI）中最严重的形式，其作为继阿尔茨海默病（Alzhermier’sdisease，AD）的第2常见痴呆类型已逐渐受到人们的重视。流行病学发现，VaD约占65岁以上人群中的10%~15%，且患病率随年龄增长而增加，每增长5.3岁患病率增加约1倍。脑小血管病认知功能障碍（cerebralsmallvascularcognitiveimpairment，CSVCI）是血管性认知功能障碍（VCI）的重要亚型，约占VCI的50%，约占血管性痴呆（VaD）的36%-67%。以往人们更多关注的是脑小血管病（cerebrosmallvasculardisease，CSVD）所引起来的躯体症状，忽略了CSVD其实是引起认知功能障碍（cognitiveimpairment，CI）的重要因素。近年来，越来越多的学者开始意识到CSVD在VCI发生、发展进程中的重要作用，对脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）发病机制的探究有可能为血管性认知功能障碍（VCI）的治疗提供更多思路。鉴于此，本研究收集2016年06月～2016年12月吉林大学白求恩第一医院神经内科CSVD患者50例，均按2015年《中国脑小血管病诊治共识》标准确诊，根据MMSE量表评分评价有无认知功能障碍分为脑小血管病无认知功能障碍组（CSVD组）及脑小血管病认知功能障碍组（CSVCI组）；收集同时间段内吉林大学白求恩第一医院体检中心头MRI及MMSE、MoCA评分无异常的30例健康体检患者为正常对照组。进行三组间年龄、性别、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、卒中史、家族史等临床资料及空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇（Low-densitylipoprotein，LDL）、甘油三酯、尿酸、血同型半胱氨酸（Homocysteine，HCY）、超敏C反应蛋白（Hypersensitivec-reactiveprotein，HyCRP）等生化指标以及三组间白介素-18（Interleukin-18，IL-18）、β淀粉样蛋白1-40（β-amyloid1-40，Aβ1-40）、转化生长因子-β1(Transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α（TumorNecrosisFactor-α，TNF-α）等血清炎症因子的相关性研究。通过三组间的比较，分析CSVCI的相关及其他影响因素的特点，进一步探索脑小血管病认知功能障碍(CSVCI)的发病机制，为CSVCI的治疗提供更多思路，以延缓I 血管性认知功能障碍（VCI）的发展进程。II 中文摘要脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）与血清炎症因子关系的研究目的：本研究旨在前瞻性分析吉林大学第一医院收治的脑小血管病认知功能障碍(CSVCI)患者的临床资料，了解CSVCI的年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、卒中史、吸烟饮酒史、低文化程度史（<12年）等一般临床资料特点；了解CSVCI的空腹血糖、LDL、甘油三酯、尿酸、HyCRP、糖化血红蛋白等生化指标的特点；前瞻性分析CSVCI与血清IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α等血清炎症因子的关系；以探究CSVCI的发生、发展进程，为CSVCI的治疗提供更多思路。方法：收集2016年06月到2016年12月吉林大学第一医院神经内科住院部50例脑小血管病患者临床资料，均已按2015年《中国脑小血管病诊治共识》标准确诊；收集同时间段内吉林大学第一医院体检中心30例健康体检患者的临床资料。包括：性别、年龄、既往病史（包括高血压、糖尿病、冠心病、卒中史、心脑血管病家族史、文化程度、吸烟史、饮酒史等）、辅助检查（包括肝功、肾功、空腹血糖、甲功五项、糖化血红蛋白、HyCRP、尿酸、HCY、叶酸、维生素B12、LDL、甘油三酯、载脂蛋白A、载脂蛋白B、头MRI、颈部超声、经颅多普勒超声（Transcranialdopplersonography，TCD等）。所有患者均于入院后第2天抽取空腹静脉血5ml，经TDL-5-A离心机3000r/min离心10min后保存在-23℃冰箱内备用；购买上海朗顿生物科技有限公司IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α酶联免疫吸附试验（Enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）试剂盒，待所有标本收集完毕后进行ELISA检验。所有患者均于入院后行简易智能量表（Mini-mentalstateexamination，MMSE）、蒙特利尔认知功能量表（MoCA）、日常生活能力量表(Activityofdailylivingscale，ADL)、临床痴呆评定量表(ClinicalDementiaRating，CDR)、汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionRatingScale，HAMD)等神经心理学量表测定。将头MRI及MMSE、MoCA评分无明显异常的30例健康体检患者分为正常对照组（A组）；将按2015年《中国脑小血管病诊治共识》标准确诊的50例脑III 小血管病患者，根据MMSE量表评价有无认知功能障碍分为CSVD组（B组）、CSVCI组（C组）。分析A/B/C三组的所有临床资料及检验结果。进行A/B/C三组间一般临床资料（如年龄、高血压、糖尿病、冠心病病史、文化程度等）、生化指标（如尿酸、HCY、HyCRP等）、血清炎症因子（IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α）的比较；进行以不同脑小血管病类型分组的各亚组间MoCA、画钟试验、连线试验、抽象概括能力等的描述比较；进行有无脑白质病变的正常组/病变组的血清炎症因子及MoCA量表评分的比较。最终得出CSVCI与血清炎症因子（IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α）及其他相关影响因素（如高血压、糖尿病、吸烟饮酒史、低文化程度史等）的关系。运用SPSS19.0和Excel软件进行数据分析。结果：1、A/B/C组高血压、糖尿病、饮酒史、低文化程度史（<12年）比较有统计学意义（P<0.05）。2、A/B/C组IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α血清水平的比较A/B/C组IL-18血清水平分别为8.46±2.97pg/ml、112.34±2.97pg/ml、4.97±1.73pg/ml；B组较A组血清水平升高，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较B组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较A组血清水平下降，比较无统计学意义（P>0.05）。A/B/C组Aβ1-40血清水平分别为201.20±60.19pg/ml、198.57±23.56pg/ml、125.26±24.95pg/ml；B组较A组血清水平下降，比较无统计学意义（P>0.05）；C组较B组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较A组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）。A/B/C组TGF-β1血清水平分别为354.52±96.16pg/ml、265.22±50.46pg/ml、323.90±83.03pg/ml；B组较A组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较B组血清水平升高，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较A组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）。A/B/C组TNF-α血清水平分别为50.32±12.30pg/ml、77.46±16.98pg/ml、51.39±17.61pg/ml；B组较A组血清水平升高，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较B组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较A组血清水平IV 升高，比较无统计学意义（P>0.05）。结论：1、高血压、糖尿病、低文化程度史（<12年）与CSVCI的发生有关。2、IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α血清水平变化可能与CSVD、CSVCI的发病机制有关。关键词：脑小血管病认知功能障碍（CSVCI），IL-18，TNF-α，TGF-β1，Aβ1-40V AbstractClinicalanalysisofcerebralsmallvascularcognitiveimpairment(CSVCI)withseruminflammatorycytokinesObjective:Thisstudyaimstoprospectiveanalysisofthepatientssufferfromcerebralsmallvascularcognitiveimpairment(CSVCI)ofFirstHospitalofJilinUniversitywithclinicaldata.Understandcharacteristicsofinfluencefactors,suchasage,sex,hypertension,diabetes,coronaryheartdisease,strokehistory,smoking,alcohol,lowdegreeofculturalhistoryetal.Understandcharacteristicsofbiochemicalindicators:suchasfastingbloodsugar,Lowdensitylipoproteincholesterol(LDL),triglyceride,uricacid,hypersensitivec-reactiveprotein,glycosylatedhemoglobin.ProspectiveanalysisoftherelationshipbetweenCSVCIandvascularinflammatorycytokines,suchasIL-18,Aβ1-40,TGF-β1,TNF-α;exploretheoccurrenceandpathogenesisofCSVCIprocessincasetoprovidemoreideasforthetreatmentofCSVCI.Methods:CollectedFirstHospitalofJilinUniversityneurologyhospitalwardspatientsinJune2016toDecember2016,diagnosed50patientsaccordingto2015consensusofthePeople'sRepublicofChinastandarddiagnosisofcerebralsmallvasculardisease.Collectedtheclinicaldataof30patientswithnormalphysicalexaminationinmedicalcenteratthesametime.Inspectedofallthepatient'sclinicaldatainphysicalexamination,includingofgender,age,medicalhistory(includingthehistoryofhighbloodpressure,diabetes,coronaryheartdisease,stroke,thedegreeofcardio-cerebrovasculardiseasefamilyhistory,culture,historyofsmoking,historyofdrinking,etc.);auxiliaryexamination(includinghepaticfunction,renalfunction,fastingbloodglucose,andglycosylatedhemoglobin,HyCRPandblooduricacid,HCY,folicacid,vitaminB12,LDL,triglyceride,apolipoproteinBandapolipoproteinA,headMRI,theneckultrasound,transcranialdopplersonography(TCD),andsoon).Allofthepatientsextractedthefastingvenousblood(5ml)in2rddayaferVI admission.3000r10minwasworkedbyTDL-5-Acentrifuge,andthenkeepthemin-23℃refrigerate.Setaside.PurchasedELISAkit(IL-18,Aβ1-40,TGF-β1,TNF-α.)inShanghailangdunbiotechcompaniesforallspecimenscollectedinall.Allpatientstestedneuropsychologicalscale(includingMMSE,MoCA,ADL,CDR,andHAMD).Divided30medicalpatientswithabnormalheadMRIandMMSE,MoCAscoreintonormalcontrolgroup(groupA).AccordingtoMMSEscaletodivide50patientswhowerediagnosedwith2015consensusofthePeople'sRepublicofChinastandarddiagnosisofcerebralsmallvasculardiseaseintoCSVDgroup(groupB)andCSVCIgroup(groupC).AnalyzedofallclinicaldataandtestresultswiththreegroupsofA/B/C.IncludingA/B/Cgeneralclinicaldatabetweenthethreegroups(suchasage,hypertension,diabetes,coronaryheartdiseaseandculturaldegree,etc.),biochemicalindicators(e.g.,uricacid,HCY,HyCRP,etc.),serumvascularinflammatorycytokines(IL-18,Aβ1-40,TGF-β1,TNF-α.)comparison;TodifferentkindsofsmallbrainvasculardiseasegroupofeachsubgroupMoCA,drawtheclocktest,theattachmentbetweenthedescriptionofthetest,abstractgeneralizationability,etc;Inpresenceofcerebralwhitematterlesions(WML)ofnormal/lesiongroupbiologicalmarkersandthecomparisonofMoCAratingscale.EventuallygettheresultofCSVCIandserumbiologicalmarkers(IL-18,Aβ1-40,TGF-β1,TNF-α.)andotherrelevantfactors,suchashistoryofhighbloodpressure,diabetes,smoking,alcoholconsumption,lowdegreeofculturalhistory,etc.).UseSPSS19.0andExcelsoftwarefordataanalysis.Results:1A/B/Cgroupofhypertensionhistory,diabeteshistory,historyofdrinking,culturedegree(<12years)wasstatisticallysignificant(P<0.05).2SerumofIL-18,Aβ1-40,TGF-β1,TNF-αinA/B/CgroupA/B/CgroupofconcentrationofserumIL-18wererespectively8.46±2.97pg/ml,112.34±2.97pg/mland2.97±1.73pg/ml;serumlevelsofGroupBishigherthangroupA,comparisonwasstatisticallysignificant(P<0.05);serumlevelsofGroupCwaslowerthangroupB,comparisonwasstatisticallysignificant(P<0.05);serumVII levelsofGroupCwaslowerthangroupA,comparisonwasnostatisticalsignificance(P>0.05).A/B/CgroupofconcentrationofAβ1-40serumwererespectively201.20±60.19pg/ml,198.57±23.56pg/mland125.26±24.95pg/ml;serumlevelsofGroupBwaslowerthangroupA,comparisonwasnostatisticalsignificance(P>0.05);serumlevelsofGroupCwaslowerthangroupB,comparisonwasstatisticallysignificant(P<0.05);serumlevelsofGroupCwaslowerthangroupA,comparisonwasstatisticallysignificant(P<0.05).A/B/CgroupofconcentrationsofserumTGF-β1wererespectively354.52±96.16pg/ml,265.22±50.46pg/mland323.90±83.03pg/ml;serumlevelsofGroupBislowerthangroupA,comparisonwasstatisticallysignificant(P<0.05);serumlevelsofGroupCwashigherthangroupB,comparisonwasstatisticallysignificant(P<0.05);serumlevelsofGroupCwaslowerthangroupA,comparisonwasstatisticalsignificant(P<0.05).A/B/CgroupofconcentrationofserumofTNF-αwererespectively50.32±12.30pg/ml,77.46±16.98pg/mland51.39±17.61pg/ml;serumlevelsofGroupBishigherthangroupA,comparisonwasstatisticallysignificant(P<0.05);serumlevelsofGroupCwaslowerthangroupB,comparisonwasstatisticallysignificant(P<0.05);serumlevelsofGroupCwashigherthangroupA,comparisonwasnostatisticalsignificance(P>0.05).Conclusion:1Highbloodpressure,diabetes,lowdegreeofculturalhistory(<12years)maybeassociatedwiththeoccurrenceofCSVCI.2ThelevelsofserumIL-18,Aβ1-40,TGF-β1,andTNF-αmayberelatedtothepathogenesisofCSVDandCSVCI.Keywords:Cerebralvascularcognitiveimpairment(CSCVI),IL-18,Aβ1-40,TGF-β1,TNF-αVIII 中英文缩略词对照表英文简称英文全称中文全称VaDChronicobstructivepulmonarydisease血管性痴呆ADAlzhermier’sdisease阿尔茨海默病CerebralsmallvesseldiseaseCSVD脑小血管病VCIVascularcognitiveimpairment血管认知功能障碍CerebralsmallvascularcognitiveCVSVI脑小血管病认知功能障碍impairmentMCIMildcognitiveimpairment轻度认知功能障碍CICognitiveimpairment认知功能障碍ICAM-1Intercellularadhesionmolecule-1细胞间黏附分子-1IFN-αInterferon-α干扰素-αIFN-γInterferon-γ干扰素-γIL-8Interleukin-8白细胞介素-8IL-1αInterleukin-1α白介素-1αBDNFBrain-derivedneurotrophicfactor脑源性生长因子BBBBlood-brainbarrier血脑屏障TFPITissuefactorpathwayinhibitor，组织因子途径抑制物LDLLow-densitylipoprotein低密度脂蛋白胆固醇HyCRPHypersensitivec-reactiveprotein超敏C反应蛋白IL-6Interleukin-6白介素-6FLAIRFluidattenuatedinversionrecovery，液体衰减反转恢复序列DWIDiffusionweightedimaging弥散加权成像PVHPeriventricularhyperintensity脑室旁高信号subcorticaldeepwhitematterhyperintensitySDWMH皮质下深部白质高信号LILacunarsinfarction腔隙性脑梗死WMLWhitematterlesion脑白质病变IX （续表）中英文缩略词对照表英文简称英文全称中文全称CMBcerebralmicrobleeds脑微出血EPVSenlargedperivascularspaces周围血管间隙MMSEmini-mentalstateexamination简易智能量表HAMDHamiltonDepressionRatingScale汉密尔顿抑郁量表CDRClinicalDementiaRating临床痴呆评定量表ADLactivityofdailylivingscale日常生活能力量表ADMAasymmetricdimethylarginine二甲基精氨酸HCYHomocysteine血同型半胱氨酸APPamyloidprecursorpritein淀粉样蛋白前体蛋白Aββ-amyloidβ淀粉样肽-βIL-10interleukin-10白介素-10Aβ1-40β-amyloid1-40β淀粉样蛋白-1-40TNF-αTumornecrosisfactor-α肿瘤坏死因子-αTGF-β1Transforminggrowthfactorbeta转化生长因子-β1IFN-1βinterleukin-1β白介素-1βELISAEnzymelinkedimmunosorbentassay酶联免疫吸附试验X 目录第1章绪论...........................................................................................1第2章综述...........................................................................................32.1脑小血管病的类型及影像学特点.................................................32.1.1腔隙性脑梗死........................................................................42.1.2脑白质病变............................................................................42.1.3脑微出血................................................................................52.1.4血管周围间隙扩大................................................................52.1.5CSVD的影像学注意事项......................................................62.2脑小血管病认知功能障碍发生机制...........................................62.2.1脑小血管的功能....................................................................62.2.2CSVD发病机制......................................................................72.2.3内皮细胞的功能....................................................................72.2.4BBB的功能............................................................................72.2.5组织因子途径抑制物的功能................................................82.3脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）的生物学标记物...........82.3.1细胞间黏附分子-1.................................................................82.3.2血同型半胱氨酸....................................................................82.3.3二甲基精氨酸........................................................................92.3.4白介素-6与超敏C反应蛋白...............................................92.3.5D-二聚体.................................................................................9XI 2.3.6β淀粉样肽..............................................................................92.4其他影响因素..............................................................................102.4.1年龄.......................................................................................102.4.2性别.......................................................................................102.4.3受教育程度..........................................................................102.4.4生活方式..............................................................................102.4.5高血压..................................................................................112.4.6冠心病..................................................................................112.4.7糖尿病..................................................................................112.4.8高脂血症..............................................................................112.4.9脑卒中..................................................................................122.4.10短暂性脑缺血发作............................................................122.4.11颈动脉内膜中层厚度.........................................................122.4.12动脉硬化............................................................................122.5结语与展望.................................................................................12第3章材料与方法................................................................................143.1入选标准......................................................................................143.2排除标准......................................................................................143.3神经心理学评估.........................................................................143.4危险因素......................................................................................153.5研究方法......................................................................................153.6统计学方法.................................................................................16XII 第4章结果.........................................................................................174.1正常对照组（A组）、CSVD组（B组）、CSVCI组（C组）三组间比较.........................................................................................174.1.1一般临床资料比较..............................................................174.1.2血清IL-18的比较...............................................................184.1.3血清Aβ1-40的比较............................................................194.1.4血清TGF-β1的比较...........................................................204.1.5血清TNF-α的比较.............................................................204.1.6CSVD（B组）、CSVCI（C组）的比较.........................214.2不同脑小血管病类型各亚组间Aβ1-40血清水平、神经心理学评估评分（MMSE、MoCA、抽象概括能力、画钟试验、连线试验）的比较.....................................................................................214.2.1各亚组血清Aβ1-40的比较..............................................214.2.2各亚组神经心理学评估评分（MoCA、抽象概括能力、画钟试验、连线试验）的描述及比较..................................................224.3伴脑白质病变亚组的正常组/病变组的比较........................244.3.1正常组/病变组血清IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α的比较.......................................................................................................244.3.2神经心理学MoCA量表评分的比较.................................25第5章讨论.........................................................................................265.1CSVCI与一般影响因素..............................................................265.1.1CSVCI与高血压...................................................................26XIII 5.1.2CSVCI与糖尿病.................................................................265.1.3CSVCI与低文化程度史（<12年）.................................265.1.4CSVCI与饮酒史.................................................................265.1.5CSVCI与吸烟史.................................................................275.2CSVCI与血清炎症因子的关系..................................................275.2.1CSVCI与IL-18...................................................................275.2.2CSVCI与Aβ1-40...............................................................285.2.3CSVCI与TGF-β1...............................................................295.2.4CSVCI与TNF-α.................................................................305.3不同脑小血管病类型与认知功能障碍（CI）.........................305.4WML与血清IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α.....................315.5CSVCI与神经心理学量表..........................................................32第6章结论.........................................................................................33参考文献...................................................................................................34作者简介及在学期间所取得的科研成果..............................................43致谢.......................................................................................................44XIV 第1章绪论随着人口老龄化的加剧，各种原因所致的痴呆患者人数逐年增加，AD是公认的痴呆首要病因，属神经变性疾病，因其作用机制复杂，目前尚无有效治疗措施。脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）是血管性认知功能障碍（VCI）的重要亚型[2]，约占VCI的50%[3-5]，约占血管性痴呆（VaD）的36%-67%。VaD是VCI最严重的形式，流行病学调查发现，VaD在65岁以上的人群中占10%~15%，其患病率随年龄增长而增加，每增长5.3岁患病率约增加1倍[1]。VaD目前作为继阿尔茨海默病（AD）的第2常见痴呆类型也已逐渐受到人们的重视[1]。以往人们更多关注的是脑小血管病（CSVD）所带来的躯体症状，忽略了CSVD其实是引起认知功能障碍（CI）的重要因素[6]。近年来，越来越多的学者开始意识到CSVD在VCI发生、发展进程中的重要作用，对CSVCI发生机制的研究已成为医学界一大热点。有关AD的发病机制有多种学说，其中影响较广的有β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布学说，该学说认为Aβ的生成和清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件[7]。除Aβ瀑布学说外，脑内慢性炎症反应学说认为血管功能异常可能对于AD的认知功能下降和神经退行性病变有重要作用，也为我们提供了一个认识AD及其他认知功能下降疾病（如VaD、CSVCI）的新思路[8]。本研究将头MRI及MMSE、MoCA量表正常的健康体检患者30例分为正常对照组（A组）；根据MMSE量表评价有无认知功能障碍，将脑小血管病患者50例分为CSVD组（B组）、CSVCI组（C组），均已按2015年《中国脑小血管病诊治共识》标准确诊。分析三组的所有临床资料，并进行A/B/C三组间一般临床资料如年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、文化程度等、生化指标如尿酸、血同型半胱氨酸（HCY）、超敏C反应蛋白（HyCRP）、血清炎症因子如IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α血清水平的比较；进行有无脑白质病变的正常组/病变组的血清炎症因子及蒙特利尔认知功能量表（MoCA）评分的比较；进行以不同脑小血管病类型分组的各亚组间血清Aβ1-40、MoCA、画钟试验、连线试验、抽象概括能力等的描述及比1 较。运用SPSS19.0和Excel软件进行数据分析（P<0.05有统计学意义）。结果有可能得出Aβ1-40、TGF-β1、IL-18、TNF-α血清水平变化与CSVD、CSVCI的发病机制相关的结论。本文旨在通过三组间血清炎症因子（IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α）的对比研究，进一步探究脑小血管病认知功能障碍(CSVCI)的发生、发展进程，以期为CSVCI的治疗提供思路，从根本上延缓血管性认知障碍（VCI）的进展。2 第2章综述脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）的研究进展脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease，CSVD）指脑的小穿支动脉和小动脉(直径40～200um)、毛细血管及小静脉的各种病变所导致的临床、影像学及病理表现的综合征[9]。根据临床症状的存在，分为无症状性CSVD（即静止性CSVD）和各种各样的腔隙综合征。静止性CSVD发病率明显高于腔隙性综合征，约占41%~81%，其经常由于特异性临床症状的轻微或缺乏而被忽视，但持续存在的病理基础和危险因素经过长期发展将不可避免地导致出现慢性损害，如认知功能障碍（CI）、眩晕、步态不稳和尿失禁等[10]。已有诸多数据证实以执行功能下降为最突出症状的静止性CSVD是引起卒中和血管性认知功能障碍（VCI）的重要因素之一，它还引起反应速度减慢、注意力下降和记忆力减退等。静止性CSVD引起CI的公认发病机制是额叶-皮质下环路受损引起神经元及皮质和皮质下中枢间信号传递的损害[11]。自2008年国际卒中会议上“小血管，大问题”论点的提出，对CSVD的研究已成为全世界医学界的一大研究热点[12]。CSVD约占VCI发病的一半，CSVD导致的痴呆约占所有痴呆的45％。因此，在临床工作中，对脑小血管病认知功能障碍（cerebralsmallvascularcoginitiveimpairment，CSVCI）应予以足够的重视，了解脑小血管病的类型、影像学特点、认知功能障碍（CI）发生机制、生物学标记物及影响因素，有助于从根本上了解CSVCI的发生机制，进而为从根本上延缓血管性认知功能障碍（VCI）的发展进程提供依据。2.1脑小血管病的类型及影像学特点脑小血管病（CSVD）从影像诊断学角度上可表现为腔隙性脑梗死（Lacunarinfarction，LI）、脑白质病变（Whitematterlesio，WML）及脑微出血（Cerebralmicrobleeds，CMB）、血管周围间隙扩大（Enlargedperivascularspaces，EPVS），四者可单独存在或同时存在[13]。3 2.1.1腔隙性脑梗死腔隙性脑梗死（Lacunarinfarction，LI）指穿支动脉阻塞或出血后缺血性脑组织出现小软化灶或出血灶，经巨噬细胞吸收后形成的小空腔，直径约3-20mm。LI患病率约占全部卒中患者的10%-31%，其最常见的症状是LI综合征，即纯运动性轻偏瘫、纯感觉性卒中、共济失调性轻偏瘫、构音障碍、手笨拙综合征及感觉运动性卒中；另有11%-24%为静止性LI。多证据表明，发生急性卒中时，单发的LI及多发性LI均与认知能力下降有关；同时研究表明不同部位的LI同认知功能相关性不同，比如研究提出丘脑LI与执行功能、低MMSE评分均相关；而壳核或或苍白球的LI与记忆力并无相关[15]。应该引起注意的是，引起LI的病因有很多种，包括大血管或心源性栓塞以及其他原因导致的小动脉闭塞、孤立LI不伴脑白质损害等。LI仅仅是影像学表现，不能等同于CSVD，尤其是诊断CSVD时不能以单纯的病灶大小为依据[16]。同时也有研究发现LI后期可演变为腔隙灶或脑白质病变或消失。LI在MRI上表现为T1低信号、T2和弥散加权成像(Diffusionweightedimaging，DWI)高信号灶，好发部位位于皮质-皮质下、基底节区、丘脑、脑干、小脑[17]。2.1.2脑白质病变WML又称脑白质疏松，是Hachinski等在1896年为描述脑室周围及半卵圆中心区脑白质内斑片状或斑点状改变提出的。WML可无临床症状，也可出现如认知障碍（CI）、抑郁、构音障碍、尿失禁、步态紊乱等多种神经系统功能缺失症状；WML出现早期CI的表现是主观记忆力、执行功能信息处理速度的能力降低等，这些症状可以作为出现CI的预警信号。WML以广泛白质脱髓鞘为主要病理特点，好发部位是双侧脑室旁和半卵圆中心白质、基底节区、放射冠等。CT上表现为对称性低密度影，MRI上表现为片状或点状异常信号，T1WI上呈等、低信号，T2WI和MRI液体衰减反转恢复（Fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR）序列上为高信号，病灶边界模糊，直径多≥5mm。研究表明WML出现的风险与年龄呈正相关，在50～75岁无症状老年人中发病率≥10%，在缺血性卒中患者中占7%；其发生还与高血压、糖尿病等常见脑卒中危险因素相关[18]。4 目前常用Fazekas量表评价脑白质病变，Fazekas量表根据MRIT2WI上脑白质损害的部位和严重程度，将WML分为皮质下深部白质高信号（Subcorticaldeepwhitematterhyperintensity，SDWMH）和脑室旁高信号（Periventricularhyperintensity，PVH）2类，每类分为4个等级。SDWMH分级：0级，MRI正常；I级，点状异常高信号；Ⅱ级，斑片状异常高信号（病灶间有融合趋势）或单个病灶直径≥3mm；Ⅲ级，片状及不规则状异常高信号（病灶已互相融合）。PVH分级：0级，MRI正常；I级，侧脑室额角和（或）枕角帽状异常高信号；Ⅱ级，侧脑室周围月晕状异常高信号；Ⅲ级，延伸至深部白质的不规则状异常高信号[19]。2.1.3脑微出血CMB又称点状出血、静息性脑微出血、出血性腔隙等。属于亚临床表现的一种，以脑内微小血管病变所致的微小出血为主要特征。CMB多可同时出现在脑内多个部位，其好发部位主要是皮质、皮质下白质、基底节区及丘脑、脑干、小脑等；研究发现CMB常与脑白质损害并存，其发生率和数目与白质损害的严重程度具有相关性[20]。CMB在出血性脑卒中的发病率约占60%，在缺血性脑卒中的发病率约占34%。同时CMB的发生也与年龄的增长呈正相关，即正常老年人随年龄的增长CMB发病率升高；也有研究发现CMB也与高血压和血管淀粉样变性等所致的血管壁病变相关。CMB的数目越多，说明CSVD病变越严重，机制为随CMB数目的增加，脑组织相应部位的损伤加重，从而引发CI[21]。研究发现独立于脑白质病变范围及缺血性脑卒中的多发脑微出血，CI信息处理速度、执行功能方面受损最重，并且发病部位以大脑半球深部及天幕下区域为著，结果支持CMB引起的CI与其数量及发生部位相关[22,23]。CMB在MRI的T2梯度回波序列或DWI上呈黑色信号病灶，圆形或卵圆形，无周围水肿现象，其检出率与序列参数及判别标准有关。2.1.4血管周围间隙扩大EPVS又称Virchow-Robin间隙，是介于两层软脑膜之间的间隙，因邻近软脑膜在脑穿支血管自蛛网膜下腔进入脑实质时内陷在小血管周围(不包括毛细5 血管)形成。血管周围间隙直径一般在2mm以下，EPVS为直径＞2mm。EPVS是CSVD特征之一，与LI及WML有密切联系；同LI、WML、CMB一致的是，EPVS也与年龄、高血压等相关，但研究同时发现EPVS与WML容积及独立LI相关。研究发现EPVS引起的认知功能下降以非文字推理和视空间能力下降为主要特征，且与EPVS数目的增加有关，机制可能是EPVS破坏了基底节区、半卵圆中心等部位中与认知功能相关的神经纤维[21]。EPVS类似脑脊液信号，在MRI上表现为边界清晰、圆形或卵圆形或线状的结构，呈T1低信号、T2高信号、FLAIR低信号，并常与穿支动脉伴行，直径多<3mm[24-26]。值得注意的是，EPVS与缺血灶的鉴别主要由FLAIR序列上EPVS呈低信号，缺血灶呈高信号来鉴别，同时影像上小到中度扩张的EPVS的邻近脑实质多无水肿和强化。2.1.5CSVD的影像学注意事项WML、LI、CMB、EPVS是公认的CSVD的影像学标志，但2015年《脑小血管病诊治共识》提出脑萎缩、微梗死等也属于CSVD的影像学表现，其中脑萎缩指的是脑体积减少，但与特定的、如外伤和脑梗死的大体局灶性损伤无关[27]。CSVD的最佳影像学检查应首选头MRI。但值得注意的是：1）脱髓鞘病变及动脉粥样硬化性深部小梗死在影像学上也表现为WML，所以单纯的影像学标志不等同于CSVD；同时单独的影像学标志诊断特异性很低，但如果同时存在则提高了CSVD的诊断特异性；2）因WML、LI、CMB等与年龄增长呈正相关，正常的老年人与有症状的CSVD患者在影像学上并没有明确的界限，为避免过度泛化，诊断必须结合临床表现；3）CT诊断CSVD的敏感性和特异性均很低，因此目前统一将头CT上的低密度影称为“多发性腔梗”的说法其实是错误的[20]。2.2脑小血管病认知功能障碍发生机制2.2.1脑小血管的功能脑小血管的功能主要有以下5种：1）血液运输管道；2）脑血流调节；3）血脑屏障（Blood-brainbarrier,BBB）功能；4）作为神经血管单元在结构和功能上维持大脑微环境的稳定，成分主要包括血管内皮细胞、血管周围细胞、神经元6 及神经胶质细胞[28]；5）细胞间液及可溶性物质（包括β淀粉样物质，Aβ）通过小细胞管壁进行回流。2.2.2CSVD发病机制因此，目前推测CSVD脑实质损伤即CSVCI，以执行功能障碍为最突出表现的机制是因为破坏了小血管的上述多种功能，同时因脑实质不同的损伤部位使额叶-皮质下环路及长联络纤维受损；同时因以丘脑皮质投射区、下行运动束为主的双侧额叶和脑室旁的投射纤维和以胼胝体、上额枕束、短联络纤维为主的联络纤维的损害出现了步态异常；因扣带回、前放射冠和上额枕束的损伤引起了尿失禁等症状。2.2.3内皮细胞的功能脑自动血流调节和BBB功能的维持都与脑血管内皮细胞的稳定作用相关。研究发现脑血管内皮细胞功能的损伤可引发炎性细胞反应，机制是其损伤后单核细胞自血管内转移至血管内皮下表达多种细胞因子，氧化应激及炎性细胞因子过度激活继续损伤血管内皮细胞引起恶性循环，从而引发CSVCI[28]；血流动力学改变影响认知功能的同时，因小细胞动脉壁瓦解造成BBB损伤的机制也在缓慢地发挥作用：1）因BBB破坏引发大分子和液体缓慢渗漏产生的中性粒细胞、淋巴细胞及血管周围巨噬细胞进一步加重了炎性反应；2）BBB是与年龄相关的修复机制，随BBB的破坏老年人会增加CMB的发生，机制主要与星形细胞反应修复有关。由于血管内皮细胞参与调节免疫和炎症反应、血管张力及通透性，调节血管壁凝血和纤溶状态，参与血管形成，推测这些功能的损伤也参与了CSVD、CSVCI的发生、发展。还有研究显示内皮细胞的活化本身引发的炎症反应也参与CSVD、CSVCI的发生[29]，机制是活化的白细胞和内皮细胞之间形成的恶性循环[16]。2.2.4BBB的功能BBB由血管内皮细胞、神经元细胞、神经胶质细胞、周细胞和细胞外基质构成，因BBB的渗透性与年龄呈正相关，因血管内皮及相关结构功能障碍而出现因渗透性增加继发的周围组织和脑实质的病理生理改变，出现以CSVD影像学和病理变化的变化[31]。诸多证据支持BBB渗透性的改变与CSVD具有相关性7 [32,33]。2.2.5组织因子途径抑制物的功能组织因子途径抑制物（Tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI）是组织因子的主要抑制物，作用是阻止血栓形成，机制是使组织因子VIIa/Xa复合物中的Xa失活。研究发现TFPI水平的降低与血栓的形成呈反相关，并参与认知功能障碍（CI）的发病机制[30]。2.3脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）的生物学标记物2.3.1细胞间黏附分子-1细胞间黏附分子-1（Intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1）属于介导白细胞与内皮细胞黏附的主要分子之一，是由活化的血管内皮细胞产生的细胞因子，作用是促进白细胞的黏附和迁移，水平变化反应血管内皮细胞活化情况[34]。Kozuka等[35]的一项前瞻性研究发现ICAM-1与静止性LI和脑室旁WML的进展相关；同样的，Markus等[36]研究提示ICAM-1与WML的进展显著相关；多项横断面研究显示WML和LI患者中血ICAM-1水平升高，结果均支持内皮细胞激活参与了CSVD的早期病理过程[36-38]。2.3.2血同型半胱氨酸HCY是由红细胞产生的一种人体内甲硫氨酸代谢的重要中间产物；HCY甲基化的产物S-腺苷甲硫氨酸参与蛋白质磷脂DNA和神经递质等代谢过程中的甲基反应[39]。Wicken等[40]在1976年就认为血管性疾病危险因子包括HCY，但并未引起人们的重视，近年来，更多研究结果支持Wicken的观点。一项国内研究发现HCY在AD患者中较正常对照组明显升高，结果与Wicken等结论一致。推测发病机制与HCY对脑血管内皮细胞、神经的毒性作用有关：1）随HCY水平的升高，内皮细胞呼吸因肝细胞合成的同型半胱氨酸硫内酯而被抑制，引起氧自由基的大量产生从而损伤内皮细胞；2）HCY具有的神经血管毒性与Aβ的神经毒性相互作用，并加重其损伤造成了大脑损害[41]。众多研究支持高HCY与AD、心脑血管病发生有关；同时Hassan等[42]研究发现在动脉粥样硬化患者中高HCY与CSVD、WML体积、LI及认知功能下降均相关。8 2.3.3二甲基精氨酸二甲基精氨酸（Asymmetricdimethylarginine，ADMA）产生于蛋白质修饰过程中，是通过和L-精氨酸结合形成内皮细胞一氧化氮合酶的抑制物，进而导致内皮细胞功能障碍的代谢副产物[43]。国内外研究显示CSVD患者中AMDA的[44,45]升高与WML程度、LI的发生均有相关性。2.3.4白介素-6与超敏C反应蛋白IL-6是在调节免疫和炎症反应中起重要作用的一种多功能细胞因子，可诱导肝脏产生HyCRP。HyCRP由肝脏合成，属于急性全身炎症反应中的一种非特异性标志物，作用是调节单核细胞聚集，刺激组织因子生成[30]。Miwa等[46]研究发现IL-6、HyCRP的发生均与静止性IL和WML相关；Whiteley等[47]的一项已调整脑血管危险因素、颈动脉粥样硬化、WML和LI的横断面研究中发现IL-6、HyCRP、IL-18与CMB相关；同时Wiseman等[48]的一项脑卒中患者的前瞻性研究发现IL-6、CRP等与卒中的不良预后（比如血管性认知功能障碍）密切相关。但同时也有相反结果，2009年Wright等的一项Meta分析急性期LI的IL-6水平较其他脑卒中类型低[49]。2.3.5D-二聚体D-二聚体是一种水平升高提示血栓形成风险的常见纤溶溶解标志物。Tomimoto等[50]发现Bingswanger综合征患者中的疾病严重程度与凝血-纤溶系统的激活呈正相关。同时Markus等[29]发现WML患者中凝血酶原片段1+2、D-二聚体水平与WML的进展并无相关性。2010年Abboa等[51]发现高凝状态与VaD患者的严重认知障碍及脑萎缩程度有相关性。综上，目前对于D-二聚体与CSVD是否相关尚无定论，但CSVD与凝血、纤溶系统标志物的研究并不多。目前较公认的结论是低水平TFPI与WML相关，主要与其引起血栓形成的风险增加有关。但如D-二聚体、凝血酶原片段1+2等凝血-纤溶系统标志物与CSVD的相关性仍需要更多的研究来探索。2.3.6β淀粉样肽Β淀粉样肽（β-amyloid，Aβ）是由APP产生的具有β折叠结构的一种多肽，由39-43个氨基酸组成，是阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征-老年斑的主要9 成分。可溶性Aβ是Aβ主要的毒性形式，它的作用主要有：1）通过神经毒性直接损伤神经元，产生机制是诱导氧自由基生成、钙超载、细胞凋亡和炎症反应等；2）通过强大的血管调节作用影响血管系统导致脑血液循环的改变；3）因Aβ与内皮细胞作用产生的血管舒张因子影响大脑耗氧活动或低血压时的脑血流调节，从而引起大脑因能量供应矛盾引起损伤的恶性循环，通过与内皮细胞的相互作用影响内皮细胞的产生；4）Aβ的血管舒缩活性加重其神经毒性[52]。Aβ的发现为我们在AD、VaD、CSVCI等疾病的机制研究中提供了另一个思路。目前脑脊液Aβ1-42是提示AD的主要脑脊液标志物，但关于血清Aβ1-40、Aβ1-42与AD的关系，研究结论并不一致；2010年有研究发现CSVD与Aβ1-40的血清水平升高有相关性，与血清Aβ1-42的浓度无相关的结论[8]，但目前关于血清Aβ与CSVD的研究并不多。2.4其他影响因素2.4.1年龄国外一项前瞻性研究提示高龄是脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）的危险因素；国内有研究发现MMSE、临摹图形、数字广度、记忆力、延迟回忆力、画钟表、语言流畅性等与年龄呈负相关[53]。2.4.2性别与脑小血管病认知功能障碍的关系颇有争论，有研究发现男女发病无明显差异[54,55]；有研究提示男性发病率高于女性[34]。2.4.3受教育程度Tervo等[56]研究发现低文化程度史与血管认知功能障碍（CI）呈正相关，即文化程度低的人群更易出现CI；国内研究与其研究结果一致。2.4.4生活方式众多研究发现吸烟是引起认知功能障碍的危险因素之一；Cervila等[57]发现出现认知功能障碍（CI）的人群中，一直吸烟患者的罹患率是吸烟后戒烟患者的13.2倍，推测机制与吸烟致动脉斑块增加加重的动脉硬化有关。2000年Meng10 等[58]发现吸烟对AD有双重作用，且AD罹患率与>50岁吸烟患者呈明显剂量-反应关系，表现为随年龄的增加AD的发病率却减少，提示我们对烟碱、尼古丁等与血管认知功能障碍（尤其是还无大量研究的CSVCI）的关系仍值得进行进一步研究。国内外研究均提示大量饮酒与加重认知功能障碍的进展呈相关性；但诸多研究也发现适量饮酒（女性饮酒<40g/日，男性饮酒<80g/日）对认知功能有保护作用[59,60]。2.4.5高血压高血压是MCI重要和独立的危险因素。Meyer等[61]的一项研究发现认知功能下降人群中高血压患者是正常对照组的2倍。Tervo等[56]的一项大型前瞻性研究发现高血压引起认知障碍（CI）的机制与脑动脉硬化中毛细血管的损伤影响了脑灌注和脑代谢从而引起神经元变性、细胞死亡有关；并且支持高血压是MCI一项独立危险因素的结论。2.4.6冠心病冠心病（包括心肌梗死、心房纤颤、充血性心力衰竭等）是脑卒中的高危因素。2004年Zhzo等[62]就提出了冠心病是MCI发病的重要因素之一，目前有很多证据支持这一结论。推测主要损害机制与血流动力学变化引起脑低灌注、低代谢有关[56]。2.4.7糖尿病糖尿病是目前公认引起MCI的危险因素之一。引起认知功能障碍（CI）的机制主要包括：1）多种机制（如糖尿病通过糖基化）引发微血管病变；2）因微血管受损导致体内体液、神经调节机制相互作用而引起了大脑皮质的低灌注。Meyer等[61]研究发现认知障碍的人群中糖尿病的患病率是正常对照组中的4倍；并提出与糖尿病相关的分布于海马和大脑皮质的胰岛素和胰岛素受体与糖尿病患者认知功能（CI）的发生可能有相关性的推论。2.4.8高脂血症高脂血症是公认的心脑血管疾病的危险因素。目前也有研究发现脂质代谢还与认知功能障碍（CI）相关；陈艳春等[63]发现AD、MCI的发生均与高胆固醇血11 症（总胆固醇>=6.5mmol/L）呈明显剂量-反应相关，即AD、MCI的严重程度与胆固醇升高的水平是一致的。推测引起认知功能障碍（CI）的发生机制是1）参与心脑血管的发生，加重小血管及内皮细胞损伤并引起恶性循环；2）直接引起神经元变性。2.4.9脑卒中脑卒中是公认的75岁以上老年人发生AD、VaD、CSVCI的危险因素[64]，李华等[65]的一项关于脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）的病例对照研究发现WML和左侧内侧额叶萎缩（MTA）是CSVCI的独立危险因素；研究还发现伴有多发LI更易出现认知功能障碍，进而引发痴呆[66]。2.4.10短暂性脑缺血发作TIA是MCI的危险因素。Meyer等[61]在的一项研究发现认知功能障碍人群中短暂性脑缺血发作（TIA）的患病率较正常对照组显著升高。机制可能与TIA加速低灌注、白质缺血及脑萎缩有关[67]。2.4.11颈动脉内膜中层厚度[68]颈动脉内膜中层厚度（IMT）与CI密切相关。骆继业等在动脉粥样硬化性脑梗死患者中的一项病例对照研究中发现1）IMT与认知障碍相关，分级与MMSE评分呈负相关；2）IMT的厚度与CI程度呈正相关，IMT>=0.8mm患者CI的风险是IMT<0.6mm的1.68倍。2.4.12动脉硬化动脉硬化是CI的独立危险因素，2009年高文静等[69]的发现也与既往研究结果一致，且提示二者相关性极大。还有研究提出颅内外动脉的硬化程度与也认知障碍程度相关性不同的观点。2.5结语与展望因早期CSVD临床症状的隐匿性，早期认知障碍（CI）常因症状轻微或缺如而被忽视。所以影像学在CSVD诊断中具有重要作用，神经科医师应对影像采集的标准化方法和量化指标及CSVD的影像学诊断标准严格重视及掌握。通过上述对CSVD分类及影像学特点、生物学标记物及其他影响因素的概12 述，我们可以知道，进行更多的大型前瞻性和回顾性研究对于建立CSVCI早期诊断并进行分型及指导临床具有深远意义。因CSVCI与AD、VaD的发生机制相互作用互相影响，深入了解CSVCI的发病机制，可能有助于寻找到治疗痴呆（如AD、VaD）新靶点的诸多新思路。13 第3章材料与方法3.1入选标准正常组纳入标准：1）头MRI正常或存在轻度缺血灶；2）配合完成MMSE、MoCA、ADL、CDR、HAMD等神经心理学量表，且评分在正常范围内（MMSE≥27分，MoCA≥26分，ADL≤26分，CDR≤0.5分，HAMD<7分）；3）患者及家属签署知情同意书。CSVD组纳入标准：1）符合2015年《中国脑小血管病诊治共识》标准；2）配合完成MMSE、MoCA、ADL、CDR、HAMD等神经心理学量表；3）患者及家属签署知情同意书。3.2排除标准排除标准：1）头MRI提示存在脑出血、大动脉粥样硬化性卒中；2）存在颅脑外伤、神经系统肿瘤、神经系统感染性疾病；3）患有帕金森病、多发性硬化等影响认知功能的神经变性疾病；4）患有影响认知功能的中毒、代谢、内分泌、药物滥用或全身系统性疾病；5）颈部超声、TCD提示血管有中重度狭窄，狭窄程度≥50%；6）CDR＞0.5分，伴有抑郁和焦虑（HAMD≥7分）。3.3神经心理学评估所有受试者均在安静环境由经过培训的调查人员统一进行神经心理学评估：1）用MMSE量表进行认知功能评估，该量表包括定向力、记忆力、计算力与注意力、回忆力、语言能力等五大项共30分（标准为≥27分为正常，21-26分为轻度认知功能障碍，10-20分为中度认知功能障碍，<10分为重度认知功能障碍）。2）用量表MoCA进行认知功能评估，该量表包括视空间、执行功能（交叉连线、复制立方体、画钟试验）、动物识认、记忆力（即时回忆、延迟回忆）、注意力（数字广度、字母辨别、计算力）、语言（复述、流畅性）、抽象概括能力、定向力等共7大项共30分（≥26分为正常，受教育年限≤12年加1分以校正偏差）。3）采用ADL进行日常生活能力评估共80分（≤26分为完全正常）；4）采用CDR鉴别痴呆，≤0.5分为轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）；14 5）应用HAMD评价抑郁、焦虑，≥7分为抑郁。3.4危险因素1）高血压：1周内连续2-3次测量收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压≥90mmHg或既往诊断高血压并正在服用降压药；2）糖尿病：至少2次随机血糖>11.1mmol/L或空腹血糖>7mmol/L或既往被诊断为糖尿病并正在服用降糖药；3）冠心病：既往被诊断为冠心病正在服用抗冠心病药物或心电图发现异常并伴有相应的临床症状；4）高脂血症：既往有高脂血症正在服用降脂药或检测时发现血脂异常；5）吸烟史：>10支/天，连续5年以上；6）长期饮酒史：折合乙醇含量，男性≥40g/日，女性≥20g/日，连续5年以上；7）颈动脉粥样硬化斑块形成：颈动脉超声检测内膜-中膜厚度（IMT）增厚定义为≥1.0mm，若IMT≥1.2mm或有硬化则定义为斑块形成。3.5研究方法收集2016年06月到2016年12月吉林大学第一医院神经内科住院部50例脑小血管病患者临床资料，均按2015年《中国脑小血管病诊治共识》标准确诊；包括：性别、年龄、既往病史（包括高血压、糖尿病、冠心病、卒中史、心脑血管病家族史、文化程度、吸烟史、饮酒史等）、辅助检查（包括肝功、肾功、空腹血糖、甲功、糖化血红蛋白、HyCRP、尿酸、HCY、叶酸、维生素B12、LDL、甘油三酯、载脂蛋白A、载脂蛋白B、头MRI、颈部超声、TCD等）；同时收集体检中心30例健康体检患者的上述临床资料。所有患者均于入院第2天空腹抽取静脉血5ml；经TDL-5-A离心机3000r/min离心10min后保存在-23℃冰箱内备用。购买上海朗顿生物科技有限公司IL-18、Aβ1-40、TNF-α、TGF-β1酶联抗体吸附试验（ELISA）试剂盒，待所有标本收集完毕后进行ELISA试验。所有患者均行神经心理学量表测定（包括MMSE、MoCA、ADL、CDR、HAMD）。将头MRI及MMSE、MoCA量表正常的健康体检患者30例分为正常对照组15 （A组）；将脑小血管患者50例根据MMSE量表评分评价有无认知功能障碍分为CSVD组（B组）、CSVCI组（C组），均按2015年《中国脑小血管病诊治共识》诊断标准确诊。分析A/B/C三组的所有临床资料及检验结果。进行A/B/C三组间一般临床资料（如年龄、高血压、糖尿病、冠心病、文化程度等）、生化指标（如尿酸、HCY、HyCRP等）、血清炎症因子（IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α）的比较；进行以不同脑小血管病类型分组的各亚组间血清Aβ1-40、MoCA、画钟试验、连线试验、抽象概括能力等比较；进行有无脑白质病变正常组/病变组的血清炎症因子（IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α）及MoCA量表评分的比较。最终得出CSVCI与血清炎症因子（IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α）及相关影响因素（如高血压、糖尿病、低文化程度史、吸烟饮酒史等）的关系。运用SPSS19.0和Excel软件进行数据分析。3.6统计学方法采用SPSS19.0和Excel软件对所有相关数据进行统计分析。计数资料比较采用χ²检验，计量资料采用独立t检验，以P值<0.05提示差异有统计学意义。16 第4章结果本组资料中，正常对照组（A组）30例，CSVD组（B组）20例，CSVCI（C组）30例。4.1正常对照组（A组）、CSVD组（B组）、CSVCI组（C组）三组间比较4.1.1一般临床资料比较三组间年龄、性别、冠心病、心脑血管病家族史、吸烟史、颈动脉内膜增厚（IMT）、颈部单发斑块或多发斑块等比较无统计学意义（P>0.05）。三组间高血压、糖尿病、饮酒史、低文化程度（<12年）比较有统计学意义（P<0.05）。三组间空腹血糖、LDL、胆固醇、甘油三酯、尿酸、HCY、HyCRP等比较无统计学意义（P>0.05）。（见表4.1）表4.1正常对照组、CSVD组、CSVCI组三组间一般临床资料的比较正常对照组CSVD组CSVCI组P值例数302030-年龄60.27±10.0358.60±9.3461.80±9.59P>0.05性别（男/女）19/1110/1019/11P>0.05高血压91318P<0.05糖尿病3612P<0.05冠心病1127P>0.05心脑血管病家族史7210P>0.05文化程度（<12年）111424P<0.05吸烟史101014P>0.05饮酒史2069P<0.05空腹血糖5.42±0.525.63±1.025.99±1.58P>0.0517 续表表4.1正常对照组、CSVD组、CSVCI组三组间一般临床资料的比较正常对照组CSVD组CSVCI组P值超敏C反应蛋白3.26±0.273.29±0.303.23±0.25P>0.05（HyCRP）血同型半胱氨酸11.69±3.8710.04±3.1611.65±2.93P>0.05（HCY）胆固醇4.15±0.814.56±1.334.62±1.15P>0.05低密度脂蛋白胆固2.73±1.012.66±0.912.79±0.84P>0.05醇（LDL）甘油三酯1.53±0.252.10±1.082.01±1.24P>0.05尿酸324.86±54.36340.45±86.36347.39±90.06P>0.05颈动脉内膜增厚81116P>0.05（IMT）颈动脉斑块形成331P>0.05（单发）颈动脉斑块形成221423P>0.05（双侧）注：P<0.05比较有统计学意义，P>0.05比较无统计学意义。4.1.2血清IL-18的比较18 A/B/C三组间血清IL-18的比较pg/ml140120112.34100806040208.464.970A组B组C组图4.1A/B/C三组间血清IL-18的比较A/B/C组IL-18血清水平分别为8.46±2.97pg/ml、112.34±2.97pg/ml、4.97±1.73pg/ml；B组较A组血清水平升高，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较B组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较A组血清水平下降，比较无统计学意义（P>0.05）。（见图4.1）4.1.3血清Aβ1-40的比较A/B/C三组间血清Aβ1-40的比较pg/ml300250201.2198.57200150125.26100500A组B组C组图4.2A/B/C三组间血清Aβ1-40的比较19 A/B/C组Aβ1-40血清水平分别为201.20±60.19pg/ml、198.57±23.56pg/ml、125.26±24.95pg/ml；B组较A组血清水平下降，比较无统计学意义（P>0.05）；C组较B组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较A组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）。（见图4.2）4.1.4血清TGF-β1的比较pg/mlA/B/C组血清TGF-β1的比较500450400354.52350323.9300265.22250200150100500A组B组C组图4.3A/B/C组血清TGF-β1的比较A/B/C组TGF-β1血清水平分别为354.52±96.16pg/ml、265.22±50.46pg/ml、323.90±83.03pg/ml；B组较A组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较B组血清水平升高，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较A组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）。（见图4.3）4.1.5血清TNF-α的比较20 A/B/C组血清TNF-α的比较pg/ml1009077.4680706050.3251.3950403020100A组B组C组图4.4A/B/C组血清TNF-α的比较A/B/C组TNF-α血清水平分别为50.32±12.30pg/ml、77.46±16.98pg/ml、51.39±17.61pg/ml；B组较A组血清水平升高，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较B组血清水平下降，比较有统计学意义（P<0.05）；C组较A组血清水平升高，比较无统计学意义（P>0.05）。（见图4.4）4.1.6CSVD（B组）、CSVCI（C组）的比较B/C组MMSE量表评分为28.60±0.82、22.17±4.02；二者评分比较有统计学意义（P<0.05）。B/C组MoCA量表评分为23.10±3.93、17.85±4.18，二者比较无统计学意义（P>0.05）。B/C组记忆力、计算力、回忆力评分比较有统计学意义（P<0.05）。4.2不同脑小血管病类型各亚组间Aβ1-40血清水平、神经心理学评估评分（MMSE、MoCA、抽象概括能力、画钟试验、连线试验）的比较4.2.1各亚组血清Aβ1-40的比较21 图4.5血清Aβ1-40不同亚组间的比较Aβ1-40在急性LI、双侧多发LI、微出血（CMB）、脑白质疏松（WML）、脑萎缩的血清水平分别为139.05±35.43pg/ml、153.91±53.99pg/ml、141.16±33.76、126.36±26.85pg/ml、127.84±32.66；在双侧多发LI的血清水平最高，WML的血清水平最低，二者比较有统计学意义（P<0.05）；双侧多发LI与急性LI、脑萎缩的Aβ1-40血清水平比较有统计学意义（P<0.05）。其他脑小血管病类型的Aβ1-40血清水平两两比较无统计学意义（P>0.05）。（见图4.5）4.2.2各亚组神经心理学评估评分（MoCA、抽象概括能力、画钟试验、连线试验）的描述及比较22 图4.6不同亚组间抽象概括能力评分的比较图4.7不同亚组间画钟试验得分的比较23 图4.8不同亚组间连线试验得分的比较急性LI、双侧多发LI、微出血（CMB）、脑白质疏松（WML）、脑萎缩等不同脑小血管病类型的抽象概括能力均值分别为0.71±0.19、0.81±0.65、0.75±0.96、0.73±0.70、0.40±0.52；画钟试验得分均值分别为1.92±1.28、2.21±1.16、3.00±0.00、2.27±1.29、1.90±1.29；连线试验的得分均值分别为0.08±0.28、0.12±0.34、0.00±0.00、0.07±0.26、0.10±0.32；即脑萎缩患者的抽象概括能力、画钟试验得分最低；CMB的连线试验得分最低；但各亚组得分的两两比较均无统计学意义（P>0.05）。（见图4.6、图4.7、图4.8）各亚组MoCA量表评分分别为18.86±5.20、20.18±4.81、19.75±5.12、20.08±5.87、19.88±4.82，各亚组MoCA评分的两两比较无统计学意义（P>0.05）。4.3伴脑白质病变亚组的正常组/病变组的比较4.3.1正常组/病变组血清IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α的比较24 图4.9正常组/病变组血清IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α的比较正常组/病变组IL-18血清水平分别为6.27±1.98pg/ml、4.26±0.32pg/ml，病变组较正常组血清水平下降，二者比较有统计学意义（P<0.05）。（见图4.9）正常组/病变组Aβ1-40血清水平分别为171.88±48.48pg/ml、128.64±28.18pg/ml，病变组较正常组血清水平下降，二者比较有统计学意义（P<0.05）。（见图4.9）正常组/病变组TNF-α血清水平分别为55.00±17.09pg/ml、231.20±81.59pg/ml，病变组较正常组升高，二者比较有统计学意义（P<0.05）。（见图4.9）正常组/病变组TGF-β1血清水平分别为318.31±26.80pg/ml、308.40±62.42pg/ml，病变组较正常组下降，二者比较无统计学意义（P>0.05）。（见图4.9）4.3.2神经心理学MoCA量表评分的比较正常组/病变组MoCA评分分别为25.53±5.20、21.63±4.84，二者比较无统计学意义（P>0.05）25 第5章讨论5.1CSVCI与一般影响因素5.1.1CSVCI与高血压Meyer等[61]的一项前瞻性研究发现认知功能障碍（CI）人群中高血压患者是正常对照组的2倍多。Tervo等[54]的一项大型前瞻性研究发现高血压引起认知障碍（CI）的机制与脑动脉硬化中毛细血管的损伤影响了脑灌注和脑代谢从而引起神经元变性、细胞死亡等有关。本研究中CSVCI与高血压病史存在正相关，与既往高血压是MCI一项独立危险因素的结论一致。5.1.2CSVCI与糖尿病Meyer等[61]研究发现认知障碍（CI）的人群中糖尿病的患病率是正常对照组中的4倍多；还发现CI与分布于海马和大脑皮质的胰岛素和胰岛素受体相关。本研究中CSVCI与糖尿病病史呈正相关，与既往研究结果一致。推测出现CI的机制是：1）多种机制（如通过糖基化）引发微血管病变；2）因微血管受损导致体内体液、神经调节机制相互作用而引起了大脑皮质的低灌注加重损伤。5.1.3CSVCI与低文化程度史（<12年）本研究中脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）与低文化程度史（<12年）相关，与Tervo等发现文化程度低的人群更易出现CI的结论一致[56]。原因可能是教育水平文化背景不仅影响概念形成、词汇表达，还影响视觉空间结构和视觉感知能力、记忆等认知功能等[53]。5.1.4CSVCI与饮酒史既往研究发现大量饮酒史（≥80g/日）加重认知功能障碍（CI）的进展[59]；也有研究发现适量饮酒（男性<80g/日，女性<40g/日）对CI有保护作用[60]。本研究中脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）与长期饮酒史（男性饮酒≥40g/日，女性≥20g/日，连续5年以上）存在负相关，即长期饮酒的患者发生CI的几率更低。推测机制可能是适量饮酒可加快血液循环，降低了动脉硬化的发生风险，进26 而减少了CI的发生。但结论可能与本研究中统计长期饮酒史中适量与大量的标准界限不明确及样本量偏小有关。5.1.5CSVCI与吸烟史众多研究发现吸烟是引起CI的危险因素之一；Cervila等[57]发现CI人群中，一直吸烟患者的罹患率是吸烟后戒烟患者的13.2倍，推测机制与吸烟使动脉斑块增加从而加重动脉硬化有关。但也有研究发现AD罹患率与>50岁吸烟患者呈明显剂量-反应关系，表现为随年龄的增加AD的发病率却减少[58]。本研究中CSVCI与吸烟史无相关性（P>0.05，无统计学意义）。结论可能支持Meng的研究结论，即吸烟可能对CSVCI也有双重作用[58]。提示对烟碱、尼古丁等对AD、CSVCI的影响仍值得进一步研究。5.2CSVCI与血清炎症因子的关系5.2.1CSVCI与IL-18以往众多证据表明IL-6、TNF-α、白介素-1α（Interleukin-1α，IL-1α）、IL-1β（Interleukin-1β，IL-1β）等炎症因子会增加AD的发病风险[70-72]；国内也有研究发现白介素超家族的另一成员IL-18在AD中水平升高[71]，结果与既往Malaguarnera等[73]一致。IL-18在体内具有广泛的分布，在中枢神经系统，如海马、纹状体、下丘脑、小脑、大脑皮质均可检测到。IL-18的作用具有多样性：1）促进T细胞增殖、诱导细胞免疫反应并分泌干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、干扰素-α（interferon-α，INF-α）、IL-1β等炎症因子；2）通过增强TH1和NK的细胞毒性及FasL的表达来介导细胞毒性反应。以往研究发现IL-18无论是对免疫调节、抗感染还是慢性炎症性疾病都发挥了非常重要的作用；并且对免疫炎症和神经免疫反应的作用是双向的，即对自身免疫性疾病、局部缺血、外伤、中枢神经系统感染等疾病，既有保护作用又有损伤作用[74]。既往研究表明，IL-18通过对INF-γ强烈的诱生能力促进趋化因子、巨噬细胞炎症蛋白、IL-8等因子的产生，而这些因子又反过来促进IL-18的生成，从而出现恶性循环加重损伤，从而得出IL-18血清水平与血管损害程度成正比的结27 论。但目前国内外对AD、CSVD患者中血清IL-18的表达水平是否高于正常对照组并无定论。本研究中IL-18在CSVD组血清水平较正常对照组升高（P<0.05），CSVCI组较CSVD组血清水平降低（P<0.05），CSVCI组较正常组血清水平降低（P>0.05，无统计学意义）。从结果看出，IL-18在发生CSVD时血清水平明显升高，随着CSVD损伤引起CI的过程中，IL-18血清水平降至正常组血清水平（A/C组比较无统计学意义），即IL-18血清水平与CSVD的不良预后（即CSVCI）可能无关。推测原因可能是出现小血管损伤尚未引起CI时刺激大量IL-18参与炎症反应，IL-18及其他血管损伤因素又刺激产生其他趋化因子、血管炎性因子，因炎性、趋化细胞因子之间可以通过正负反馈或其他途径相互作用，从而引起了IL-18血清水平的下降。因IL-18与炎症、肿瘤、免疫、内分泌等疾病均相关，因此患者的个体情况可能对结果产生很大的影响。本研究已严格控制及排除相关干扰因素，考虑干扰因素所致误差可能性不大。但结果可能因本研究中样本量相对较小产生误差。5.2.2CSVCI与Aβ1-40β淀粉样蛋白（Aβ）是由淀粉样蛋白前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）剪切产生，由39-43个氨基酸组成的具有β折叠结构的多肽，是阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征-老年斑的主要成分。可溶性Aβ是其主要的毒性形式，它的作用主要有：1）通过神经毒性直接损伤神经元，产生机制是诱导氧自由基生成、钙超载、细胞凋亡和炎症反应等。2）通过强大的血管调节作用影响血管系统导致脑血液循环的改变；3）因Aβ与内皮细胞作用产生的血管舒张因子影响大脑耗氧活动或低血压时的脑血流调节，从而引起大脑因能量供应矛盾引起损伤的恶性循环，通过与内皮细胞的相互作用影响内皮细胞的产生；4）Aβ的血管舒缩活性加重其神经毒性[52]。Aβ为我们在AD、VaD、CSVCI等疾病的机制研究中提供了另一个思路。脑脊液Aβ1-42是目前公认的AD脑脊液生物学标志物。但目前对血清Aβ与CSVD的研究也并不多，血清Aβ1-40、Aβ1-42与AD的关系尚无定论。2010年有研究发现CSVD与Aβ1-40血清水平升高相关[4]，结果与Gurol[75]以及Gomis[76]的研究一致。28 本研究中Aβ1-40在CSVD组较正常组血清水平降低（P>0.05，无统计学意义），CSVCI组较CSVD组血清水平降低（P<0.05），CSVCI组较正常组血清水平降低（P<0.05）。即CSVCI组Aβ1-40血清水平较正常对照组、CSVD组明显下降，推测可能是CSVCI的Aβ1-40与其他炎性细胞因子如IL-6、IL-18、血管内皮细胞等相互作用、相互中和引起血清水平的变化，即血清Aβ1-40参与脑小血管病认知功能障碍（CSVCI）的发生。机制可能是小血管本身破坏及引起的一系列炎症因子及炎性反应之间通过正反馈或负反馈、神经调节等互相影响，不同损伤程度出现的细胞因子等水平变化不同，从而出现了不同的研究结果。外周血液检查是目前最方便的检查方法，AD、VaD、CSVD、CSVCI的发生均有可能与血清Aβ水平变化相关。继续对Aβ血清水平变化的发生机制进行扩大样本量的探究是有深远意义的。5.2.3CSVCI与TGF-β1TGF-β是一种影响多种细胞的生长、分化、细胞凋亡及免疫调节等功能的多功能蛋白质。一般有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种亚型。目前国内外主要针对TGF-β1进行研究。TGF-β1作为细胞因子网络中抗炎细胞因子的一种，本身也可以由其他如IL-18的细胞因子产生，作用是抑制促炎细胞因子的产生。血清TGF-β1主要是BBB损伤老化过程中刺激产生的细胞因子，作用机制可能是参与外周炎症作用的高度调节，参与激活或抑制体液、神经内分泌和交感神经通路，参与脑-周交换信号通路的发生[77-79]。Malaguarnera等[80]认为TGF-β1是区分AD与VaD的细胞因子之一，并且在一项关于转基因小鼠实验得出了TGF-β1血清水平在AD、VaD中比正常老年人升高的结果，与Tarkowski等和Roman等的研究结果一致[81-82]。但与DeServi、Mocali及贾建平等2013年学术会议报告上发现TGF-β1比正常对照组血清水平下降的研究结果相反[83-85]。即目前TGF-β1在AD、VaD发病机制中的影响尚无定论。本研究中TGF-β1在CSVD组较正常组血清水平下降（P<0.05），CSVCI组较CSVD组血清水平升高（P<0.05），CSVCI组较正常组血清水平下降（P<0.05）。IL-18在CSVD组较正常组血清水平升高（P<0.05），CSVCI组较CSVD组血清水平下降（P<0.05），CSVCI组较正常组血清水平下降（P>0.05，29 无统计学意义）。从上面可以看出，TGF-β1的血清水平变化可能与IL-18与TGF-β1之间的负反馈机制有关。推测IL-18、TGF-β1均参加CSVD、CSVCI的发生、发展过程，并且随炎症因子、细胞因子的水平变化发挥的作用不同。5.2.4CSVCI与TNF-αTNF-α属促炎症因子，由激活的巨噬细胞产生，能抑制成骨细胞和刺激破骨细胞，同时能直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性。有数据显示在AD患者中，TNF-α是由Aβ细胞毒性激活参与调节、中和急慢性全身炎症的促炎因子[86]；Tan等[87]认为在老年人中由外周细胞扩增引起的白介素-1（interleukin-1，IL-1）、TNF-α升高可能是发生AD风险的一项早期预测指标；2013年DuyguGezen-Ak等[88]发现TNF-α在AD、CSVD的血清水平比正常老年人低。大多数研究结果认为TNF-α升高与AD的病理相关[89-91]，但也有相反的研究结果[92]。DuyguGezen-Ak等[88]研究发现TNF-α、IL-10与AD、CSVCI均有关，其中TNF-α血清水平在AD、CSVCI中均升高，IL-10血清水平在AD、CSVCI中均降低；与大量研究结果一致。但与AlvarezXA等[92]研究得出TNF-α在AD及CSVCI中均降低的结论相反。目前关于IL-10、TNF-α在AD、CSVCI的研究结果并没有统一结论[89,95]。本研究中TNF-α在CSVD组较正常组血清水平升高（P<0.05），CSVCI组较CSVD组血清水平下降（P<0.05），CSVCI组较正常组升高（P>0.05，无统计学意义）。推测TNF-α参与CSVCI的发生、发展，机制可能是发生CSVD时血清Aβ刺激TNF-α的升高，同时引起TGF-β1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18等炎症因子的产生，推测不同水平的TNF-α、Aβ1-40、IL-10、IL-18、TGF-β1等多种炎症细胞因子的相互作用机制不同，有可能同时出现时引起相关因子的中和，因中和程度不同，出现了不同的研究结果。通过上述的讨论，我们可以知道在AD、VaD、CSVD、CSVCI的发生、发展过程中，炎症反应及细胞因子均发挥着重要作用，但因其相互作用的复杂性，有些机制仍不明确，目前国内外研究的结论也并不一致。5.3不同脑小血管病类型与认知功能障碍（CI）目前国内外公认的脑小血管病（CSVD）的四种常见类型是腔隙性脑梗死30 （LI）、脑白质疏松（WML）、微出血（CMB）、扩大的血管周围间隙（EPVS）；四者可单独存在或合并存在。2015年《中国脑小血管病诊治共识》中提出脑萎缩也属于CSVD中的一种，CSVD引起的脑萎缩指脑体积减少，且与如外伤和脑梗死等特定的、大体局灶性损伤无关。本研究中存在CSVD患者共50人，其中存在急性LI24人，双侧多发LI47人、WML15人，CMB4人、EPVS0人、脑萎缩10人；五种脑小血管病类型单独存在或合并存在。本研究中脑萎缩的抽象概括能力、画钟试验得分均最低；CMB连线试验的得分最低；但不同脑小血管病类型中的MoCA、画钟试验、连线试验、抽象概括能力评分比较无统计学意义（P>0.05），提示不同脑小血管病类型中执行功能损伤的侧重点不同，但并无明显差异。本研究中Aβ1-40血清水平在双侧多发LI中最高，在WML中最低（P<0.05）；双侧多发LI的Aβ1-40血清水平较急性LI、脑萎缩均高（P<0.05）。提示执行功能损伤可能与Aβ1-40血清水平变化相关，已有大量研究发现CSVD患者的CI以执行功能障碍（主要包括视空间执行能力如画钟试验、连线试验及抽象概括能力等）最为突出。较公认的损伤机制是：1）小血管正常功能的破坏引发各种炎性因子相互作用及炎症反应；2）因脑实质中不同发病部位，额叶-皮质下环路及长联络纤维受损。本研究中脑萎缩抽象概括、画钟实验等执行功能得分最低可能与脑萎缩可以通过颅内各种作用机制（包括产生各种炎症细胞因子如Aβ1-40神经毒性及直接损伤神经通路）的损伤有关。脑萎缩受损以执行功能为主，可以与AD海马萎缩主要损伤记忆力、认知力等功能相鉴别。本研究也提醒我们应重视正常老年人中的脑萎缩的变化。本研究的局限性在于对急性LI患者进行了神经心理学评估量表的测定，但未进行30天、90天、180天的追踪对比研究，结果并不能描述急性LI发生、发展过程中执行功能、记忆力、计算力、回忆力等的变化。5.4WML与血清IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α目前国内外多种研究结果认为WML可以作为早期认知功能障碍的标志。推测WML引起认知功能障碍（CI）的机制与其供血特点有关：WML由起源于蛛网膜血管软脑膜动脉，直角经脑皮质区域，沿有髓纤维进入白质与侧脑室壁相邻31 白质区域的长穿支动脉供血；因脑表面的血管吻合稀疏或缺如，室管膜下动脉的脉络膜动脉或纹状体动脉的终末分支与脑表面血管共同形成了供血的“分水岭”。而脑底部起源的深穿支动脉如与大脑皮质动脉不同的由两层软脑膜之间形成血管周围间隙的豆纹动脉、脑干的穿支动脉及丘脑动脉主要供血于中央灰质。本研究中病变组较正常组IL-18、Aβ1-40血清水平降低（P<0.05），TNF-α血清水平升高（P<0.05）；病变组较正常组TGF-β1血清水平降低（P>0.05，无统计学意义）。提示脑白质病变可能与Aβ1-40、TNF-α、IL-18血清水平变化相关，可能与TGF-β1无关。推测机制可能是不同水平的炎症因子与WML损伤机制相互作用、互相影响，引起Aβ1-40、TNF-α、IL-18血清水平的不同变化。2010年国内有研究发现CSVD患者中Aβ1-40血清水平变化与脑白质的不同分级无关[51]。本研究未进行患者头MRI脑白质病变分级的统计并进行比较。5.5CSVCI与神经心理学量表目前常见的脑小血管病类型如腔隙性脑梗死（LI）、脑白质疏松（WML）、微出血（CMB）等CI以执行功能受损为主，表现为注意力及视空间和感性技巧上的损害。因MoCA比MMSE量表更侧重于执行功能的评估，越来越多的证据发现MoCA对识别轻度认知功能障碍（MCI）的效果较MMSE更好，即对CSVD出现CI的评估时间越早。本研究中B/C组MMSE量表评分分别为28.60±0.82、22.17±4.02；即CSVCI组较CSVD组MMSE评分明显降低（P<0.05）；B/C组MoCA量表评分分别为23.10±3.93、17.85±4.18，即CSVD组及CSVCI组均已出现认知功能障碍，且CSVCI较CSVD组评分更低（P>0.05，无统计学意义）；CSVCI组较CSVD组患者的记忆力、计算力、回忆力的评分均下降（P<0.05）。本研究结果支持根据MMSE量表评分进行分组具有科学性；也支持MoCA量表比MMSE量表更早识别认知功能障碍（CI）。本研究的局限性在于未进行MMSE评分中不同CI程度的数据统计比较。32 第6章结论1、高血压、糖尿病、低文化程度史（<12年）与CSVCI的发生有关。2、IL-18、Aβ1-40、TGF-β1、TNF-α血清水平变化可能与CSVD、CSVCI的发病机制有关。3、不同脑小血管病类型中，脑萎缩的空间概括能力、画钟试验评分最低，CMB连线试验评分最低；CSVCI的执行功能障碍损伤机制可能与血清Aβ1-40水平变化有关。4、WML可能与Aβ1-40、TNF-α、IL-18的血清水平变化有关。33 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作者简介及在学期间所取得的科研成果作者简介：姓名：张艳霞性别：女出生日期：1991年03月22日出生地：山东省德州市学位：硕士学习经历：2009年9月～2014年7月就读于滨州医学院临床医学专业2014年9月～2017年6月就读于吉林大学白求恩第一医院神经病学专业。在学期间所取得的科研成果：张艳霞,郑仪,黄朔,等.遗传性痉挛性截瘫伴SPG11基因突变1例报道及文献复习[J].中风与神经病学杂志.张辉,刘颖,张艳霞,张连莲,孙璐瑶,于振香.Kartagener综合征1例报告并文献复习[J].吉林大学学报(医学版),2016,06:1194-1196.43 致谢时间如白驹过隙，转眼间已到了离开我亲爱的老师、同学们的时候，吉林大学第一医院的三年时光是我人生中最宝贵的岁月。这三年，我很幸运能成为吉林大学第一医院的一员，在这里，我邂逅了人格魅力熠熠闪光的人生导师，遇到了众多学识渊博、孜孜不倦的教授，接触到了最前沿的科研成果及理论，实践了丰富多彩的临床生活，学到了诸多难得的宝贵临床经验。感谢这一切！自此，我将要踏上新的征程，用知识报效祖国和人民。首先，我要最衷心的感谢我最敬爱、最敬仰、最敬佩的导师马涤辉教授！您扎实的专业知识、严谨的工作作风都潜移默化着我们，您教给了我正确、成熟的人生观、价值观，您的言行将一直如灯塔引领我人生的起航。同时非常感谢孙莉教授、林卫红教授、董铭副教授、张海宁老师等对我学习、生活的无私关爱、栽培和教导！感谢我亲爱的田升军、赵檬、张莹、孙玉冰师姐，感谢同届的解博、侯晓禾及美丽的师妹们，感谢与我朝夕相处，共同进步的同学们，感恩这一切！也非常感谢家人对我的鼓励和无私的爱！非常感谢各位论文评阅老师和答辩委员会的老师！44
