基于静息态fMRI的轻度认知障碍疾病分类研究

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电子科技大学UNIVERSITYOFELECTRONICSCIENCEANDTECHNOLOGYOFCHINA专业学位硕士学位论文MASTERTHESISFORPROFESSIONALDEGREE论文题目基于静息态fMRI的轻度认知障碍疾病分类研究专业学位类别工程硕士学号201522090611作者姓名赵赞赞指导教师李凌教授 分类号密级注1UDC学位论文基于静息态fMRI的轻度认知障碍疾病分类研究（题名和副题名）赵赞赞（作者姓名）指导教师李凌教授电子科技大学成都（姓名、职称、单位名称）申请学位级别硕士专业学位类别工程硕士工程领域名称生物医学工程提交论文日期2018.04论文答辩日期2018.05学位授予单位和日期电子科技大学2018年06月答辩委员会主席评阅人注1：注明《国际十进分类法UDC》的类号。 ClassificationofmildcognitiveimpairmentbasedonrestingstatefMRIAMasterThesisSubmittedtoUniversityofElectronicScienceandTechnologyofChinaDiscipline:MasterofEngineeringAuthor:ZanzanZhaoSupervisor:Prof.LiLingSchool:SchoolofLifeScienceandTechnology 独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得电子科技大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。作者签名：ｆ日期：年孓月＞０论文使用授权本学位论文作者完全了解电子科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权电子科技大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后应遵守此规定）作者签名：＾＾％导师签名：日期：年５月日＾？ 摘要摘要阿尔兹海默疾病(Alzheimer’sdisease,AD)俗称老年性痴呆，是一种不可逆转的慢性神经退行性疾病，具有认知功能由慢到快迅速下降的临床特点。轻度认知障碍(MildCognitiveImpairment,MCI)疾病是处于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，每年有10%-15%的MCI病人转化为AD，并且目前临床上缺乏准确的诊断标准。随着神经影像学技术的发展，越来越多的人利用构建结构和功能脑网络的方法探究MCI疾病的早期诊断。为了更好地了解不同程度疾病对脑功能网络变化的影响以及脑功能网络是否有助于早期诊断和分类疾病，本文研究的内容主要包括以下两部分：(1)我们在不同的频段下构建脑功能网络分析不同程度疾病脑功能网络之间的差异。首先筛选出符合标准的正常控制组(NormalControl,NC)、早期MCI(earlyMCI,EMCI)组、晚期MCI(lateMCI,LMCI)组和AD组被试的静息态功能磁共振(resting-statefunctionalMagneticResonanceImaging,rs-fMRI)。其次对四组rs-fMRI数据进行预处理，滤波分为full-band、slow-4和slow-5三个频段。随后提取所需脑区的时间序列，利用皮尔逊相关系数(pearson’scorrelation)构建脑功能网络。最后使用图论理论计算和分析EMCI和LMCI组之间以及AD和NC组之间的脑功能网络的差异性。结果表明在slow-4频段中，EMCI和LMCI之间以及AD和NC之间的全局网络属性均不存在显著性差异；在full-band频段中，EMCI和NC组的全局效率在小部分阈值化下分别显著大于LMCI和AD组，而LMCI和AD组的特征路径长度在小部分阈值化下分别显著大于EMCI和NC组；在slow-5频段中，EMCI和NC组的全局效率、局部效率和平均聚类系数在大部分阈值化下分别显著大于LMCI和AD组，同样LMCI和AD组的特征路径长度在大部分阈值化下分别显著大于EMCI和NC组。(2)在脑功能网络特征的基础上对EMCI和LMCI以及AD和NC两组被试进行分类。在EMCI和LMCI组上使用最小冗余最大相关算法(minimalredundancymaximalrelevancefeatureselectionalgorithm,mRMR)、基于平稳选择的稀疏线性回归特征选择算法(Sparselinearregressionfeatureselectionalgorithmbasedonstationaryselection,SS-LR)和费舍尔得分(FisherScore,FS)三种算法对网络属性特征进行特征选择，并使用SVM分类器实现分类。分类结果表明，使用mRMR算法选择的特征比SS-LR和FS算法选择的特征更具有高分类性能，在slow-5低频段中使用mRMR算法进行特征选择取得的分类效果最佳，分类准确率达到83.87%。在ADI 摘要和NC组上，使用基于SVM和基于决策树的逐步向后删除特征选择算法，基于决策树进行特征选择并分类的方法取得的分类效果较好，基于SVM进行特征选择并分类的方法获得的分类效果较差。在不同的频段下，低频段slow-5获得的分类效果最佳，使用决策树获得94%的分类准确率。由此可见不同频段的分类结果不同，slow-5频段的分类效果比slow-4和full-band频段更好更稳定性。关键词：阿尔兹海默疾病，轻度认知障碍，脑功能网络，支持向量机，分类II ABSTRACTABSTRACTAlzheimer'sdisease(Alzheimer'sdisease,AD)isanirreversibleandchronicneurodegenerativediseasewiththeclinicalcharacteristicsofcognitivefunctionfromslowtorapiddecline.MildCognitiveImpairmentisanintermediatestatebetweennormalaginganddementia,and10%-15%MCIpatientsareconvertedtoADeachyear.Currentlyclinicaldiagnosticcriteriaislackinginthisimpairment.Withthedevelopmentofneuroimagingtechnology,moreandmorepeopleareexploringtheearlydiagnosisofMCIdiseasebyconstructingstructuralandfunctionalbrainnetwork.Inordertobetterunderstandtheeffectsofdifferentdegreesofdiseaseonthechangesofbrainfunctionnetworkandwhetherthebrainfunctionnetworkishelpfulforearlydiagnosisandclassificationofdiseases,themaincontentofthispaperincludesthefollowingtwoparts:(1)Weconstructedbrainfunctionnetworkunderdifferentfrequencybandstoanalyzethedifferenceofbrainfunctionalnetworkbetweendifferentdegreesofdisease.First,therestingstatefunctionalmagneticresonancedataofthenormalcontrolgroup(NormalControl,NC),theearlyMCI(earlyMCI,EMCI)group,thelateMCI(lateMCI,LMCI)groupandtheADgroupwereselected.Secondly,fourgroupsofrs-fMRIdatawerepreprocessed,andthefilteringstagewasdividedintothreefrequencybands(full-band,slow-4andslow-5).ThentimeseriesoftheneededbrainareawereextractedandthebrainfunctionnetworkwasconstructedbyPearsoncorrelationcoefficient(Pearson'scorrelation).Finally,weusedgraphtheorytocalculateandanalyzebrainnetworkfunctionaldifferencesbetweenEMCIandLMCIgroups,aswellasbetweenADandNCgroups.TheresultsshowthattherearenosignificantdifferencesinglobalnetworkpropertiesbetweenEMCIandLMCIandbetweenADandNCintheslow-4band.Inthefull-bandband,theglobalefficiencyofEMCIandNCissignificantlygreaterthanLMCIandADinasmallpartofthethreshold,whilethecharacteristicpathlengthofLMCIandADissignificantlygreaterthanthatofthesmallpartofthethreshold.Intheslow-5band,theglobalefficiency,thelocalefficiencyandtheaverageclusteringcoefficientofEMCIandNCaresignificantlygreaterthanthoseofLMCIandAD,respectively.Similarly,TheLMCIandADcharacteristicpathlengthissignificantlygreaterthanEMCIandNCundermostthresholdvalues.(2)Basedonthecharacteristicsoffunctionalnetwork,weclassifiedEMCIandIII ABSTRACTLMCI,ADandNCtwogroups.OntheEMCIandLMCIgroups,weusedmRMR,SS-LRandFSthreealgorithmstoselectthefeaturesofnetworkattributes,andusedSVMclassifiertoimplementclassification.TheclassificationresultsshowthatthefeaturesselectedbythemRMRalgorithmhavehigherclassificationperformancethanthoseselectedbytheSS-LRandFSalgorithms.TheclassificationresultsobtainedbyusingmRMRalgorithminlowfrequencyslow-5withmRMRalgorithmarethebest,andtheclassificationaccuracyis83.87%.IngroupADandNC,usingSVMandDecisiontreebasedstepwisebackwarddeletingfeatureselectionalgorithm,themethodoffeatureselectionandclassificationbasedondecisiontreeisbetter.ThemethodoffeatureselectionandclassificationbasedonSVMislesseffective.Underdifferentfrequencybands,theclassificationresultsobtainedbyslow-5atlowfrequencyarethebest,andtheaccuracyofclassificationis94%byusingdecisiontree.Itcanbeseenthattheclassificationresultsofdifferentfrequencybandsaredifferent,andtheclassificationeffectofslow-5bandismorestablethanthatofslow-4andfull-bandbands.Keywords:Azheimer'sdisease,mildcgnitiveimpairment,brainfunctionalnetwork,supportvectormachine,predictionIV 目录目录第一章绪论....................................................................................................................................11.1课题研究背景及意义......................................................................................................11.2研究现状...........................................................................................................................21.2.1AD和MCI研究现状..........................................................................................21.2.2基于复杂网络的AD和MCI研究现状.........................................................41.2.3AD和MCI分类研究现状.................................................................................51.3本文拟解决的问题.........................................................................................................61.4本文结构安排..................................................................................................................6第二章脑网络构建和分类方法理论基础..............................................................................82.1全文整个流程图...............................................................................................................82.2静息态fMRI数据处理分析...........................................................................................92.2.1数据集来源............................................................................................................92.2.2被试数据详情.......................................................................................................92.2.3数据预处理..........................................................................................................102.3脑功能网络构建及分析方法......................................................................................112.3.1脑功能网络构建.................................................................................................112.3.2脑功能网络参数分析........................................................................................122.4分类分析..........................................................................................................................142.4.1特征选择...............................................................................................................142.4.2分类方法...............................................................................................................172.5本章小结..........................................................................................................................22第三章EMCI和LMCI脑网络变化及分类........................................................................233.1EMCI和LMCI脑网络构建.......................................................................................233.2脑网络改变分析.............................................................................................................233.3分类...................................................................................................................................263.3.1特征提取及选择.................................................................................................263.3.2分类模型构建......................................................................................................263.3.3结果........................................................................................................................283.4本章小结..........................................................................................................................35第四章AD和NC脑网络变化及分类..................................................................................36V 目录4.1脑网络变化分析.............................................................................................................364.2分类...................................................................................................................................384.2.1特征提取及选择.................................................................................................384.2.2分类模型构建......................................................................................................394.2.3结果........................................................................................................................404.3本章小结..........................................................................................................................43第五章结果讨论.........................................................................................................................445.1脑网络改变讨论.............................................................................................................445.2分类讨论..........................................................................................................................455.2.1分类结果显著性................................................................................................455.2.2高分类敏感特征................................................................................................475.2.3频段对分类结果的影响...................................................................................485.3本章小结.........................................................................................................................48第六章总结和展望.....................................................................................................................506.1本文总结.........................................................................................................................506.2工作展望.........................................................................................................................51致谢................................................................................................................................................53参考文献.........................................................................................................................................54附录..................................................................................................................................................62攻读硕士学位期间取得的成果................................................................................................64VI 第一章绪论第一章绪论1.1课题研究背景及意义随着老年性疾病发病率的上升和医学技术的进步，促使越来越多的人探索老年疾病的发病机制和影响因素以便对疾病的预测、早期诊断与治疗提供帮助。阿尔兹海默疾病(Alzheimer’sdisease,AD)是一种不可逆转且容易导致痴呆的常见神经退行性疾病，具有认知功能由慢到快迅速下降的临床特点，最终因脑萎缩神经元坏死而死亡[1]。研究表明AD的神经病理特征假说是脑脊液(CSF)中出现β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白磷酸化(p-tau)异常增多[1,2]。之前的研究[3]表明随着年龄的增长，老年人的患病几率也出现上升的趋势，在2001年，超过2400万患者，随着人类寿命的延长，在2040年将会出现大约8100万的患者。影响AD疾病形成的因素有很多，除了年龄增长外，血管疾病、低等的教育程度和晚年的精神生活和体力活动等都有一定的促进作用[4,5]。目前AD的治疗仍然缺乏非常有效的药物，因此早期发现、早期诊断对减缓病情进展降低发病率和患病率具有重要意义。轻度认知障碍(MildCognitiveImpairment,MCI)疾病被定义为正常老龄化和痴呆之间的一种中间疾病状态[6]，具有轻度记忆损伤和认知损伤的临床症状，但不满足临床痴呆症状的标准。根据临床上疾病发展，MCI可分为早期MCI(earlyMCI,EMCI)和晚期MCI(lateMCI,LMCI)，EMCI情节记忆损伤比LMCI程度要低[7]。MCI是AD疾病发展过程中的重要阶段，大多数研究表明每年有10%-15%的MCI转化为AD[8],一半以上的MCI病人在5年之内转化为AD[9]，而正常老年人转化为AD的概率仅为1%-2%[10]。Frank等人[11]研究表明LMCI转化为AD的风险远高于EMCI。如若在早期阶段发现MCI患者可通过康复锻炼和服用药物减少近1/3的AD发病人数[12]。前人的研究[13-15]更多的是关注于正常人和AD之间脑网络变化及分类情况，目前对于EMCI和LMCI的研究还没有得出统一的结论。在本文中我们将探究EMCI和LMCI脑功能网络变化情况并在此基础上寻找有效的生物标记物构建鲁棒性分类模式，进而让我们更好地了解随着时间的变化，疾病的损伤程度，从而在不同的程度上给予病人合适的治疗措施以便于减缓转化为AD的进程。在临床上发现的AD病人已经处于中期或晚期，这不利于医生提供有效的治疗方案，因此许多专家从神经心理学、化学、医学影像学等方向研究AD疾病的早期诊断，但是由于临床医生医学经验的影响以及个体差异比较大、致病因素比较多、病程比较复杂等一系列原因导致对AD的早期诊断比较困难，缺少有效且准确的诊断方法，因此从病人中寻找高分辨率的特征，采用机器学习的方法构建分类模型1 电子科技大学硕士学位论文从而达到自动诊断被试的状态，辅助医生做出诊断，进而实施适宜的治疗方案。1.2研究现状1.2.1AD和MCI研究现状AD的临床诊断依据主要是第四版的精神疾病诊断手册、美国神经障碍协会和中风-阿尔兹海默疾病工作组制定的标准（NINCDS-ADRDA）[16]。MCI作为AD发展进程中的重要阶段，是AD早发现早治疗的最佳切入点，对MCI的研究逐渐成为预防AD的热点[17]。目前还没有对MCI统一的诊断标准，因此，许多医学专家和科研工作者从多个方面寻找MCI疾病敏感的生物标记物。生物敏感标记物随疾病进程的发展而变化，见图1-1。图1-1AD疾病发展进程中敏感标记物变化图[7]在临床上医生使用神经心理学量表对患者进行诊断和治疗，因其操作简单、耗时少、对疑似MCI病人做初步检测时有一定的敏感性而被临床医生广泛应用[18]，但是容易受到个人主观影响，个体差异比较大，需要融合其他的诊断方法给出最终的诊断结果。生物化学中，CSF中的Aβ和p-tau蛋白的含量是重要的生物标记物。Aβ的大量异常沉积形成老年斑，tau蛋白具有促进装配和稳定微管的作用，但是p-tau蛋白会导致神经纤维缠结[1]。有研究表明淀粉蛋白的含量在临床症状出现之前都已经增高，可以用于临床AD疾病的早期预测，但不具有敏感性[19]。AD病人p-tau蛋白的含量明显增高，具有较高的敏感性和特异性，在临床诊断上面具有一定的参考价值[20]，但是该指标的检测具有创伤性，患者具有一定的排斥心理，临床操作起来比较困难。2 第一章绪论随着科学技术和临床技术的发展，神经影像技术的无创性和有效性越来越多地受到大家的认可，在临床疾病的预测和诊断上发挥了极大的应用价值。常用于研究AD脑结构异常的技术有磁共振成像(MagneticResonanceImaging,MRI)，它可以清晰区分脑部结构，具有较高软组织的分辨率。弥散张量磁共振成像(DiffusionTensormagneticresonanceImaging,DTI)常常用于研究脑白质纤维走向连接，涉及到的常用参数指标有衡量脑白质纤维功能和结构的完整性的部分各向异性(fractionalanisotropy,FA)和反映脑白质结构和病理变化情况的平均弥散系数(meandiffusivity,MD)。另外正电子发射断层显像(Positronemissiontomography,PET)和磁共振波谱成像(Magneticresonancespectroscopy,MRS)等非侵入式技术在AD的诊断上也起到了很大的作用。Braak等人[21]通过使用结构磁共振成像(StructuralMagneticResonanceImaging,sMRI)技术对AD患者进行研究，他们最早在内侧颞叶发现大量的神经纤维缠结，涉及到的脑区主要包括嗅皮质、海马及海马旁回、杏仁核和扣带皮层区域，这和其他人研究得出的AD或者MCI病人大脑萎缩区域主要位于内侧颞叶的结论保持一致[22,23]。Csernansky等人[24,25]通过尸检得出海马等脑区体积萎缩的大小和AD患者痴呆的程度以及神经纤维缠结的密度有关系。因此，最近几项研究推荐使用内侧颞叶萎缩或者海马萎缩作为AD或者MCI疾病的诊断标准[26,27]。Heister等人[28,29]通过评估萎缩的海马体积分类MCI病人和正常人取得较高的分类效果。有些研究[30,31]通过DTI发现MCI和AD病人的FA值均低于正常人且AD病人的FA值更低。Liu等人[32]发现MCI病人在胼胝体前部的FA值明显低于正常人，这与他们用sMRI得出的萎缩脑区的位置是匹配的。Tsui等人[33]采用PET技术研究MCI和AD病人，他们在海马和后扣带回区域发现该区域的葡萄糖代谢率均低于正常老年人，这在疾病的诊断和预测上有一定的辅助和参考价值。功能磁共振成像(fMRI)技术主要依靠血氧水平效应(blood-oxygen-leveldependent,BOLD)的原理来说明脑功能活动是怎样受到疾病影响的，具有高时间和高空间分辨率的优点。fMRI分为任务态功能磁共振成像(task-statefMRI,ts-fMRI)和静息态功能磁共振成像(resting-statefMRI,rs-fMRI)。rs-fMRI反映了大脑自发性活动，相比任务状态，rs-fMRI操作简单、信息准确稳定且分析方法居多，有利于促进AD、抑郁症、癫痫症等脑功能连接异常的疾病在医学上的研究进展。低频振幅(amplitudeoflow-frequencyfluctuation,ALFF)反映大脑的自发性活动，幅度越大代表该脑区活动越强烈，具有周期性。有研究发现AD病人在扣带回、海马及内侧前额叶等脑区的ALFF值要显著性低于正常人，病人脑区中的自发性活动已经出现异常，这又为疾病的诊断提供了新的思路和方向[34]。AD是脑区连接异常的疾病，因此，疾病的损伤不仅仅涉及单个脑区的病变，还牵连脑网络发生变化。3 电子科技大学硕士学位论文静息态网络(Resting-statenetworks,RSNs)由不同脑区之间的BOLD信号同步活动确定，即不同脑区之间在同一时间内具有功能连接则这些脑区处于同一个脑网络中[35]。许多脑疾病都有可能影响RSNs，在AD和健康老年人的研究中，AD病人的中央执行网络(centralexecutivenetwork,CEN)和默认网络(defaultmodenetwork,DMN)均存在结构和功能上不同程度的变化[36,37]。Qi等人[38]研究健康老年人组和MCI病人组，他们发现MCI病人处于DMN网络中的后扣带回、右顶下小叶、右内颞叶和左梭状回等区域的脑活动降低，但是处于左前额叶、左颞中回和顶下小叶的脑区活动是升高的，因此，DMN脑区活动的变化使AD的诊断又走向了一个新的里程碑。另外，MCI疾病在不同频段下表现程度不一样，Zuo等人[39]把BOLD信号分为五个频段：full-band(0.01-0.08hz)、slow-2(0.0198-0.25hz)、slow-3(0.073-0.0198hz)、slow-4(0.027-0.073)、slow-5(0.01-0.027hz)。MCI病人在后扣带回、海马旁回和内侧前额叶等区域的脑活动在slow-4和slow-5频段中存在显著性差异，并且分频段对MCI疾病进行分类取得较好的分类效果[40]。1.2.2基于复杂网络的AD和MCI研究现状随着研究学术问题能力的进步和探索更多的大脑奥秘，人们研究的目标不只局限于部分脑区，而是把目光投向到涉及更多脑区的脑网络中。脑网络被分为两种：结构脑网络和功能脑网络。结构网络是神经元之间的结构物理连接，是功能网络存在的物质基础，反映了大脑内部连接的拓扑信息即大脑静态信息。功能网络是不同尺度的脑功能单元之间在相同时段内存在的相关性，是不同脑区之间协作完成任务的表现即大脑的动态信息。目前，研究已经表明从正常老年人到AD的发展是脑结构和功能网络不断受损伤的过程，复杂网络的发展为AD疾病的研究提供了新的思路。研究表明正是由于AD病人脑结构发生变化才导致脑功能出现异常。基于体素的形态测量方法(Voxel-basedmorphometry,VBM)是一种基于脑体积变化为基础来研究脑结构变化的方法，其测量指标主要包括灰质体积、皮层厚度等，即使是灰质体积小规模发生变化也能快速、敏感地测量出来[41]。使用VBM不需要人工手动规定感兴趣区域，因此测量结果更精准，更具有参考价值和研究意义，它已经广泛应用到其他疾病脑区灰质变化的研究中。许多人研究表明AD和MCI病人的内侧颞叶包括海马和海马旁回的灰质体积减少，并且临床症状随灰质体积的变化而发生变化[42-44]。不仅仅以上脑区灰质体积发生变化，内嗅皮质[45]和杏仁核区域[46]也因为灰质体积发生变化而被用于从正常老年人中区分AD的备选特征。另外，对于不同类型的MCI患者，转化为AD的MCI病人在内侧颞叶、扣带回、颞上回和楔4 第一章绪论前叶脑区灰质体积减少的程度要比未转化为AD的MCI病人的灰质体积减少程度要大[47]。在AD和MCI皮层厚度的研究中发现，MCI比正常人皮层厚度变薄的区域主要发生在处于默认网络中的双侧颞叶、海马、额叶等脑区，除了以上皮层厚度变薄的区域，AD病人增加的区域还包括海马旁回、后扣带回、前额叶下回等几乎涉及全脑的范围[48]。也有关于沟回深度、扭曲度等指标的计算，但很少应用到研究中，也为AD疾病的研究提供了新的方向。1.2.3AD和MCI分类研究现状许多研究专家已经从不同的样本数据、特征类型、特征选择算法和分类器等各个方面对AD和MCI疾病进行分类预测。虽然过程中出现样本数据太少、选择的特征数目太多容易造成过拟合现象等一系列问题，但是他们的分类研究也为今后进一步提高分类准确率提供新的方向和思路。相比于单一模态的数据，融合MRI、PET、CSF、fMRI和认知量表评分等多模态数据来对疾病进行分类，能显著提升疾病的分类效果[49-51]。由于病人的结构异常和功能异常并不是同时发生的，有时脑功能代谢已经发生异常，但是脑拓扑结构变化异常还未能检测出来[52]，因此如何在两个状态中找到相同的特征是值得思考和关注的问题。Wee及其同事采用整合的DTI结构特征和rs-fMRI脑功能网络特征分类MCI病人组和正常对照组取得了96.3%的分类准确率，比单单使用单模态提升了7.4%的准确率，但是他们实验中的样本数据小于20，可能效果缺乏一般性[53]。Zhang等人[50]使用结合MRI、PET和CSF的整合性特征分类AD病人组和正常控制组取得了93.2%的分类准确率，单使用MRI特征取得了86.2%的准确率。此外，Cui等人[54]采用整合的MRI、CSF和认知评分特征对转化为AD的MCI病人和未转化为AD的MCI病人进行分类，取得的分类精度为67.13%。除了利用多模态数据对AD和MCI疾病进行分类，通过构建脑网络，利用脑网络差异性对疾病进行分类也取得了一定的效果。Dai及其同事[55]利用皮层厚度差异值构建脑结构网络对AD组和正常被试组进行分类，获得的分类效果非常好，精确准确度达到了90.4%。Khazaee等人[14]采用时间序列构建脑功能网络，网络属性作为备选特征，利用线性SVM分类器分类AD和正常人获得100%的分类准确率，由于被试人数比较少，并且使用的单一变量Fisherscore特征选择算法比较简单，获得这么高的准确率缺乏广泛的代表性。在对EMCI和LMCI现有的研究中，很少有人会把MCI病人分为EMCI和LMCI病人进行分类研究，更多的是把两种程度的病人归到MCI病人中统一进行分析。Goryawala等人[56]采用整合认知测试量表、楔前叶和扣带回等体积参数对EMCI和LMCI进行分类，取得了73.6%的分类准确率，在特征敏感性分析中认知测评得分获得了最佳分类特5 电子科技大学硕士学位论文征。另外，Kim等人[57]在对EMCI和正常控制组的分类实验中，他们提取特定脑区的皮层厚度和皮层体积以及相应脑区的新陈代谢变化值作为特征获得的受试者工作特征曲线下面积(AUC)达到0.668。但是很少有人会利用构建脑功能网络并提取脑功能网络特征的方法对EMCI和LMCI进行分类，这为EMCI和LMCI的分类研究提供一个新的方向。总之，现有的结果已经从MRI、PET、fMRI等各种技术方面对AD疾病的发展过程进行研究，利用构建拓扑结构网络的方法也为发现AD和MCI脑结构的异常以及分类做出了贡献。处在不同频段中，大脑活动不同，AD和MCI疾病的脑结构发生变化，相应的脑功能也会出现异常，把不同频段的脑网络属性作为特征或许会为AD以及EMCI和LMCI的分类提供新的思路。本文将在分频段的情况下利用脑功能网络属性分类AD和正常人以及EMCI和LMCI病人。1.3本文拟解决的问题从以上国内外对AD和MCI的研究现状来看，目前还存在许多未探究的地方，利用功能脑网络对AD和MCI的分类还有挖掘的价值，本文将利用构建脑功能网络的方法，使用多种特征选择算法和分类器对AD和MCI疾病进行分类，并对结果进行分析和讨论。结合MCI和AD疾病，本文主要分为两部分：一、利用脑功能网络分别对EMCI和LMCI以及AD和NC进行脑功能网络的差异分析。首先对静息态fMRI数据进行预处理，滤波阶段分为三个频段(0.01-0.08hz、0.01-0.027hz和0.027-0.08hz),完成数据的预处理，然后提取所需脑区的平均时间序列，利用时间序列构建脑功能网络。利用图论理论计算参数标量，分别对三个频段下的两组数据的脑网络参数进行差异性比较，分析脑网络的差异性。二、在脑功能网络参数的基础上分别对EMCI和LMCI以及AD和NC进行分类。把脑功能网络参数作为特征，在EMCI和LMCI数据上，分别采用最小冗余最大相关算法、基于平稳选择的稀疏线性回归算法和费舍尔得分算法进行特征选择，筛选出高效特征，并利用支持向量机实现分类。在AD和NC数据中，分别采用基于支持向量机的递归特征消除算法和基于决策树的递归特征消除算法进行特征选择，筛选出高分类性能特征，并分别采用支持向量机和决策树进行分类。最后分析不同频段下不同分类器分类性能的高低和选出的高敏感特征。1.4本文结构安排第一章重点回顾了使用神经影像学对AD和MCI疾病的研究现状，以及AD和MCI在结构和功能网络上的变化和分类研究现状。6 第一章绪论第二章首先详细描述所用的数据库、数据筛选标准、处理静息态fMRI数据的方法、构建脑功能网络的过程以及参数标量的计算方法，然后对本文中涉及的特征选择算法和分类方法原理进行详细的介绍。第三章首先构建EMCI和LMCI的脑功能网络、计算网络属性并进行差异性分析，然后利用三种算法进行特征筛选，最后利用支持向量机分类器进行分类。第四章首先构建AD和NC的脑功能网络、计算网络属性并进行差异性分析，然后利用两种算法进行特征选择，最后分别使用支持向量机和决策树对数据进行分类。第五章首先对EMCI和LMCI以及AD和NC的网络差异性进行分析，然后分别对EMCI和LMCI以及AD和NC的分类结果进行分析。第六章对本文中的所有工作进行总结，对研究和分析不足的地方提出可能改进的方法。7 电子科技大学硕士学位论文第二章脑网络构建和分类方法理论基础2.1全文整个流程图本文主要研究在三个不同频段下利用构建脑功能网络的方法分析EMCI和LMCI以及AD和NC的脑功能网络的差异性，并采用不同的特征选择算法从网络参数中选取高分类性能特征，在高分类性能特征的基础上使用不同分类器对数据进行分类，讨论分析不同频段下不同分类器的分类性能高低和敏感性特征。整个流程图如图2-1，流程图中的具体步骤如下所示。构建脑特征选择AD、NC和ADNI数据库数据筛选EMCI、LMCI数据预处理ROIs时间序列功能网络网络属性分类分析(rs-fMRI数据)脑功能网络AAL图2-1本文流程图(1)选取数据，从ADNI公开数据库中筛选出符合标准的EMCI和LMCI以及AD和NC的rs-fMRI数据以及相应的结构MRI数据。(2)对选出符合标准的rs-fMRI数据进行预处理，采用MATLAB和DPARSF软件对数据进行预处理，其中滤波阶段分为三个频段，得到每个被试三种频段下的预处理数据。(3)构建脑功能网络，在完成数据预处理后，提取AAL模板中90个脑区的平均时间序列，计算两两脑区之间的皮尔逊相关系数，得到的90×90的原始连接矩阵即为脑功能网络。(4)计算网络参数，对原始连接矩阵进行二值化处理，在二值化网络上计算各种常见的脑网络参数并且对两组被试脑网络差异性进行对比分析。(5)选取高分类性能的特征，在EMCI和LMCI数据上运用最小冗余最大相关算法、基于平稳选择的稀疏线性回归算法和费舍尔得分三种算法从脑网络参数中选取特征，在AD和NC数据上运用基于支持向量机递归特征选择算法和基于决策树的递归特征选择算法选取特征。(6)对两组数据进行分类分析，在选取的特征基础上利用支持向量机和决策树对两组数据进行分类，对比不同分类器的分类性能以及不同频段情况对分类结果高低的影响。8 第二章脑网络构建和分类方法理论基础2.2静息态fMRI数据处理分析2.2.1数据集来源本文中涉及到的被试数据均来自于阿尔茨海默疾病神经成像计划公开数据集(http://adni.loni.ucla.edu)。ADNI主要致力于寻找疾病发展进程中的生物标记物，并促进对AD病理生理变化的理解，从而进一步改进AD早期诊断的方法和提高临床试验涉及方案。ADNI另外的目标是追踪记录MCI转化为AD的时间，以及建立一个庞大的临床和影像资料库为临床医生提供AD早期诊断的参考。ADNI现提供三个阶段的数据集：ADNI1、ADNIGO和ADNI2。ADNI1收集的人群有正常老年人(NC)、MCI患者和轻微AD患者，主要采用数据采集方式有MRI和FDG-PET等技术。由于ADNI根据病情的发展程度把MCI分为早期MCI(EarlyMCI,EMCI)和晚期MCI(LateMCI,LMCI)，ADNIGO不仅有对ADNI1中人群病情的纵向追踪记录，还增加了EMCI的患者，其中采集数据的方式增加了fMRI和DTI技术。ADNI2是对ADNI1数据集的延续，添加了采用fMRI和DTI采集的AD、NC和MCI数据，只是MCI是以EMCI和LMCI的形式区分收集。2.2.2被试数据详情本文所用到的ENCI和LMCI以及AD和NC数据均来自于ADNI数据库中ADNI2阶段的数据。本文所涉及到的数据类型是sMRI和rs-fMRI数据，sMRI数据和rs-fMRI数据均由飞利浦生产的3T磁共振扫描仪采集完成。其中，sMRI数据。由MPRAGE序列扫描完成，旋转角度为9，扫描参数层厚为1.2mm，扫描层数为170层，TE为3ms，矩阵为256×256，图像分辨率为1mm×1mm×1.2mm。rs-fMRI。数据扫描采用EPI序列，旋转角度为80，扫描层厚为3.3mm，层数为48层，图像分辨率为3.3mm×3.3mm×3.3mm，TR为3s，TE为30ms，数据采样时间点为140。本文中一共包括两批被试数据，第一批数据包括33名EMCI和29名LMCI患者，两组被试的筛选标准：年龄处于55岁到85岁之间，简易精神量表(mini-mental-state-examination,MMSE)得分处于24到30之间，临床痴呆量表(clinicaldementiarating,CDR)得分为0.5，日常生活正常，满足MCI病人的筛选准则但未达到AD疾病的标准。两组样本的基本信息包括年龄、性别、MMSE得分和CDR得分均未达到统计学上显著性差异，EMCI和LMCI被试基本信息如下表2-1所示。9 电子科技大学硕士学位论文表2-1EMCI和LMCI被试基本信息EMCILMCIp值数量3329无年龄71.69±5.7470.73±5.900.519性别（男/女）14/1916/130.316MMSE28.12±1.6527.17±2.200.058CDR0.50.51另一批数据包括25名AD患者和28名NC，两组被试的筛选标准：年龄均处于55岁到85岁之间，AD被试的MMSE得分处于14-26之间，CDR得分为0.5或者1，符合NINCDS-ADRDA设立的AD疾病标准，NC的MMSE得分介于27-30之间，CDR得分为0，不存在认知损伤，符合正常老龄化的标准。两组样本在年龄和性别信息上没有达到统计学上的显著性差异，在MMSE得分和CDR得分上具有显著性差异，AD和NC被试具体基本信息如下表2-2所示。表2-2AD和NC被试基本信息ADNCp值数量2528无年龄74.88±7.06775.11±4.4670.728性别（男/女）12/1317/110.353MMSE20.53±3.16028.42±1.512P<0.001CDR0.920P<0.0012.2.3数据预处理对以上两批被试rs-fMRI数据使用基于MATLAB基础的DPARSF[58]软件进行预处理。DPARSF软件是对之前SPM软件中的功能进行整合，界面操作简单，可对实验数据进行批量处理，是学术界对核磁数据进行预处理的常用软件。在本文中对rs-fMRI进行的预处理主要包括以下过程：(1)格式转换，因为从ADNI数据库中下载的数据是dcm格式，要先转化为nii格式，才能对数据进行以下的处理。(2)去除时间点，为了平衡信号以便于参与者适应环境，在本文中剔除了rs-fMRI数据的前十个时间点。(3)时间层矫正，图像的层与层之间是交叉采集完成，该处理是为了校正层与层之间的时间差。(4)校正头动，由于被试在采集数据期间难免出现头动现象，该处理的目的是在允10 第二章脑网络构建和分类方法理论基础许头动范围内，使用一定的算法校正信号，使其靠近真实值。在本文中对EMCI和LMCI组被试比较严格，水平头动超过2mm和旋转超过2度的数据被删掉，水平头动超过2.5mm和旋转超过2度的AD和NC被试才被剔除。(5)空间标准化，使用与EMCI和LMEI以及AD和NC被试相匹配的结构MRI数据实施空间标准化，剔除标准化效果较差的被试数据。(6)平滑，对标准化之后的数据进行平滑，我们使用的高斯平滑核FWHM=6mm。(7)去除线性漂移，这个步骤是为了去除数据采集过程中由于机器升温或者被试适应阶段生成的线性漂移。(8)滤波，去除高频信号，把0.01-0.08hz设为全频段，并把该频段分为两个频段0.01-0.027hz和0.027-0.08hz,把0.01-0.027hz定为slow-5频段，0.027-0.08hz定为slow-4频段，分别研究三个频段下的疾病表现状态。(9)去除协变量，在本文中需要去除6个头动参数、白质信号和脑脊液信号。(10)提取各个ROI的时间序列，在全脑中选取不同的ROI并提取各ROI的时间序列为后期构建脑功能网络做准备。2.3脑功能网络构建及分析方法2.3.1脑功能网络构建大脑的结构和功能都比较复杂，在完成特定功能脑活动时，并不是由单个脑区完成，而是由多个脑区相互作用共同完成的结果。近几年对大脑的研究主要围绕结构网络和功能网络展开分析。结构网络反映了大脑在形态学上的真实连接，利用结构MRI技术大部分就是通过计算不同脑区皮层厚度之间的相关性构建结构网络，在此基础上对大脑进行分析研究。功能网络描述了不同空间上的脑区在相同时间内功能活动的协调一致性，EEG，MEG和fMRI技术均可用来研究脑功能网络的变化。在本文中我们只构建脑功能网络，在此基础上为后续的分类工作做准备。首先对本文中fMRI数据进行2.2.3章节中1-9步骤的预处理过程，然后利用所需的脑区模板分割大脑为不同的区域，提取并计算不同脑区所有体素的平均时间序列作为相应脑区的时间序列，最后计算不同脑区之间平均时间序列的相关系数完成整个脑功能网络构建的全过程。在本文中使用AAL(AnatomicalAutomaticLabeling,AAL)作为大脑分割模板，AAL分区是由蒙特利尔神经学研究院提供的，该模板一共把大脑分为116个区域，其中左右大脑各包括)5个区域，剩余26个区域属于小脑结构。参考前人研究经验，本文中只使用大脑中90个脑区用来构建脑功能网络，所需脑区的名称和编号见文11 电子科技大学硕士学位论文章尾页的附录表1。本文中原始连接矩阵的边是通过计算不同脑区之间的皮尔逊相关系数(pearson’scorrelation)得到的，该系数的计算方法如式2-1：∑(𝑡𝑚−𝑡̅𝑚)(𝑡𝑛−𝑡̅𝑛)𝑟𝑖(𝑚,𝑛)=,(𝑖=1,…,𝐼,𝑚=1,…,𝑀,𝑛=1,…,𝑁)(2-1)√∑(𝑡𝑚−𝑡̅𝑚)2∑(𝑡𝑛−𝑡̅𝑛)2公式2-1中𝑖表示第𝑖个患者，𝑡𝑚和𝑡𝑛分别表示为第𝑚个和第𝑛个节点的时间序列值，𝑡𝑚̅和𝑡𝑛̅分别表示为第𝑚个和第𝑛个节点的平均时间序列值。最后计算的结果得到一个大小为𝑀×𝑁的原始连接矩阵，其中𝑀和𝑁为分割大脑所得到的脑区数目，在本文中均为90，所以得到的矩阵大小为90×90。2.3.2脑功能网络参数分析图论理论与概率论、拓扑学、数分析一样，都从属于数学中的重要分支，后来随着理论知识的成熟和科学技术的迅速发展，它不单单只用于数学理论的研究，还在军事、交通运输、生产管理等方面有大量的实际应用。自从计算机技术的崛起和进步，更进一步促进了图论理论向其他领域的快速渗透，例如在优化理论方面的应用。在数学理论中，图论中的研究对象主要是图，把图分割来看就只包括节点和边。在本文中，把具有二元关系的脑功能系统用图论模型来简化，其中节点代表待研究的不同脑区，图中的边代表不同脑区之间的相关性连接。看边是否带有方向，就可以把图分为有向图和无向图，通常用箭头表示方向。从边有无权重可把图分为加权图和无加权图，通常用图中边的粗细表示权重大小。为了避免虚假连接干扰整个网络信息，本文使用无向二值化网络，其中0代表点与点之间不存在连接，1代表点与点之间存在连接。将生成的原始连接网络进行二值化，常采用稀疏度(Cost)阈值化的方法，该阈值化的计算方式是把连接系数从大到小进行排序，只留下占总连接系数中前稀疏度阈值的百分比的边数。这种阈值化的方法起到很好地控制网络的连接度的效果，有前人利用此方法进行网络研究[59]。连接矩阵本身就是模拟图论，因此图论中的许多属性都可以应用于二值化网络中，例如节点的度、节点中心度等常用的属性参数，下文将详细介绍参数的定义及代表的意义。(1)节点度、节点的中心性和核心节点节点度是指图中节点𝑖与其他剩余节点相连接的边的数目，节点度越大，说明该节点在网络中扮演的角色越重要。下式2-2为节点𝑖的节点度𝐾𝑖的计算公式：𝐾𝑖=∑𝑗∈𝑉𝑎𝑖𝑗(2-2)公式(2-2)中𝑉表示节点集合，𝑎𝑖𝑗为二值化矩阵中位于𝑖行𝑗列的值。12 第二章脑网络构建和分类方法理论基础节点的中心性是指网络中任意两个节点之间的最短路径长度经过该节点的个数。经过该节点的最短路径长度个数越多，则该节点在网络中传播信息的能力就越强。所谓的核心节点是指网络中具有较高的节点中心性的节点，这类节点在网络信息传播中扮演着交通枢纽的作用。节点中心性的公式2-3如下所示：1𝑃ℎ𝑗(𝑖)𝐵𝑖=∑ℎ,𝑗∈𝑉,ℎ≠𝑗≠𝑖(2-3)(𝑁−1)(𝑁−2)𝑃ℎ𝑗公式(2-3)中𝑁表示节点集𝑉中具有的所有节点个数，𝑃ℎ𝑗表示从节点ℎ出发到节点𝑗结束所走的最少边的路径个数，𝑃ℎ𝑗(𝑖)表示从节点ℎ出发到节点𝑗结束所走的最少边的路径中经过𝑖的个数。(2)节点的最短路径长度和网络的特征路径长度最短路径长度是指无向图中从节点𝑖出发到节点𝑗结束必须要走的最少的边的个数，节点𝑖的最短路径长度是对节点𝑖到图中剩余其他节点的最短路径长度值求平均，该参数属于节点的全局特征，大小反映了节点与节点之间网络信息传播速度的快慢。该计算公式2-4如下所示：∑𝑗≠𝑖∈𝑉𝑑𝑖𝑗𝐿𝑖=(2-4)(𝑁−1)公式(2-4)中𝑑𝑖𝑗表示从节点𝑖出发到节点𝑗结束必须要走的最少的边的个数，如若不存在，则为无穷大。网络的特征路径长度是由集合中所有节点的节点最短路径长度求均值得来的，该参数属于网络的全局特征，常用来描述网络整体的信息传输能力和整体的集成程度大小。其计算公式2-5如下所示：∑𝑖∈𝑉𝐿𝑖𝐿=(2-5)𝑁(3)节点的聚类系数和网络的聚类系数节点的聚类系数是指与节点𝑖直接相邻的所有节点之间实际存在的边的数目与这些相邻节点之间可能存在的最大边的数目的比值[60]。在分析网络的属性中，该参数是为了衡量节点之间的聚类程度，它也可以用来评判网络遭受到随机破坏后其修复能力[61]。节点度数为𝐾的节点的聚类系数计算公式2-6如下所示：𝑖2𝑡𝑖∑𝑗,ℎ∈𝑉𝑎𝑖𝑗𝑎𝑖ℎ𝑎𝑗ℎ𝐶𝑖==(2-6)𝐾𝑖(𝐾𝑖−1)𝐾𝑖(𝐾𝑖−1)公式(2-6)中𝑡𝑖为与𝑖节点直接相连的节点集中的节点之间实际存在边的数目，节点𝑗和节点ℎ是与节点𝑖直接相邻的节点[59]。任何节点的𝐶取值范围为0~1。𝑖整个网络的聚类系数是对所有节点的聚类系数求平均值得来的。其计算公式2-7如下所示：13 电子科技大学硕士学位论文∑𝑖∈𝑉𝐶𝑖𝐶=(2-7)𝑁(4)局部效率和全局效率全局效率常被用来衡量整个网络在传递和解决信息有多大能力。该参数指标的计算公式2-8如下所示：11𝐸𝑔=∑𝑖∈𝑉(2-8)𝑁(𝑁−1)𝐿𝑖公式(2-8)中𝐿𝑖表示节点𝑖的最短路径长度的平均值，局部效率显而易见被用来度量网络在部分区域传递信息的效率，其公式2-9如下所示：1𝐸𝑙=∑𝑖∈𝑉𝐸(𝐺𝑖)(2-9)𝑁公式(2-9)中局部效率是对与网络中每个节点直接相连接的节点所构成所有子图的效率求平均值得到的。其中𝐺𝑖表示为节点𝑖直接相邻接的节点之间连接所得到的子图。(5)小世界属性小世界模型是处于规则网络和随机网络之间的一种网络结构。小世界属性具体的计算公式2-10如下所示：𝐶𝐿𝛾=>1=≈1(2-10)𝐶𝑟𝑎𝑛𝑑𝑜𝑚𝐿𝑟𝑎𝑛𝑑𝑜𝑚𝛾𝜎=(2-11)公式(2-10)中𝐶𝑟𝑎𝑛𝑑𝑜𝑚和𝐿𝑟𝑎𝑛𝑑𝑜𝑚分别为随机网络的聚类系数和特征路径长度，若网络满足公式(2-10)或者公式(2-11)，则表明该网络具有小世界特性。σ则为小世界属性的参数表示形式，一般σ≥1。2.4分类分析2.4.1特征选择特征选择是指从很多特征中筛选出一些具有高分辨性能的特征来降低数据集维度的过程，该过程是数据预处理步骤中的关键。高效的特征选择一方面能剔除多余的特征，减少数据处理时间，另一方面，挑选高效的特征能够构建简洁的模型，运用到验证集中能够降低过拟合的程度。常用于筛选特征的方法大致可以分为三类：过滤式、包裹式和嵌入式。过滤式是一般使用一定的函数标准应用到每个特征上，然后会得到一个评价分值，最后设置一个评价阈值θ，然后选取超过阈值θ的前K特征即可。包裹式特征选择方式与最后使用的学习算法的性能好坏有关，该方法的意义就在于找到超级符合所用学习算法的最优特征。嵌入式特征选择算法整合14 第二章脑网络构建和分类方法理论基础了前面两种算法的过程，能较好的筛选出最优特征。我们在本文中使用的特征选择算法包含上面所说的三类算法，属于过滤式的最小冗余最大相关算法和费舍尔得分算法，属于包裹式的递归消除特征法和属于嵌入式的线性回归特征选择算法。2.4.1.1最小冗余最大相关算法最小冗余最大相关(mRMR)算法属于滤波式特征选择算法，该算法最早是由Peng[62]及其同事提出的。该算法的优点在于同时考虑了属性与类别之间的相关程度以及不同属性之间的冗余问题。寻找同时顾及两类关系的方法是非常重要的事情。在本文中mRMR算法是用互信息作为衡量二者之间的相关性大小。假设X和Y为两个随机变量，𝑝(𝑥)和𝑝(𝑦)分别为两变量的概率密度函数，两者的联合概率密度函数为𝑝(𝑥,𝑦)，则两者的互信息计算公式2-12如下所示：𝑝(𝑥,𝑦)𝐼(𝑋,𝑌)=∬𝑝(𝑥,𝑦)𝑙𝑜𝑔𝑑𝑥𝑑𝑦(2-12)𝑝(𝑥)𝑝(𝑦)互信息是衡量两个变量之间是否具有相关性以及相关程度大小的工具。若是所选属性与输出标签之间互信息值越大，代表被选取的属性越是最大可能区分开不同的类别标签。属性与属性之间重叠信息的多少也能使用相关性标准来衡量。如果所选属性之间的相关性很大，那么则表明所选属性对于类别判定存在很多重复的信息，对于这些冗余特征需要去除。假设所选的特征子集S包含m个特征，对于类别c来说，它对特征子集S的最大依赖性准则表示为：max𝐷(𝑆,𝑐),𝐷=𝐼({𝑥𝑖,𝑖=1,…,𝑚};𝑐)(2-13)最大依赖性准则很难实现，一般使属性子集与类别标签之间达到最大相关性来实现该目标。特征子集与类别目标之间的互信息最大化可通过公式2-14计算：1max𝐷(𝑆,𝑐),𝐷=|𝑆|∑𝑥𝑖∈𝑆𝐼(𝑥𝑖;𝑐)(2-14)公式(2-14)中𝐷为属性子集与标签之间的互信息值，𝑐为数据集的标签，|𝑆|为属性子集的个数。最小冗余是描述属性与属性之间的一种相互依赖性关系，该原则可通过属性之间互信息最小化来表述：1min𝑅(𝑆),𝑅=|𝑆|2∑𝑥𝑖,𝑥𝑗∈𝑆𝐼(𝑥𝑖,𝑥𝑗)(2-15)公式(2-15)中的𝑅就表示为特征属性之间的互信息值。公式(2-14)和公式(2-15)结合起来就是最小冗余最大相关对特征子集进行选择的标准。为了更好的实现特征与类别之间的最大相关性以及特征之间的最小冗余，15 电子科技大学硕士学位论文定义两种评判准则如下所示：maxф1(𝐷,𝑅),ф1=𝐷−𝑅(2-16)maxф2(𝐷,𝑅),ф2=𝐷/𝑅(2-17)在此基础上，可以采用特征全面搜索过程完成最优属性子集的选择。假设特征子集𝑆𝑚−1由m−1个特征组成，那么通过求得最大化的公式(2-16)或者(2-17)则可得到第m个特征，即：1𝑥max∇𝑀𝐼𝐷,∇𝑀𝐼𝐷={𝐼(𝑥𝑗;𝑐)−𝑚−1∑𝑥𝑖∈𝑆𝑚−1𝐼(𝑥𝑗;𝑥𝑖)}(2-18)𝑗∈𝑋−𝑆𝑚−11𝑥max∇𝑀𝐼𝑄,∇𝑀𝐼𝐷={𝐼(𝑥𝑗;𝑐)/𝑚−1∑𝑥𝑖∈𝑆𝑚−1𝐼(𝑥𝑗;𝑥𝑖)}(2-19)𝑗∈𝑋−𝑆𝑚−1公式(2-18)和(2-19)中，𝑋为原始特征集，则最小冗余最大相关算法最终是采用计算信息差(Mutualinformationdifference,MID)或者信息熵(Mutualinformationquotient,MIQ)的方法实现特征筛选过程。通过计算每个特征的∇𝑀𝐼𝐷或∇𝑀𝐼𝑄值，并对其进行排序，选取排序中前K个特征作为选取的特征子集，即完成了整个特征选取过程。2.4.1.2FisherScore算法和递归消除特征算法FisherScore是一种单变量特征选择算法，具有鉴别标准的特征应该满足所选相同类别样本中的特征之间的方差尽量变小，相反不同类别样本中的特征之间的方差尽量变大，这样才有助于后续预测结果的高分类准确率。由于本文研究内容只涉及二分类，则假设的变量只包含两类数据样本。假设𝑚𝑖代表所有样本中第𝑖个特征的平均值，𝑚1𝑖代表样本中第𝑖个特征在第一类样本中的平均值，𝑚2𝑖表示样本中第𝑖个特征在第二类样本中的平均值，通过各个变量之间的计算，每个特征的FisherScore值定义如下：𝑛1(𝑚1𝑖−𝑚𝑖)2+𝑛2(𝑚2𝑖−𝑚𝑖)2FS(𝑖)=22(2-20)(𝑛1𝜎1𝑖+𝑛2𝜎2𝑖)公式(2-20)中，𝑛1表示为第一类样本中样本的数目，𝑛2表示为第二类样本中样本的数目，𝜎2表示为第𝑖个特征在第一类样本中的方差，𝜎2表示为第𝑖个特征在第二类1𝑖2𝑖样本中的方差。由公式可以看出，FS(𝑖)值越大，说明该特征越满足上面所说的特征标准，就对后面的分类预测贡献度越大。待求出每个特征的FS(𝑖)值后，通常设定一个选取阈值θ，若FS(𝑖)>θ，则选取该特征，否则，则不选取该特征，或者对所有特征的FS(𝑖)值从大到小进行排序，根据样本数据选取前K个特征进入后续的分类预测工作。递归特征消除算法属于包裹式特征选择方法，通常包括前向选择和后向删除两种方式，在前向选择方法中，首先设定一个空的集合用来存放特征，然后一步一16 第二章脑网络构建和分类方法理论基础步地向该空集中增加新的特征，若是该特征能提升分类器的预测性能，则留下该特征，不然就删除。后向删除则是从包含所有特征构成的集合开始，一步一步地删除特征，只要删除后分类器的分类性能增加，则表明该特征冗余，不然就留下该特征。2.4.1.3基于平稳选择的稀疏线性回归特征选择算法给定一个数据集𝑇=(𝑋,𝑌)，其中𝑋=(𝑥,𝑥,…,𝑥)𝑇∈𝑅𝑛×𝑚为样本，𝑌=12𝑛𝑇(𝑦,𝑦𝑦)∈𝑅𝑛×1为对应的样本真实标签，𝑛为样本数目，𝑚为每个样本的特征12,…,𝑛数目，则线性回归的模型可以定义为：𝑓(𝑋)=𝑋𝑤(2-21)其中𝑤=(𝑤,𝑤𝑤)∈𝑅𝑚×1为线性回归中的系数，𝑓(𝑋)为判别未知样本得到的12,…,𝑚预测标签向量。设𝐿(𝑤)为线性回归的损失函数，则该函数如式2-22所示：12𝐿(𝑤)=𝑚𝑖𝑛‖𝑓(𝑋)−𝑌‖2(2-22)𝑤𝑛为了控制模型的复杂程度，一般会在损失函数后面增加一个𝐿1正则化项，则增加正则化之后的表达式为：12𝐿(𝑤)=𝑚𝑖𝑛‖𝑓(𝑋)−𝑌‖2+‖𝑤‖1(2-23)𝑤𝑛其中‖𝑤‖=∑𝑚𝑤，为正则化系数，可以用来控制函数的稀疏程度，随着的增大，1𝑖=1𝑖函数的稀疏程度变大，也就是某些特征属性前面的系数变为0，即带有𝐿1正则化的线性回归可以用来进行特征选择。在本文中我们采用SLEP[63]软件包来求解线性回归中的系数𝑤。由于不知道合适的值，我们给出一个范围，采用平稳选择的方式从中选取最佳的特征子集。平稳选择的主要思想是每次从原样本中有放回的随机抽取样本，抽取的样本数目和原样本数目相同，选取特征选择次数出现最多的特征子集[64]。本文中的基于平稳选择的系数线性回归特征选择算法(SS-LR)具体流程是：在给定的具体值下，对原样本进行有放回的随机抽样，抽样数目与原样本数相同，计算抽样样本的回归系数，统计该下回归系数非零的特征子集，在一系列值下均重复上述过程200次，计算所有值下的回归系数非零特征子集的概率总和，对其进行从大到小排序，选取前K个作为备选特征，即完成特征选择。在本文中，范围0.05<<0.3，步长为0.005。2.4.2分类方法2.4.2.1SVM分类支持向量机(SupportVectorMachine,SVM)是一种分类算法。该算法是基于统计17 电子科技大学硕士学位论文学理论和结构风险最小化原则，在现有样本属性空间中，找出最优分割面以达到最大水平分割不同样本的目的，在处理小样本、非线性及高维模式识别等问题中表现出居多优势，并能够延伸到函数拟合及其他机器学习中，是现阶段被广泛应用的分类算法。SVM学习方法中包含许多模型：线性可分SVM、线性SVM及非线性SVM。当数据线性可分或者看似线性可分时，可以使用实现硬间隔最大化或者软间隔最大化达到区分样本的目的。当样本线性不可分时，可以使用核技巧将样本从原始空间映射到更高维的特征空间，使得样本在高维特征空间内线性可分。假定存在一个特征空间上的数据集𝑇={(𝑥1,𝑦1),(𝑥2,𝑦2),…,(𝑥𝑁,𝑦𝑁)}，𝑥𝑖∈𝑋=𝑅𝑛,𝑦∈𝑌={+1,−1}，𝑖=1,2,…,𝑁,𝑥称为第i个样本，𝑦是𝑥的类标记，当𝑦=𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖+1时，称𝑥𝑖为正例，当𝑦𝑖=−1时，称𝑥𝑖为负例，(𝑥𝑖,𝑦𝑖)称为样本点。在样本特征空间中，分割平面可以采用以下的线性方程式描述：𝑤𝑇𝑥+𝑏=0(2-24)其中𝑤=(𝑤1;𝑤2;…;𝑤𝑑)为法向量，控制着超平面的方向，𝑏为位移项，控制着超平面到原点之间的距离。为了能够保证正确区分训练集并且尽可能最大化地对训练数据进行分类，分割平面的约束参数𝑤和𝑏应该满足下面的条件：‖𝑤‖2𝑇min,𝑠.𝑡.𝑦𝑖(𝑤𝑥𝑖+𝑏)≥1,𝑖=1,2,…,𝑚(2-25)𝑤,𝑏2前面假设的样本是线性可分的，但是在现实任务中，很多样本都是线性不可分的，需要把原始空间映射到高维线性可分的特征空间，映射之后的分割平面可表示为：𝑓(𝑥)=𝑤𝑇∅(𝑥)+𝑏(2-26)其中∅(𝑥)表示将𝑥映射后的特征向量。分割平面的约束参数满足的条件类似上式：‖𝑤‖2𝑇min,𝑠.𝑡.𝑦𝑖(𝑤∅(𝑥𝑖)+𝑏)≥1,𝑖=1,2,…,𝑚(2-27)𝑤,𝑏2但是现实中的所有样本点达到完全正确分类是不存在的，为了不让特异点对分类结果产生影响，可以对每个样本点引入一个松弛变量𝜉𝑖≥0，则分割平面的约束条件变为以下公式：‖𝑤‖2𝑁𝑇min2+𝐶∑𝑖=1𝜉𝑖,𝑠.𝑡.𝑦𝑖(𝑤∅(𝑥𝑖)+𝑏)≥1−𝜉𝑖,𝜉𝑖≥0,𝑖=1,2,…,𝑁(2-28)𝑤,𝑏,𝜉其中𝐶>0称为惩罚参数，𝐶值越大则对误分类的惩罚程度增加，𝐶值越小对误分类的惩罚程度减小。为了求解上式中的最优参数，引入拉格朗日乘子，则原始目标函数的拉格朗日函数是：𝐿(𝑤,𝑏,𝜉,𝑎,𝑢)=18 第二章脑网络构建和分类方法理论基础1‖𝑤‖2𝑁𝑁(𝑦(𝑤𝑇)+𝑏)−1+𝜉)𝑁2+𝐶∑𝑖=1𝜉𝑖−∑𝑖=1𝑎𝑖𝑖∅(𝑥𝑖𝑖−∑𝑖𝑢𝑖𝜉𝑖(2-29)其中，𝑎𝑖≥0,𝑢𝑖≥0，通过对上式的求解，最佳分割平面的表达式如下：𝑓(𝑥)=𝑠𝑖𝑔𝑛{∑𝑁𝑎∗𝑦∅(𝑥)∙∅(𝑥)+𝑏∗}(2-30)𝑖=1𝑖𝑖𝑖其中𝑎∗，𝑏∗为最优参数，为了解决∅(𝑥)∙∅(𝑥)在高维空间中计算难的问题，引入𝑖𝑖核函数，经常使用的核函数有以下几种：(1)线性核𝑘(𝑥,𝑥)=𝑥𝑇𝑥𝑖𝑗𝑖𝑗(2)多项式核𝑘(𝑥,𝑥)=(𝑥𝑇𝑥)𝑑𝑖𝑗𝑖𝑗‖𝑥𝑖−𝑥𝑗‖(3)拉普拉斯核𝑘(𝑥𝑖,𝑥𝑗)=𝑒𝑥𝑝(−)𝜎>0𝜎(4)Sigmoid核𝑘(𝑥,𝑥)=𝑡𝑎𝑛ℎ(𝛽𝑥𝑇𝑥+𝜃)tanh为双曲正切函数，𝛽>0,𝜃<0𝑖𝑗𝑖𝑗2‖𝑥𝑖−𝑥𝑗‖(5)高斯核𝑘(𝑥𝑖,𝑥𝑗)=𝑒𝑥𝑝(−2𝜎2)σ>0为核的带宽以上最佳平面表达式带入核函数之后变为以下：𝑓(𝑥)=𝑠𝑖𝑔𝑛{∑𝑁𝑎∗𝑦𝐾(𝑥,𝑥)+𝑏∗}(2-31)𝑖=1𝑖𝑖𝑖在进行核函数选择时，一般选择具有良好学习效应的径向基(RBP)核函数，其中高斯核函数应用较为广泛。在SVM的应用中，惩罚参数𝐶和高斯核函数中的核带宽σ是最为重要的两个参数，经常采用网格搜索和交叉验证来对参数进行高效调优。交叉验证是一种评估统计分析、机器学习算法对不同于训练数据的数据集泛化能力的方法，能够减少过拟合概率的问题。交叉验证的一般过程是先把数据集划分为训练集和验证集，先用训练集对分类器进行训练，再利用验证集来测试训练得到的模型，以验证集测试的分类效果来评价分类器分类性能的高低。交叉验证主要分为以下几种：(1)K折交叉验证做法是将数据集化分为K个大小相等的子集，其中K−1个子集用来训练模型剩下的一个子集被用来验证模型的好坏，每一个子集都遍历一次，上述过程重复K次，平均K次的结果或者其他组合方式作为最后的分类性能指标。该做法的优点在于重复运用随机产生的子样本进行训练和验证，缺点在于分类性能容易受样本和K值的影响，一般10折交叉验证最为常用。(2)Hold-out验证将数据集随机分为两组，一组作为训练集，另一组作为验证集，使用训练集训练模型，然后使用验证集验证训练好的模型，为了防止出现偶然因素，上述流程一19 电子科技大学硕士学位论文般重复进行多次，以最后的均值作为最后的评定结果。(3)留一法验证在该过程中，只用数据集中一个样本作为验证集，剩下的样本全部作为训练集训练模型，上述流程反复进行多次，直到每一个样本都做一次验证集为止，以最后所有的样本分类准确率作为最终的评定指标。与K折相比，留一法验证是无偏估计，训练样本更接近于原数据集的分布。只是数据样本越多，计算过程越久，较适用于小样本数据集。网格搜索法是穷举一定范围内数值，寻求最佳参数的方法。一般过程是先设定𝐶和σ合适的取值范围，把K折交叉验证应用到每对取值上，遍历所有的(𝐶,σ)，分类性能最好的模型所对应的参数即为最佳参数。2.4.2.2决策树分类决策树(DecisionTree,DT)是一种分类和回归方法，在分类问题中，表示根据属性特征对实例进行分类的过程。DT的框架模型是由结点和有向边构成，内部结点代表一个属性，叶结点代表一个类别。利用DT进行分类的一般过程是：选定某一特征属性作为根结点，利用该属性对样本进行测试，根据测试结果分配到相应的子结点，然后从剩下的特征属性中挑选另外一个属性作为下一阶的子结点对样本进行测试并分配，直到达到叶结点，最后将样本分到叶结点的类中则为结束。决策树中常用的一个例子是根据西瓜属性判断西瓜的好坏，以下图2-2是DT分类器的实现流程图，其中圆形代表西瓜属性，方形代表是好瓜或者坏瓜。纹理模糊清晰稍糊坏瓜根蒂触感蜷缩软粘稍蜷硬滑硬挺好瓜坏瓜坏瓜好瓜色泽青绿乌浅白黑好瓜好瓜触感硬滑软粘好瓜坏瓜图2-2DT分类模型20 第二章脑网络构建和分类方法理论基础给定一个数据集，能准确分类数据集的DT模型可能有很多，总之被选择的模型不但对训练数据具有很好的拟合，也要对未知数据应该也有很好的预测。由于从全部可能的模型中找到最优决策树是NP完全问题，所以应用中经常采取启发式方法，近似求解这一最优问题，这样获得的DT是次最优的。DT的生成是一个递归的过程，因此内部结点的选择至关重要，下面将详细介绍特征结点选择的方法。(1)(2)(𝑛)假定训练数据集𝐷={(𝑥1,𝑦1),(𝑥2,𝑦2),…,(𝑥𝑁,𝑦𝑁)}，𝑥𝑖=(𝑥𝑖,𝑥𝑖,…,𝑥𝑖)为样本特征向量，𝑛为特征个数，𝑦𝑖∈{1,2,…,𝐾}为类标记，𝑁为样本个数。信息熵经常被用来衡量数据集纯度大小。假定第𝑗类样本在样本集合𝐷中所占的比值为𝑝𝑗，则𝐷的信息熵计算如公式2-32：𝐸𝑛𝑡(𝐷)=−∑𝐾𝑝log𝑝(2-32)𝑗=1𝑗2𝑗𝐸𝑛𝑡(D)分值越小，则说明𝐷的纯度越高。信息增益表示使用已知特征属性𝑎来对数据集进行划分，使得数据集纯度提升的程度。其计算如公式2-33：|𝐷𝑣|𝐺𝑎𝑖𝑛(𝐷,𝑎)=𝐸𝑛𝑡(𝐷)−∑𝑉𝐸𝑛𝑡(𝐷𝑣)(2-33)𝑣=1|𝐷|公式(2-33)中𝑉为特征属性𝑎可能取值的个数，|𝐷|为数据集样本的数目，|𝐷𝑣|代表使用特征属性𝑎把𝐷分为𝑉个不同的子集，第𝑣个子集所含有样本的个数。𝐸𝑛𝑡(𝐷𝑣)代表子集𝐷𝑣的信息熵。对于特定的特征属性来说，信息增益的分值越大，划分之后的数据样本类型越单一。信息增益比是另一种特征选择的准则，常用信息增益𝐺𝑎𝑖𝑛(𝐷,𝑎)与使用特征𝑎所划分数据集𝐷的信息熵的比值来定义，它避免了使用信息增益选择特征老是偏向特征取值数目较多特征的现象，进而降低了这类偏向所带来的影响。信息增益比的计算公式2-34如下所示：𝐺𝑎𝑖𝑛(𝐷,𝑎)𝑉|𝐷𝑣||𝐷𝑣|𝐺𝑎𝑖𝑛𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜(𝐷,𝑎)=𝐼𝑉(𝑎),𝐼𝑉(𝑎)=−∑𝑣=1|𝐷|log2|𝐷|(2-34)基尼指数是CART决策树用来选择特征属性的标准，对于数据集𝐷，该数据集的纯度或者不确定性的计算公式如下：𝑉|𝐷𝑣|2𝑉|𝐷𝑣|𝑣𝐺𝑖𝑛𝑖(𝐷)=1−∑𝑣=1(|𝐷|),𝐺𝑖𝑛𝑖(𝐷,𝑎)=∑𝑣=1|𝐷|𝐺𝑖𝑛𝑖(𝐷)(2-35)上式表示使用特征属性𝑎划分数据集𝐷后，数据集的不确定性，𝐺𝑖𝑛𝑖(𝐷,𝑎)值越大，数据集的不确定性越大，表明该特征不可取的可能性越大。21 电子科技大学硕士学位论文2.5本章小结本章节的开头首先对全文的整个流程图进行解释，其次对EMCI和LMCI以及AD和NC两组被试的数据筛选以及预处理都做了详细的介绍，阐述了脑功能网络构建的全过程以及详细介绍了脑网络变化的分析方法。还介绍了mRMR、SS-LR、递归消除算法以及FS四种特征选择算法的理论基础和计算公式。然后又对本文中涉及到的SVM和DT分类算法进行详细描述。本文的数据介绍和算法理论方法为后续的分类实验打下基础。22 第三章EMCI和LMCI脑网络变化及分类第三章EMCI和LMCI脑网络变化及分类3.1EMCI和LMCI脑网络构建按照第二章数据筛选标准和数据预处理过程对数据筛选和加工之后，结合AAL模板提取每个被试在四个频段(full-band、slow-4、slow-5以及前三个频段的组合all)的所需脑区的时间序列。再根据第二章介绍的构建脑功能网络方法的流程，分别构建每组被试的脑功能网络，每个被试的脑网络结构是90×90的连接矩阵，矩阵的每个元素是脑区时间序列之间的相关系数，脑区自身的相关没有意义，所以把连接矩阵的对角线重设为0。二值网络能减少脑区之间的虚假连接和噪音带来的不利影响，本文中采用第二章理论研究部分介绍的稀疏度(Cost)阈值化方法对原始连接矩阵进行二值化，得到二值化网络。由于目前学术上对脑网络二值化程度还没有一个确定值可以参考，在本文中，对二值化程度设定一个范围即8%阈值化程度到20%阈值化程度，步长为0.01。为了分析轻度认知障碍疾病病程对脑功能网络的影响，我们通过分析网络属性差异查找两组被试脑功能网络的差异性。常用的网络属性在本文第二章理论知识中做了详细介绍，包括特征路径长度、聚类系数、全局效率、局部效率以及小世界属性等参数。3.2脑网络改变分析通过计算和分析full-band、slow-4和slow-5频段下EMCI和LMCI两组被试功能网络属性的差异性，我们得出图3-1、3-2和3-3网络属性差异图，其中子图(a)是全局效率、(b)是局部效率、(c)是特征路径长度、(d)是平均聚类系数、(e)是小世界属性。图中横坐标代表阈值化程度，纵坐标代表不同的属性值，蓝色线条代表LMCI，红色线条代表EMCI，*代表两组网络属性值具有统计学意义上的差异。从图3-1结果可以看出，在cost=8%时，两组被试的属性只有在全局效率和网络特征路径长度具有统计学意义上的差异。两组被试的全局效率、局部效率和平均聚类系数均随着阈值化程度的增大呈现上升的趋势，但是平均聚类系数上升较为缓慢。相反，两组的网络特征路径长度和小世界属性随着阈值化程度的增加而呈现下降的趋势，网络特征路径长度比小世界属性下降比较缓慢。在Cost=8%-20%的阈值化范围内，虽然没有达到显著性，但是EMCI的全局效率、局部效率和小世界属性值大于LMCI，而LMCI的特征路径长度值大于EMCI。23 电子科技大学硕士学位论文图3-1full-band频段下，EMCI和LMCI网络参数结果图3-2slow-4频段下，EMCI和LMCI网络参数结果24 第三章EMCI和LMCI脑网络变化及分类从图3-2的分析结果可以看出，在slow-4频段下，两组被试的网络属性差异没有达到统计学意义上的显著性。和图3-1中的曲线趋势相似，在cost=8%-20%的范围中，全局效率、局部效率和平均聚类系数随着阈值化程度的变大呈现上升的趋势，网络的特征路径长度和小世界属性呈现下降的趋势。虽然两组被试的五种属性的曲线接近于重合，但是还是能看出EMCI的全局效率、平均聚类系数和小世界属性值大于LMCI，而LMCI的特征路径长度值大于EMCI，这种情况和full-band中的情况类似。图3-3slow-5频段下，EMCI和LMCI网络参数结果从图3-3的分析结果可以看出，在slow-5频段两组被试的属性差异分析中，只有小世界属性没有达到显著性差异。在Cost=8%-20%的阈值化范围内，全局效率和网络的特征路径长度在整个阈值化范围内均有统计学意义上的差异，在Cost=9%-11%范围内，两组的局部效率和平均聚类系数均具有统计学意义上的差异。类似于full-band和slow-4频段的属性变化曲线走势，全局效率、局部效率和平均聚类系数均呈现缓慢上升的趋势，而网络的特征路径长度和小世界属性呈现缓慢下降的趋势。EMCI的全局效率、局部效率和平均聚类系数值明显大于LMCI，EMCI的小世界属性值大于LMCI，虽然没有达到显著性。LMCI的特征路径长度明显大于EMCI，这种现象和full-band和slow-4频段中的情况类似。25 电子科技大学硕士学位论文3.3分类3.3.1特征提取及选择通过在三个频段下计算和分析EMCI和LMCI两组被试的网络属性，发现在full-band和slow-5频段下，两组被试的全局效率、局部效率、特征路径长度和平均聚类系数均存在差异。由于局部属性的变化导致了全局属性的变化，为了进一步发现并研究遭到破坏的脑区的位置以及相关脑区的性能，本章节把牵扯到全局属性计算的局部属性作为特征集合的元素，通过公式分析以及2.3章节使用AAL模板中共90个脑区作为脑网络中的节点，最终把节点度、节点中心度和节点的最短路径长度共270个参数作为全部特征加入到特征集合中。3.2小节中脑网络结果分析显示在整个Cost=8%-20%范围内，虽然slow-4频段的全局属性没有差异，full-band有部分全局属性有差异，但是也把这两个频段的数据加入了后续的分类实验。slow-5频段的全局效率、局部效率和特征路径长度均出现显著性差异，所以本文中没有设定具体某一Cost值作为最后的分类阈值，而是每种阈值情况下都进行后续的分类分析，根据后续的分类结果再选择最佳分类阈值。特征提取的工作结束之后，为了防止数据冗余，提升分类器的泛化能力，减少分类器的运行时间，我们又做了特征选择的工作，选择适合且高效的特征子集作为运用到分类器中的特征集。在本组被试中使用三种特征筛选算法如下：第一种根据2.4.1.3小节的SS-LR算法原理，统计出随机抽样样本中回归系数非零的特征子集，统计回归系数非零的特征子集频率总和，取K=30的特征数目作为最终选出的特征。第二种特征筛选方法是采用mRMR的算法即类与筛选的特征之间最大化相关，筛选的特征与特征之间最小化冗余。本文中使用matlab环境下的mRMR工具包，该工具包是由Peng带领的团队研究所得的，该工具包给本文的工作提供了很大的帮助。在特征筛选过程中，通过计算每个特征的∇𝑀𝐼𝐷值或者∇𝑀𝐼𝑄值，对所有特征的衡量标准值进行排序，挑选前K(K=1,2,…,30)个特征作为后续分类器测试和分类工作的特征子集合。有关该算法的具体流程和计算公式详情请参考2.4.1.1小节。第三种特征筛选方法采用FisherScore算法，处在相同类别的特征之间方差尽量小，但处在不同类别的特征之间方差尽量大，通过计算每个特征的FS值，对每个特征的FS值进行从大到小的顺序排列，选取前K(K=1,2,…,30)个特征作为后续分类器测试和分类工作的特征子集合。具体的计算公式见2.4.1.2小节。3.3.2分类模型构建根据第二章理论知识的介绍，从对原始被试数据的预处理到后期建模进行分26 第三章EMCI和LMCI脑网络变化及分类类，整个具体流程如图3-4，其中(a)图是原始数据的预处理、特征提取和筛选的过程，(b)图是SVM分类器参数筛选和建模分类的过程。AAL(a)节点度(ND)滤ROI时阈值化节点中心度(BC)特征矩阵波间序列(样本数size=N)fMRI节点路径长度(NL)前特征选择mRMR(b)K内部10-CV循个SS-LR训练样本环，选择参数特(size=N-1)征FS最优分类平面SVM分类器前K个特征测试样本分类结果相同标号特征(size=1)外部留一法，重复N次图3-4EMCI和LMCI分类流程图从图3-4的整个流程可以看出，内部和外部均采用交叉验证的方法，内部的交叉验证用来寻找最佳分类器参数，外部的交叉验证用来验证分类器的性能。在对数据进行分类之前，需要先把被试样本数据分为训练集和测试集，其中训练集和测试集均需要进行归一化处理，假设原数据样本𝑥∈𝑅𝑁，具体归一化表达式如下：𝑥−𝑥𝑚𝑖𝑛𝑓:𝑥→𝑦=(3-1)𝑥𝑚𝑎𝑥−𝑥𝑚𝑖𝑛公式(3-1)中𝑦是𝑥进行归一化之后的值，𝑥𝑚𝑖𝑛是数据样本中的最小值，𝑥𝑚𝑎𝑥是数据样本中的最大值。本文中使用的SVM分类器来自于LIBSVM软件包，该软件包是由LIN[65]带领的团队研发的，SVM分类器中的核函数使用径向基核函数(RBF)，其中惩罚参数𝐶和核函数中的核带宽σ的取值范围是：[2−2，22]。训练数据集进行归一化和特征筛选之后进入到内部交叉验证的环节，内部交叉验证过程用到10折交叉验证和网格搜索法，利用10折交叉验证的方法遍历每一对参数的取值，寻找某一对使得测试集测试分类器性能最佳的参数，建立最佳分割超平面，构建分类模型。外部交叉验证使用留一法的测试方式对构建好的分类器进行分类性能评估。评估分类器性能的指标有多种，常用的有分类准确率(ACC)、敏感性(SEN)、特异性(SPE)，受试者工作特征曲线下面积(AUC)四种指标，另外，受试者工作特征曲线又称为ROC曲线，ROC曲线的横坐标是假阳性比率(FalsePositiveRate,FPR)，27 电子科技大学硕士学位论文纵坐标是真阳性比率(TruePositiveRate,TPR)，该曲线也可以用来衡量分类器分类性能的好坏。其具体定义及计算公式如下：𝑇𝑃+𝑇𝑁𝑇𝑃𝑇𝑁ACC=SEN=SPE=(3-2)𝑇𝑃+𝑇𝑁+𝐹𝑃+𝐹𝑁𝑇𝑃+𝐹𝑁𝑇𝑁+𝐹𝑃𝐹𝑃𝑇𝑃FPR=TPR=(3-3)𝑇𝑁+𝐹𝑃𝑇𝑃+𝐹𝑁其中，𝑇𝑃表示为把标签为正的样本分类为正标签，𝑇𝑁表示为把标签为负的样本正确分类为负标签，𝐹𝑃表示为把标签为负的样本错误分类为正标签，𝐹𝑁表示为把标签为正的样本错误分类为负标签。在EMCI和LMCI的分类中，把EMCI数据样本标签记为+1，即正样本，LMCI数据样本标签记为-1，即负样本。ROC曲线越靠近左上角，表示分类器的分类性能就越佳，曲线下面积AUC可以用来权衡敏感性和特异性指标，经常作为衡量分类器分类性能高低的综合性指标，即AUC的值越大，分类器的分类性能越好。3.3.3结果3.3.3.1分类结果为了对比不同的特征选择方法对分类结果是否产生不同的影响，本文使用McNemar检验的方法对分类结果进行显著性检验。两分类器对同一种样本进行分类，分类结果主要分为四种：两者都分类正确，两者都分类错误，还有另外两种情况一个分类正确，另一个分类错误。上述描述的表格表示如下所示：表3-1分类器A和B分类差别列联表分类器A分类器B正确错误正确𝑒00𝑒01错误𝑒10𝑒11表中𝑒00代表分类器A和B均正确分类样本，𝑒11代表分类器A和B均错误分类样本，𝑒10代表分类器B正确分类样本，分类器A错误分类样本。𝑒01代表分类器A正确分类样本，分类器B错误分类样本。因为没有确定具体的阈值，在Cost=8%-20%阈值化范围内分别利用mRMR、SS-LR和FisherScore对四个频段的数据进行特征筛选并利用SVM进行分类。纵观一系列阈值化下的分类结果，slow-5频段下分类器分类指标AUC值明显高于其他频段下分类器分类指标AUC的值，经观察和对比，发现Cost=15%的阈值化下，slow-5频段下分类结果最好且比较稳定，固选定阈值化Cost=15%，以下的结果分析和讨论均是在Cost=15%情况下进行的，图3-5、3-7、3-8、3-9中的子图(a)、(b)、28 第三章EMCI和LMCI脑网络变化及分类(c)和(d)分别表示full-band、slow-4、slow-5以及把前三个频段的特征集合整合为新的特征集all下的AUC随特征数目K变化曲线图，图3-6中子图(a)、(b)、(c)和(d)分别表示full-band、slow-4、slow-5及all下的ROC曲线图。从图3-5的AUC曲线图可以看出，不同的频段下，分类结果不同，slow-5和all的AUC值要高于full-band和slow-4频段下的AUC值。slow-5频段的AUC曲线随特征数目K变化相对平坦且mRMR算法的AUC曲线最高，其次是SS-LR，最低的是FS。all的AUC曲线图中最高的是mRMR，SS-LR和FS不相上下。slow-4和slow-5频段三种算法的AUC曲线都比较低且相对凌乱，没有什么规律可寻。从图3-6的ROC曲线图中可以看出，full-band和slow-4子图中的所有曲线几乎与对角线重合，没有什么分类效果，slow-5频段和整合所有特征的综合频段all中的曲线均在对角线以上，并且mRMR算法得出的曲线更靠近左上角，分类效果更好。full-bandslow-4(a)(b)1mRMR1mRMRSS-LRSS-LRFSFS0.80.80.60.6AUCAUC0.40.40.20.2005101520253051015202530特征选择数目K特征选择数目Kslow-5all(c)(d)1mRMR1mRMRSS-LRSS-LRFSFS0.80.80.60.6AUCAUC0.40.40.20.2005101520253051015202530特征选择数目K特征选择数目K图3-5AUC随特征数目K变化的曲线图29 电子科技大学硕士学位论文full-bandslow-4(a)1(b)10.80.80.60.6Sensitivity0.4Sensitivity0.4mRMRmRMR0.2SS-LR0.2SS-LRFSFS000.20.40.60.81000.20.40.60.811-Specificity1-Specificityslow-5all(c)1(d)10.80.80.60.6Sensitivity0.4Sensitivity0.4mRMRmRMR0.2SS-LR0.2SS-LRFSFS0000.20.40.60.8100.20.40.60.811-Specificity1-Specificity图3-6ROC曲线图为了比较两种不同的特征选择算法下分类器的分类效果是否有显著性差异，对使用两种不同的特征选择算法的分类结果使用McNemar检验比较差异性。当特征数目K=10的情况下，使用mRMR和SS-LR算法得出的分类结果指标和差异p值如表3-2，图3-7展示了mRMR和SS-LR算法下AUC随特征数目K变化的曲线图。由表3-2中的各项指标的可以看出，在使用mRMR和SS-LR特征选择算法下，四个频段的结果对比中，只有slow-5频段的分类结果存在显著性差异(p=0.006)，使用mRMR得出的分类综合指标AUC明显高于使用SS-LR。在使用mRMR算法进行特征筛选的情况下，slow-5频段得出的分类结果最好(AUC=0.905)，把所有特征进行整合的综合频段all的分类结果次之，full-band和slow-4频段分类结果较差。在使用SS-LR算法进行特征选择的情况下，把所有特征进行整合的综合频段all的分类结果AUC值达到最大(AUC=0.789)，slow-5频段次之，同样full-band和slow-4频段取得的分类结果相对较差。由不同频段的分类结果可以看出，划分频段确实会提升分类效果。30 第三章EMCI和LMCI脑网络变化及分类表3-2mRMR和SS-LR特征选择算法下分类结果及差异不同mRMRSS-LR检验频段ACCSENSPEAUCACCSENSPEAUCP值(%)(%)(%)(%)(%)(%)full-band40.3227.5951.520.45453.2344.8360.610.5230.1356slow-451.6124.1475.760.51250.0041.3857.580.5121.000slow-583.8786.2181.820.90564.5258.6269.700.7130.006all82.2672.4190.910.86567.7465.5269.750.7890.0665full-bandslow-4(a)(b)110.80.80.60.6AUCAUC0.40.4mRMRmRMR0.20.2SS-LRSS-LRp<0.05p<0.05005101520253051015202530特征选择数目K特征选择数目Kslow-5all(c)(d)110.80.80.60.6AUCAUC0.40.4mRMRmRMR0.20.2SS-LRSS-LRp<0.05p<0.05005101520253051015202530特征选择数目K特征选择数目K图3-7mRMR和SS-LR算法下AUC随特征数目K变化的曲线图图3-7AUC曲线中*号表示两种算法下的分类结果存在显著性差异。slow-5和综合频段all中两种算法下的分类结果在不同的K值下大部分存在显著性差异，而full-band和slow-4频段中两种算法的分类结果随着K变化几乎不存在显著性差异并且两者的AUC值都比较低，几乎无法正确分类。slow-5频段中使用mRMR算法取得的分类结果明显好于SS-LR算法，在6[J],[63]J.Liu,S.Ji,J.Ye.SLEP:SparseLearningwithEfficientProjections[J].ArizonaStateUniversity,2010,[64]N.Meinshausen,P.Bühlmann.Stabilityselection[J].JournaloftheRoyalStatisticalSociety,2010,72(4):417-473[65]C.-C.Chang,C.-J.Lin.Libsvm[J].ACMTransactionsonIntelligentSystemsandTechnology,2011,2(3):1-27[66]M.J.Hoptman,X.N.Zuo,P.D.Butler,etal.Amplitudeoflow-frequencyoscillationsinschizophrenia:arestingstatefMRIstudy[J].SchizophrRes,2010,117(1):13-20[67]Y.Han,J.Wang,Z.Zhao,etal.Frequency-dependentchangesintheamplitudeoflow-frequencyfluctuationsinamnesticmildcognitiveimpairment:aresting-statefMRIstudy[J].Neuroimage,2011,55(1):287-95[68]X.Delbeuck,d.L.M.Van,F.Collette.Alzheimer'sdiseaseasadisconnectionsyndrome?[J].NeuropsychologyReview,2003,13(2):79-92[69]M.D.Greicius,G.Srivastava,A.L.Reiss,etal.Default-modenetworkactivitydistinguishesAlzheimer'sdiseasefromhealthyaging:evidencefromfunctionalMRI[J].ProcNatlAcadSciUSA,2004,101(13):4637-4642[70]G.E.Alexander,K.Chen,P.Pietrini,etal.LongitudinalPETEvaluationofCerebralMetabolicDeclineinDementia:APotentialOutcomeMeasureinAlzheimer'sDiseaseTreatmentStudies[J].AmJPsychiatry,2002,159(5):738-74558 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电子科技大学硕士学位论文附录附表1AAL模板节点编号及名称编号脑区英文名称缩写中文名称1,2PrecentralgyrusPreCG中央前回3,4Superiorfrontalgyrus,dorsolateralSFGdor背外侧额上回5,6Superiorfrontalgyrus,orbitalpartORBsup眶部额上回7,8MiddlefrontalgyrusMFG额中回9,10MiddlefrontalgyrusorbitalpartORBmid眶部额中回11,12Inferiorfrontalgyrus,opercularpartIFGoperc岛盖部额下回13,14Inferiorfrontalgyrus,triangularpartIFGtri三角部额下回15,16Inferiorfrontalgyrus,orbitalpartORBinf眶部额下回17,18RolandicoperculumROL中央沟盖19,20SupplementarymotorareaSMA补充运动区21,22OlfactorycortexOLF嗅皮质23,24Superiorfrontalgyrus,medialSFGmed内侧额上回25,26Superiorfrontalgyrus,medialorbitalORBsupmed眶内额上回27,28GyrusrectusREC回直肌29,30InsulaINS脑岛31,32AnteriorcingulateandparacingulategyriACG前扣带和旁扣带脑回33,34MediancingulateandparacingulategyriDCG内侧和旁扣带脑回35,36PosteriorcingulategyrusPCG后扣带回37,38HippocampusHIP海马39,40ParahippocampalgyrusPHG海马旁回41,42AmygdalaAMYG杏仁核43,44CalcarinefissureandsurroundingcortexCAL距状裂周围皮层45,46CuneusCUN楔叶47,48LingualgyrusLING舌回49,50SuperioroccipitalgyrusSOG枕上回51,52MiddleoccipitalgyrusMOG枕中回53,54InferioroccipitalgyrusIOG枕下回55,56FusiformgyrusFFG梭状回57,58PostcentralgyrusPoCG中央后回59,60SuperiorparietalgyrusSPG顶上回Inferiorparietal,butsupramarginaland61,62IPL顶下缘角回angulargyri63,64SupramarginalgyrusSMG缘上回65,66AngulargyrusANG角回67,68PrecuneusPCUN楔前叶69,70ParacentrallobulePCL中央旁小叶62 附录71,72CaudatenucleusCAU尾状核73,74Lenticularnucleus,putamenPUT豆状壳核75,76Lenticularnucleus,pallidumPAL豆状苍白球77,78ThalamusTHA丘脑79,80HeschlgyrusHES颞横回81,82SuperiortemporalgyrusSTG颞上回83,84Temporalpole:superiortemporalgyrusTPOsup颞极：颞上回85,86MiddletemporalgyrusMTG颞中回87,88Temporalpole:middletemporalgyrusTPOmid颞极：颞中回89,90InferiortemporalgyrusITG颞下回63 电子科技大学硕士学位论文攻读硕士学位期间取得的成果[1]赵赞赞，李凌.基于静息态fMRI对早期和晚期轻度认知障碍疾病分类研究[C].2017年中国生物医学工程大会，北京，2017.4[2]ZanzanZhao,LingLi.Classificationofearlyandlatemildcognitiveimpairmentusinggraphmeasuresofresting-statafMRIandSVM[C].5thinternationalworkshoponNeuroinformation,dedicatedtoneuroimaging,andfocusinEEG,MEGandMRI,Chengdu,2017.6[3]李凌，万超扬，赵赞赞.一种脑电信号模式多分类的优选样本数抽样方法[P].受理号：201710880020.6[4]李凌，赵赞赞.一种基于脑功能网络特征对早晚期轻度认知障碍的分类方法及装置[P].受理号：201711291115.064