周围型肺癌CT表现、病理与Ki-67、p53相关性研究

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万方数据实用放射学杂志2011年2月第27卷第2期JPractRadi01，Feb．2011，V01．27，ND．2周围型肺癌CT表现、病理Ki一67、p53相关性研究·185·◇胸部放射学◇Tho住cicRadiolo留与周洁1，谭理连1，陈淮2，曾旭文3，步军3，梁治平3，李志铭1(1广州医学院第二附属医院放射科，广东广州510000；2广州医学院第一附属医院；3广州市红十字会医院)摘要：目的研究周围型肺癌CT表现、病理与其肿瘤Ki一67抗原、p53表达的相关性。方法回顾性分析53例经手术病理证实的周围型肺癌病例的术前CT扫描。肿瘤标本用免疫组化染色，检测Ki一67、p53表达情况，并与肺癌CT表现、病理进行对照分析。结果鳞癌的Ki一67抗原阳性百分率高于腺癌。腺癌、鳞癌的p53表达强度差异无统计学意义。肺癌的分化程度与Ki一67抗原阳性百分率及p53表达强度之间有负相关关系，相关系数分别为r=一o．599和r=一o．507。有深分叶征、毛刺征、棘状突起、瘤体直径≥3．ocm、增强CT值≥20HU或肺门、纵隔淋巴结肿大的肺癌，其Ki一67抗原阳性百分率、p53表达强度较高。有空泡征或毛玻璃征的肺癌，其Ki一67抗原阳性百分率较低，其p53表达强度差异无统计学意义。有胸膜凹陷征、支气管气相、空洞或钙化的肺癌，其Ki一67抗原阳性百分率及p53表达强度差异无统计学意义。p53阳性的肺癌，其Ki一67抗原阳性百分率高于阴性者。结论周围型肺癌CT表现与肿瘤Ki一67抗原、p53表达相结合，对评价肿瘤增殖活性有一定的临床价值。关键词：肺；肺癌；体层摄影术，X线计算机；病理}免疫组化doi：10．3969／j．issn．1002—1671．2011．02．009中图分类号：R734．2；R814．42；R446．8；R446．6文献标识码：A文章缩号：l002—1671(2011J02—0185—07studyofCorrelati佃betw∞nCTF朗tu懈，Pa缅ologyandKj一67-p53Expressi∞inPeriphemlL蛐gC锄cerZH0【，-riP，TANLi—Z掘珂。CHENH甜口i，ZENGXM一叫P7l。B【，-r仪n．LIANGZ九i—pi，lg，L，Z^i—mi咒g(DP户口r￡打lP竹￡D厂R口diDZogy，￡矗PSPco咒dA力qzi口￡PdHDs夕i￡口￡ll：玩口，zg名^D“MPd主f口ZCoZZPgP，I：‰口ngz矗o"510000，C流i徽)Abstnct：0bj∞n"TostudythecorrelationbetweenCTfeatures-pathologyandKi一67，p53expressioninperipherallungcancer．Me恤0dls53caseswithperipherallungcancerconfirmedbyoperationandpathologywereexaminedwithcomputertomo—graphybeforeoperation．ThepathoIogicalsamplesweretreatedwithimmunohistochemistrymethodssoastodeterminetheexpres—sionofKi一67andp53andthedatawereanalyzedincomparisonwithCTfeaturesandpathologicalmanifestations．Resul协Theper—centageofKj一67antigeninsquamou5carcinoma、张s8ignifjcantlyhigherthanthatinadenocarcinoma．Thep53expressionsbowednorelationwiththehistopath0109icaltypeinlungcancer．TherewasnegativecorrelationoftheKi一67antigen，p53expressionarldthetumordifferentiationdegreeinlungcancer．Thecorrelationcoefficientswerer=一O．599andr=一O．507respectively．Thele—sionswithdeeplobulationsign。spiculationsign，spinousprotuberantsign，tumordiameter≥3cm，increasedCTvalue≥20HUorlymphnodeenlargementofhilarormediastinal，theKi一67antigenandp53expressionwerehigher．Inthelesionswithvacuolesignorground—glassopacity，theKi一67antigenexpressionwaslower。thoughitshowednosignificantrelationwiththep53expres—sio扎Inthe1esionswithpleuralindentationsign。air—bronchogramsign-cavityorcalcificationshowednosignificantrelationwiththeKi一67antigenandp53expression．ThepercentageofKi一67antigeninp53positivegroupwashigherthanthatinthenegativegroup．C蚰clusi蛐ThecombinationofCTfeaturesandtheKi一67antigen。p53expressionoflungcancer-canhelptoestimatethedegreeofproljferativeactivity．Keyw们ds：lung；lungcancer；tomography。X—raycomputed；pathology；immunohistochemistry收稿日期：2010—06～26；修回日期：2010—08—10作者简介：周洁(1983一)，女，广东省广州市人，硕士，医师。研究方向：胸腹部疾病影像诊断。通讯作者：谭理连。基金项目：广州市属高校科技计划项目(编号；61028)I广州医学博士启动基金项目(编号，07060731)。CT检查是诊断与评价周围型肺癌的主要方法。肿瘤生物标志物Ki一67、p53反映肿瘤的生物学特征，如增殖活性。本研究回顾性分析周围型肺癌CT表现、病理与Ki一67、p53的关系，初步探讨其相关性。1材料与方法 万方数据·186·实用放射学杂志2011年2月第27卷第2期』里翌!!墅垡!Q!!呈!垒：!Q!!!∑旦!：!!!型Q：11．1病例资料收集2008一01—2009—08在本院经手术病理证实的周围型肺癌患者53例，其中男35例，女18例，年龄为33～81岁，平均为(59±13)岁。腺癌34例(低分化3例，中～低分化1例，中分化19例，中～高分化2例，高分化9例)，鳞癌12例(低分化6例，中～低分化l例，中分化3例，中～高分化1例，高分化1例)，腺鳞癌3例(中～低分化2例，中分化1例)，小细胞癌3例(低分化3例)，大细胞癌l例(低分化1例)。主要临床表现：咳嗽、咯血、气促、胸痛、胸闷、发热、消瘦等。1．2CT检查方法1．2．1仪器设备及造影剂CT扫描仪：西门子Som—atomSensation16层螺旋CT扫描机。高压注射器和造影剂：NemotoCT高压注射器，造影剂为优维显(Ultravist，300mg1／ml，德国先灵公司生产)。1．2．2检查方法受检者取仰卧位，头足方向，扫描范围从肺尖至膈上水平。增强扫描：从开始注射造影剂后第28s行全肺增强扫描。扫描在受检者深吸气后屏气中完成。扫描参数：平扫、增强扫描均采用7．Omm层厚，螺距为1．O。条件为120kV，160mAs，准直器宽度o．75mm，床进动2．8mm／s，图像采集矩阵为512x512，准直螺距1mm。造影剂注射方法：造影剂优维显(300mgI／m1)剂量按1．5ml／kg计算；采用高压注射器(MCTPlus，MedredPittsburgh)单相团注，注射速率均为3．6ml／s。1．3免疫组化测定方法及结果判定1．3．1检测试剂采用Dako公司提供的第一抗体Ki一67克隆号：MIB一1、p53克隆号：D0—7，第二抗体即用型快捷免疫组化EnVision检测试剂盒，DAB显色液，柠檬酸缓冲液及自制PBS液。1．3．2检测步骤Ki一67及p53检测均采用EnVi—sion二步法，详细步骤严格按照说明书进行。常规石蜡切片脱蜡和水化后，用PBS(pH7．4)冲洗3次，每次3min。根据每一种抗体的要求，对组织抗原进行相应的热修复。每张切片加1滴第一抗体Ki一67或p53，室温下孵育60min。用PBS冲洗3次，每次3～5min。除去PBS液，每张切片加1滴即用型En—vision试剂，室温下孵育10～15min，PBS冲洗3次，每次3min。除去PBS液，每张切片加2滴新鲜配置的DAB溶液，显微镜下观察3～5min。自来水冲洗，苏木素复染，PBS冲洗返蓝。切片经过梯度酒精脱水干燥，二甲苯透明，中性树胶封固。1．3．3结果判定Ki一67、p53阳性表达在胞核，呈现棕黄色颗粒，每张片随机观察10个高倍视野，计算阳性细胞数。Ki～67抗原用阳性细胞百分率表示。p53阳性强度的判断标准是：<10％为“一”，10％～50％为“+”，>50％为“++”。1．4统计学方法采用SPSS13．oforwindows统计软件，用等级相关Sp纪r舭口竹’s检验方法分析周围型肺癌的分化程度与Ki一67抗原、p53表达关系；用两独立样本￡检验对周围型肺癌的病理组织类型及CT表现与Ki～67抗原表达关系进行分析。用非参数秩和检验对周围型肺癌的病理组织类型及CT表现与p53表达关系进行分析，均以P3．Ocm的肿瘤增殖能力较强。肺癌主要由支气管动脉供血，有研究嘲发现，肺癌病灶强化后增加的CT值集中在20～60HU。强化后增加的CT值≥20HU说明肿瘤血管丰富，是肿瘤侵蚀性增强的主要原因之一。本研究中，病灶CT增强值≥20HU者，其Ki一67抗原阳性百分率、p53表达强度较高。文献[7]报道指出肿瘤组织Ki一67抗原表达与VEGF表达呈正相关，两者在肿瘤的发生、发展过程中有协同作用。突变型p53有促进VEGF表达 万方数据·190·实用放射学杂志2011年2月第27卷第2期LPractRa幽bFe坠．21111y里!：；!!盟竺：呈的作用。Pal等[83研究发现，突变型p53通过下调栓桥蛋白(TSP)的表达或增强蛋白激酶C的活性，使VEGF表达增加来促进血管生成。病灶中Ki一67抗原、p53表达强度较高，VEGF表达较高，促进丰富的肿瘤血管形成，强化后增加的CT值较高。提示具有此征象者，肿瘤增殖活性较高，瘤血管丰富。另外，肺癌强化的主要形式包括完全强化和周围强化，周围强化可能与肿瘤边缘区的Ki一67、p53表达比中心区高有关。病灶中出现空泡征或毛玻璃征者，其Ki一67抗原阳性百分率较低，而与p53表达强度差异无统计学意义。空泡征为沿肺泡壁生长的癌组织未封闭的肺泡腔。毛玻璃征为肿瘤所致肺间质增厚，含气量减少。空泡征、毛玻璃征较多见于细支气管肺泡细胞癌(BAC)和腺癌。在WH0分类中，细支气管肺泡细胞癌归类于腺癌，其肿瘤细胞分化程度较高，细胞增殖活性较弱，Ki一67抗原表达强度较低。Hiroshi[9]研究指出，在肺腺癌中，Ki一67的表达强度有随着组织学亚型分化程度的增高而降低的趋势。提示在病灶中出现上述征象，肿瘤分化程度较高，细胞增殖能力较弱。文献[1们报道指出，病灶中出现毛玻璃征，患者5年生存率为100％。这2种征象与p53表达强度无关，可能是因为p53表达与肿瘤的组织学类型相关性不大。淋巴结转移是公认的肺癌预后不良的重要指标。CT影像上发现肺门、纵隔淋巴结肿大，其肿瘤Ki一67抗原阳性百分率、p53表达强度较高。Ki一67抗原表达强度较高的肺癌细胞增殖活性较高，具有更强的侵袭能力，更易于发生淋巴结转移，且随着转移程度的进展而有升高的趋势[9]。突变型p53基因可赋予癌细胞以转移表型，其对转移的影响机制可能是通过调节生长而实现。此外，有文献[11]报道指出，Ki一67抗原、p53的表达与肺癌患者淋巴结中CT不能发现的微转移灶存在明显的相关性。肺癌病灶中Ki一67抗原、p53表达强度较高，提示可能存在淋巴结微转移灶，可以作为CT检查的补充。胸膜凹陷征、支气管气相、空洞或钙化与Ki一67抗原阳性百分率及p53基因的表达强度差异无统计学意义。可能是胸膜凹陷征的形成主要与肿瘤内纤维化、瘢痕收缩、肿瘤的节段性肺不张等因素有关。支气管气相主要见于伏壁生长的腺癌未封闭肺泡腔。空洞是由于肿瘤组织液化坏死经支气管排出后并与支气管相通而形成。钙化出现的机制为癌灶内固有的瘢痕钙化；坏死区营养不良性钙化；肿瘤异位内分泌导致钙盐沉着等。3．3Ki一67抗原与p53表达关系本研究结果显示p53表达阳性的肺癌，其Ki一67抗原阳性百分率高于阴性者。肺癌p53表达与Ki一67抗原阳性百分率有一定关系。Sasaki等[121研究发现，p53基因突变，抑癌活性丧失，具有促进恶性转化的活性，可以加速细胞增殖。肺癌Ki一67抗原能准确反映肿瘤细胞的增殖活性，肿瘤细胞增殖越明显，核内Ki一67抗原的表达强度就越高。p53表达阴性者，其编码的野生型p53蛋白具有反式激活功能和广谱的肿瘤抑制作用，细胞增殖活性降低，肿瘤细胞增殖受限，其核内Ki一67的表达强度较低。3．4本研究的不足之处本研究没有综合分析周围型肺癌CT表现与Ki一67抗原、p53表达的关系。肺腺癌组的病例肿瘤细胞分化程度较高，鳞癌组的病例肿瘤细胞分化较低，可能对这2组间Ki一67抗原阳性百分率比较分析产生影响。周围型肺癌CT征象中的深分叶征、瘤体直径≥3．Ocm、毛刺征、棘状突起、增强值≥20HU、空泡征、毛玻璃征或肺门、纵隔淋巴结肿大可以一定程度反映肿瘤Ki～67抗原、p53表达强度。肺癌CT表现与肿瘤Ki一67抗原、p53表达相结合，对评价肿瘤增殖活性有一定的临床价值。参考文献：[1]HubenV，AlexanderS，E“cT。eta1．Relationshipbetweennon—smallcelllungcancerFDGuptakeatPET，tumorhistology，andKi一67proliferationindex[J]．JThorac0ncoI，2008，3(9)：971—978．[2]鲁植艳。桂芳。弋伟。等．p53与肺癌病理、cT征象及预后的关系[J]．中国误诊学杂志，2002，2(2)：164—167．[3]ShojiM．DobashiY，Mo“nagaS，eta1．TumorextensionandceJlprolifemtioninadeno∞rcinomasofthelung[J]-AmJPath02，1999．154：909—918．[4]BonelliFS，HartmanTE。SwensenSJ，eta1．Accuracyofhigh—resolutioncTindiagnosinglungdisease[J]．AJR，1998．170(3)：1507一1512．[5]王德江．孙雪飞，李希波．非小细胞肺癌诱导型一氧化氮合酶表达及其与肿瘤细胞增殖关系的研究[J]．山东大学学报(医学版)，2003．4l(5)：517—524．[6]谭理连。李扬彬，李树欣．等．螺旋cT动态增强扫描对直径≤3cm周围型肺癌血流动力学定量研究[J]．中国cT和MRI杂志，2006·4(1)：17—19．[7]黄方，吴波，钱小明，等．表皮生长因子受体、血管内皮生长因子和Ki一67在老年非小细胞肺癌患者中的表达及意义[J]．医学研究生学报，2007，20(8)：823—826．[8]Pals，DattaK。MukhopadhyayD．Centralroleofp53onregula—tionofvascularpemeabilityfactor／vascularendothelialgrowthfactor(VPF／VEGF)expressioninmammary∞rcinoma[J]．canc．erRes。2001，6l(18)：6952—6957．(下转第210页) 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周围型肺癌CT表现、病理与Ki-67、p53相关性研究作者：周洁，谭理连，陈淮，曾旭文，步军，梁治平，李志铭，ZHOUJie，TANLi-lian，CHENHuai，ZENGXu-wen，BUJun，LIANGZhi-ping，LIZhi-ming作者单位：周洁,谭理连,李志铭,ZHOUJie,TANLi-lian,LIZhi-ming(广州医学院第二附属医院放射科,广东,广州,510000)，陈淮,CHENHuai(广州医学院第一附属医院,广东,广州,510000)，曾旭文,步军,梁治平,ZENGXu-wen,BUJun,LIANGZhi-ping(广州市红十字会医院,广东,广州,510000)刊名：实用放射学杂志英文刊名：JOURNALOFPRACTICALRADIOLOGY年，卷(期)：2011,27(2)参考文献(12条)1.SasakiM;SugioK;KuwaharaYAlterationsoftumorsuppressorgenes(Rb,p16,p27andp53)andanincreasedFDGuptakeinlungcancer[外文期刊]2003(03)2.郑如恒;葛棣;乔玉磊非小细胞肺癌病灶中p53、Ki-67以及p21的表达和淋巴结微转移灶之间的关系[期刊论文]-中国临床医学2002(04)3.HigashiK;SakumaT;ItoKCombinedevaluationofpreoperativeFDGuptakeonPET,ground-glassopacityareaonCT,andserumCEAlevel:identificationofbothlowandhighriskofrecurrenceinpatientswithresectedT1lungadenocarcinoma20094.HiroshiT;ToshiroN;YoshihiroMLungadenocarcinomawithmixedbronchioloalveolarandinvasivecomponents:clinicopathologicalfeatures,subclassificationbyextentofinvasivefoci,andimmunohistochemicalcharacterization[外文期刊]2003(07)5.PalS;DattaK;MukhopadhyayDCentralroleofp53onregulationofvascularpermeabilityfactor/vascularendothelialgrowthfactor(VPF/VEGF)expressioninmammarycarcinoma2001(18)6.黄方;吴波;钱小明表皮生长因子受体、血管内皮生长因子和Ki-67在老年非小细胞肺癌患者中的表达及意义[期刊论文]-医学研究生学报2007(08)7.谭理连;李扬彬;李树欣螺旋CT动态增强扫描对直径≤3cm周围型肺癌血流动力学定量研究2006(01)8.王德江;孙雪飞;李希波非小细胞肺癌诱导型一氧化氮合酶表达及其与肿瘤细胞增殖关系的研究[期刊论文]-山东大学学报（医学版）2003(05)9.BonelliFS;HartmanTE;SwensenSJAccuracyofhigh-resolutionCTindiagnosinglungdisease1998(03)10.ShojiM;DobashiY;MorinagaSTumorextensionandcellproliferationinadenocarcinomasofthelung199911.鲁植艳;桂芳;弋伟p53与肺癌病理、CT征象及预后的关系[期刊论文]-中国误诊学杂志2002(02)12.HubertV;AlexanderS;EricTRelationshipbetweennon-smallcelllungcancerFDGuptakeatPET,tumorhistology,andKi-67proliferationindex2008(09)本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_syfsxzz201102009.aspx