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1、#综述#槟榔碱及其衍生物的研究进展摘要目的与方法综合整理并介绍槟榔碱及其衍生物的研究及新进展结果与结论槟榔碱作为天然M受体激动剂长期以来一直受到人们的重视,但由于它对受体亚型选择性差、临床疗效低及代谢不稳定等缺陷而限制了其在临床上的应用，对其结构进行的一系列改造修饰，以适应目前临床治疗AD症的要求；总结槟榔碱激活ETA抗动脉粥样硬化的分子机制；其他槟榔碱作用，抗肿瘤、杀虫、醒酒上的新思路或机制。关键词槟榔碱；阿尔茨海默病；选择性；抗动脉粥样硬化槟榔碱(arecoline,化学名为N甲基1,2,5,6四氢烟酸甲酯)是棕榈科植物槟榔(ArecacatechuL)的
2、干燥成熟种子中提取的生物碱。结构式如下。近年来,有文献报道槟榔碱能抑制氧化型低密度脂蛋白(ox2LDL)或高糖致血管内皮细胞单核细胞趋化蛋白1(MCP21)、细胞间黏附分子1(ICAM21)的基因表达[1-3];;槟榔碱能抑制高脂诱导的大鼠血管组织中黏附分子和趋化因子的表达,促进一氧化氮的合成与释放,可能具有一定的抗动脉粥样硬化作用[4]；能抑制ox2LDL诱导的巨噬细胞炎症因子表达等多种作用。本文重点阐述槟榔碱在各大疾病中的应用机制或结构修饰。1、阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)阿尔茨海默病(Alzheimers'disease,AD)是
3、一种进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性变性疾病，其发病率高、预后差，已经越来越引起人们的关注和重视。在阿尔茨海默病(AD)病人中,位于突触后的中枢M1受体密度不变，而位于突触前中枢M2和M4受体密度明显降低,因此突触后胆碱神经元完好而突触前神经元变性，变性使乙酰胆碱(ACh)的释放不足,结果使M1受体处于刺激不足的状态。乙酰胆碱M1受体激动剂对神经元有保护作用，能促进神经元的生长，而且能逆转2淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡，减少Tau蛋白的磷酸化[5]。因此M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认识减退，因此用激动剂选择性地刺激M1受体以补偿
4、ACh的不足，对AD病人有益。但过度的刺激会引起广泛的副作用，如多涎、流泪、出汗、高血压和心动过速等。具有M1激动作用兼有M2/M4拮抗作用的药物有益于治疗AD，因其可大大减轻药物引起的副作用。槟榔碱(1)作为天然M受体激动剂长期以来一直受到人们的重视，但由于它对受体亚型选择性差、临床疗效低及代谢不稳定等缺陷而限制了其在临床上的应用[6]。为改善槟榔碱的药效学及药动学特性以适应目前临床治疗AD症的要求，对其结构进行的一系列改造修饰，主要包括四氢吡啶环及其氮原子上取代基的变化和四氢吡啶环用另外含氮的单或双杂环取代及酯基的生物电子等排体取代。在四氢吡啶环上引入甲基或在氮
5、原子上引入较大的烃基与槟榔碱相比均不增加与受体的亲和力，因此这方面的研究相对比较少,而研究主要集中在酯基和四氢吡啶环上[7]。1.1、以肟醚作为酯基的生物电子等排体以肟醚基作为酯基的生物电子等排体取代是槟榔碱结构改造的重大突破，其中Cl2979(Milameline,2)与槟榔碱相比，其抗健忘口服活性增加，且不诱发M受体样副作用。Cl2979的N去甲基前药RU247213(Itameline,3)为一长效口服M1受体激动剂，减少由莨菪碱诱导所致学习记忆障碍优于他克林。为了提高RU247213的立体选择性及脂溶性，将四氢吡啶环基和肟氢分别由氮双杂环(喹咛环)和氰基取代
6、得到化合物Sabcomeline(4),该化合物为一选择性M1受体激动剂，其对M1的亲和力远大于对M2和M3。(4S)2(Z)PD2151832(5)和(4R)2(Z)PD2151832(6)为一对几何异构体，,两化合物均为选择性M1受体激动剂，对诱导的脑损伤有明显的改善作用，胆碱副作用相对较弱，口服生物利用度较好。1.2 以醚作为酯基的生物电子等排体(R)2TalsaclidineFumarate(7)和(S)2TalsaclidineFumarate(8)为一对简单醚类的光学异构体；体外功能和结合实验表明,两化合物对M1受体具有高亲和力;体内试验表明,其在动物体
7、内有良好的组织分布和生物利用度,易通过血脑屏障。化合物(9)为一类新型含氮双杂环醚类M受体激动剂,其许多类似物也已申请专利。1.3五元杂环作为酯基的生物电子等排体在双氮杂环和单氮杂环系列中,用生物电子等排体五元杂环和芳香杂环取代酯基是改进槟榔碱药效学特性的最有效的策略，这些杂环通常有口恶二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡嗪环等。。Xanomeline(10)是第一个进入临床研究的槟榔碱噻二唑类衍生物,该化合物对M1受体具有高亲和力在体内,该药可强烈刺激脑内磷脂酰肌醇(PI)水解,适度增加脑内Ach水平,而不产生心动过速、震颤、低温、多涎等副作用，接受其治疗的AD病人症
