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１．２５５满．４］Ａ＿学号：２（０１５２２０６４３．＿硕士学位论文老年高床病例回顾及分析作者李军指导教师郭农建学科名称内科学济南大学医学与生命科学学院所在学院山东省医学科学院学位类别临床医学硕士答辩时间２０１８年５月２２日—Ｒ Retrospectandanalysisofelderlyhigh-gradeB-celllymphomaByLIJunUndertheSupervisionofGuoNongJianAThesisSubmittedtotheUniversityofJinanInPartialFulfillmentoftheRequirementsFortheDegreeofMasterofClinicalMedicineUniversityofJinanJinan,Shandong,P.R.ChinaMay,2018 原创性声明：本人郑重声明所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡。献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：日期：２０１８．０５．２２关于学位论文使用授权的声明本人完全了解济南大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借鉴；本人授权济南大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数、据库进行检索，可以采用影印缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。＾公开□保密（）年，解密后应遵守此规定＿＊＼＿４￥论文作者签名：导师签名：日期：２０１８．０５．２２ 济南大学硕士学位论文目录摘要...........................................................................................................................................ⅢABSTRACT...............................................................................................................................V主要符号表..............................................................................................................................IX第一章前言...............................................................................................................................1第二章材料与方法...................................................................................................................32.1材料与方法....................................................................................................................................32.2典型病例报道1例.......................................................................................................................3第三章结果.............................................................................................................................113.1一般资料比较.............................................................................................................113.2治疗方案及预后比较.................................................................................................113.3各化疗方案毒性比较.................................................................................................12第四章讨论.............................................................................................................................154.1本研究结果讨论分析..................................................................................................154.2高级别B细胞淋巴瘤发病机制.................................................................................174.3治疗研究进展..............................................................................................................18结论...........................................................................................................................................23附图表.......................................................................................................................................25参考文献...................................................................................................................................29致谢...........................................................................................................................................35附录...........................................................................................................................................36I 济南大学硕士学位论文老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析专业：内科学硕士研究生：李军导师：郭农建教授摘要背景：2016年WHO淋巴瘤分类中，将有“双打击或三打击’的弥漫性大B细胞淋巴瘤和形态特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间的不能分类B细胞淋巴瘤均称为高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)，后者无“双打击或三打击”的称为高级别B细胞淋巴瘤，非特殊型（HGBL，NOS），通过IHC/FISH诊断这类患者有很大的意义。HGBL目前没有明确标准的治疗方案。有证据表明，在选定的适合的患者采用强化诱导方案，无进展生存期（PFS）有获益。然而，许多HGBL患者因年老或虚弱，不适合大剂量化疗。目前靶向治疗开始出现，但其在HGBL治疗中的作用尚未确立。有研究提出这类患者可能受益于强化化疗方案，或者传统药物无效时可考虑给予新方案、新的靶向药物及细胞治疗进行治疗以期获得更好的预后，但对于老年患者的治疗方案选择及预后分析较少。在此，本文回顾分析13例老年高级别B细胞淋巴瘤患者临床资料，化疗方案的选择，预后评估，希望能够引发对这类特殊患者治疗选择的思考。目的：本院近本文通过回顾分析老年高级别B细胞淋巴瘤患者性别，年龄，基因分型，体能状态评分，IPI评分等，总结老年患者高级别B细胞淋巴瘤临床特点，治疗方案选择及预后，来进一步认识并选择合理的治疗方案治疗老年人高级别B细胞淋巴瘤，改善预后，并希望对该类患者个体化治疗提供参考。方法：回顾分析我院2013年1月至2018年1月诊断为高级别B细胞淋巴瘤13例患者的临床资料，包括性别，年龄，基因分型，体能状态，化疗方案，IPI评分，化疗副作用以及对治疗的反应。典型病例报道1例，并进行相关研究的文献复习。结果：（1）一般资料比较：分析患者的一般资料，包括性别，年龄，基因分型，体能状态评分，IPI评分等。13名患者中，男性7名（54%）和女性6名（46%），中位年龄为75岁（范围65-86岁，表1）。在13例患者中，8例（62％）AnnArbor分期III 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析为Ⅲ~IV期，其中1例有中枢神经系统疾病。此外，2名（15%）患者并发CNS。IPI评分中位数为4分。（2）治疗及预后比较：13例患者中，6例（46％）发生c-Myc和Bcl-2易位，5例患者（38％）发生c-Myc和Bcl-6易位，2例患者（15％）为三打击淋巴瘤。患者均为初治。这些患者中有5例接受R-EPOCH（利妥昔单抗，依托泊苷，泼尼松龙，长春新碱，环磷酰胺，阿霉素），4例接受R-CHOP，1例接受R-CODOX-M/IVAC，1人接受环磷酰胺和利妥昔单抗治疗，2人放弃治疗（表2）。4名患者接受了中枢神经系统预防治疗。所有患者的中位随访时间为24个月，对于接受R-EPOCH治疗的患者，24个月时PFS率为40％。对于接受R-CHOP的患者，24个月时PFS率为50％。（3）化疗毒性分为中性粒细胞减少症，贫血，血小板减少症和感染等。与其它方案相比，在R-EPOCH小组中这些化疗毒性较常见（表4）。R-EPOCH组中的1名患者因治疗相关原因死亡。R-CHOP方案未发生与治疗有关的死亡事件。总共有2例患者因接受治疗而死亡（1例使用R-EPOCH，1例使用R-CODOX-M/IVAC），均为继发性感染。结论：1、结合细胞形态学，免疫学，FISH基因检测诊断识别HGBL，可以更好的进行评估治疗，改善HGBL预后。2、本研究结果显示，对于评估身体状况适合的老年HGBL患者，可考虑给予强化治疗方案。3、通过文献复习，对于传统化疗无效的患者，可考虑新药或者细胞治疗以期改善预后。关键词：老年；高级别B细胞淋巴瘤；双打击；双表达；治疗IV 济南大学硕士学位论文Retrospectandanalysisofelderlyhigh-gradeB-celllymphomaMajorInternalmedicineM.S.candidateLIJunSupervisorProf.GUONongJianAbstractBackground:The2016revisionoftheWHOclassificationforlymphomaclassificationhasanewcategoryoflymphoma,whichincludesdiffuselargeB-celllymphomaswith"double-hitortriple-hit"andB-celllymphomaswhosemorphologicalcharacteristicsbetweendiffuselargeB-celllymphomasandBurkitt'slymphomacalledhigh-gradeB-celllymphoma(HGBL).Thelatterwithout"double-hitsortriple-hit"arecalledhigh-gradeB-celllymphomas,nototherwisespecified(HGBL,NOS).ThediagnosisofsuchpatientsbyIHC/FISHisofgreatsignificance.TreatmentofHGBL-DHcurrentlyhasnostandardtreatment.Thereisevidenceforasuperiorprogression-freesurvival(PFS)withintensiveinductionregimensinselectedpatients.HowevermanyHGBL-DHpatientsareelderlyand/orfrail,makingthempoorcandidatesforhigh-dosechemotherapy.Newertargetedtherapiesareincreasinglyclinicallyavailable,buttheirroleinthetreatmentofHGBL-DHisnotyetestablished.Therearecurrentlystudiessuggestingthatthesepatientsmaybenefitfromintensivechemotherapyregimens.Therearecurrentlystudiessuggestingthatsuchpatientsmaybenefitfromintensivechemotherapyregimens,andthatnewregimens,newtargeteddrugs,andcelltherapiescouldbeconsideredfortreatmentwhentraditionaldrugsareineffective.However,fewdataareavailableontheoutcomesinelderlypatients(aged>65years)treatedwiththesetherapies.Thisarticlereviewstheclinicaldata,theoptionsofchemotherapyregimens,andtheprognosisof13elderlypatientswithhigh-gradeB-celllymphoma,hopingtotriggerreflectionsontreatmentoptionsforthisparticulargroupofpatients.Objective:Inthispaper,weretrospectivelyanalyzedthegender,age,genotyping,V 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析PerformanceStatus,andIPIofelderlypatientswithhigh-gradeB-celllymphoma,andsummarizedtheclinicalfeatures,treatmentoptionsandprognosis.Throughanalysis,wecouldfurtherrecognizeandadoptareasonabletreatmentsforelderlyhigh-gradeB-celllymphomapatientstoimprovetheprognosis,andhopetoprovidereferenceforindividualizedtreatmentofthistypeofpatients.Methods:Theclinicaldataof13patientswithhigh-gradeB-celllymphomadiagnosedinourhospitalfromJanuary2013toJanuary2018wereretrospectivelyanalyzed,includinggender,age,genotyping,PerformanceStatus,IPIscore,chemotherapyregimen,drugtoxicityandresponsetotreatment.Onetypicalcasewasreported,andreviewedrelatedstudiesliterature.Results:(1)Comparisonofgeneraldata:Analysisofpatients'generaldata,includinggender,age,genotyping,PerformanceStatus,IPIscores,etc.Ofthe13patients,7weremale(54%)and6werefemale(46%),andthemedianagewas75years(range65-86years,Table1).In13patients,8cases(62%)wereAnnArborstageⅢ~IV,ofwhich1casehadcentralnervoussystemdiseases.Inaddition,2(15%)patientshadCNS.ThemedianIPIscoreis4points.(2)Comparisonoftreatmentandprognosis:Among13patients,6patients(46%)werec-MycandBcl-2translocation,5patients(38%)werec-MycandBcl-6translocation,2patients(15%)werethree-hitlymphomas.Patientswereinitiallytreated.5ofthesepatientsreceivedR-EPOCH(rituximab,etoposide,prednisolone,vincristine,cyclophosphamide,andadriamycin),4patientsreceivedR-CHOP,and1patientreceivedR-CODOX-M/IVAC,1patientsreceivedcyclophosphamideandrituximab,2peoplegaveuptreatment(Table2).4patientsreceivedcentralnervoussystemprophylaxisorweretreatedwithdrugsorsystemicmethotrexate.Themedianfollow-uptimeforallpatientswas24months.ForpatientsreceivingR-EPOCH,thePFSratewas40%at24months.ForpatientsreceivingR-CHOP,thePFSratewas50%at24months.(3)Chemotoxicityincludedneutropenia,anemia,thrombocytopeniaandinfection.ThesechemotherapiesweremorecommonintheR-EPOCHgroupthanotherregimens(Table4).OnepatientintheR-EPOCHgroupdiedoftreatment-relatedcauses.Notreatment-relateddeathsoccurredintheR-CHOPregimen.Atotalof2patientsdiedoftreatment(1R-EPOCHand1R-CODOX-M/IVAC)andweresecondaryinfections.VI 济南大学硕士学位论文Conclusion:1.Combinedwithcellmorphology,immunology,FISHgenedetectionanddiagnosisofHGBL,canbetterevaluateandtreatment,improvetheprognosisofHGBL.2.ForelderlyHGBLpatientswhoareeligibleforphysicalconditionassessment,intensivetreatmentoptionsmaybeconsidered.3.Throughtheliteraturereview,forpatientswithconventionalchemotherapyineffective,couldconsidernewdrugsorcelltherapyinordertoimprovetheprognosis.Keywords:Elderly;High-gradeB-celllymphoma;Double-hit;DoubleexpressionVII 济南大学硕士学位论文主要符号表英文缩写英文全称中文名字DHL/THLDouble/three-hitlymphoma双/三打击淋巴瘤DEDoubleexpression双表达HGBLHigh-gradeB-celllymphoma高级别细胞淋巴细胞NHLNon-hodgkinlymphoma非霍奇金淋巴瘤FISHFluorescenceInSituHybridization荧光原位杂交PSPerformanceStatus体能状态LDHLactateDehydrogenase乳酸脱氢酶DLBCLdiffuselargeBcelllymphoma弥漫性大B细胞淋巴瘤BCLUBcelllymphoma,unclassifiable,with形态特征介于弥漫性大Bfeaturesintermediatebetweendiffuse细胞淋巴瘤和Burkitt淋largeB-celllymphomaandBurkitt巴瘤之间的不能分类B细lymphoma胞淋巴瘤BLBurkittlymphoma伯基特淋巴瘤FLfollicularlymphoma滤泡性淋巴瘤IPIInternationalPrognosticIndex国际预后指数OSOverallsurvival总生存期EFSevent-freesurvival无事件生存期PFSProgression-freesurvival无进展生存期GCBgerminalcenterBcell-like生发中心B细胞样ABCactivatedBcell-like活化的B细胞样IHCimmunohistochemistry免疫组织化学CRcompleteremission完全缓解STCstemcelltransplantation干细胞移植NCINationalCancerInstitute(美)国家癌症研究所ASHAmericanSocietyofHematology美国血液学会ECOGEasternCooperativeOncologyGroup美国东部肿瘤协作组IX 济南大学硕士学位论文第一章前言当今社会伴随着人口老龄化，同时肿瘤发病率的增加，这其中也包含淋巴瘤。淋巴瘤是老年患者中常见的肿瘤，其肿瘤的临床表现、生物学行为、预后等随年龄增长而改变。在过去的30年中，非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkinlymphoma，NHL)在西欧和北美的发病率和死亡率都有一个稳定的提高，特别是在老年人群。在老年病人应使用的治疗方案，没有明确共识，而且它们在流行病学方面的影响仍未明确。一些因素导致了老年病人的临床表现及预后要比年轻的患者差。第一，减低剂量的化疗减弱了对疾病的控制;第二，化疗引起的毒性反应频发导致了与治疗有关死亡;第三，老年人因更多的伴随疾病导致非淋巴瘤相关的死亡。另外，年龄＞60岁，经常跟随小剂量强度的治疗和更高的中性粒细胞减少的发生率[1]。在非霍奇金淋巴瘤中，有一个特殊的分型，在2008年的WHO淋巴瘤分类中，将“形态介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的侵袭性B细胞淋巴瘤”，即“B细胞淋巴瘤，无法分类”(B-celllymphoma，un-classifiable，BCLU)，也称为“灰区淋巴瘤”，其中包含伴有或不伴有MYC和BCL2/BCL6基因重排。由于此分类定义模糊，诊断标准难以把握，限制了其临床应用。在2016版WHO分类中，取消了BCLU，将具有MYC和BCL2/BCL6重排的大B细胞淋巴瘤命名为高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)，其中大部分为双打击淋巴瘤，少部分为三打击淋巴瘤，但需要除外滤泡性淋巴瘤和B淋巴母细胞淋巴瘤；而那些没有MYC和BCL2/BCL6重排，但形态介于DLBCL和BL之间的淋巴瘤，称为高级别B细胞淋巴瘤，非特指型(HGBL，NOS)[2]。弥漫性大B细胞淋巴瘤中MYC，BCL2和/或BCL6基因变异或蛋白表达异常代表了一组高级别B细胞淋巴瘤，用标准R-CHOP方案治疗后效果较差。因此，强化诱导方案被提出用来改善预后。迄今为止的结论主要来自回顾性数据，而前瞻性数据正慢慢进行。传统化疗免疫疗法复发率很高，而且高级别B细胞淋巴瘤患者似乎中枢神经系统受累的风险增加，因此建议进行预防性治疗。目前还没有足够的证据强烈推荐或者反对在这个人群中进行巩固性造血干细胞移植。故这一独特的DLBCL患者群体中，需要新的临床试验来选择一个首选的治疗方案，使这类特殊类型的淋巴瘤患者得到更好的治疗以获得更高的生存质量。1 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析下面就我院近期收治的13例老年高级别B细胞淋巴瘤患者的病例资料进行分析，详细阐述其临床特点，治疗及预后。并将1例典型病例进行报道，目的是为帮助临床更进一步认识老年高级别B细胞淋巴瘤。2 济南大学硕士学位论文第二章材料与方法2.1材料与方法2.1.1一般资料收集自2013年1月至2018年1月，在我院经过荧光原位杂交分析（FISH）诊断有c-myc基因重排与bcl-2和/或bcl-6易位同时发生的淋巴瘤共13例患者的详细临床资料。不包括双表达DLBCL的患者，因为此类患者的总体预后可能略好。年龄<65岁的患者被排除在外。其6名女性，7名男性，均符合高级别B细胞淋巴瘤诊断。2.1.2研究方法回顾分析我院2013年1月至2018年1月诊断为高级别B细胞淋巴瘤患者13例的临床资料，包括性别，年龄，基因分型，ECOGPS评分，IPI评分，化疗方案，化疗毒性以及对治疗的反应。并统计OS和PFS。2.1.3统计学处理应用SPSS统计软件，对性别，年龄，体能状态，化疗方案，化疗毒性以及对治疗的反应等进行统计学分析，p<0.05认为有统计学价值。2.2典型病例报道1例2.2.1一般情况患者老年男性，78岁，诊断非霍奇金淋巴瘤17年，发现右腮腺包块2月。既往史：既往“乙型肝炎病毒携带”病史40年、“右腹股沟疝”病史。“缺血性心脏病房性早搏”病史6年，否认高血压、糖尿病病史。2.2.2现病史1.初治：17年前（1997.1）发现“左侧颈后包块”，大小约1.2*1.3cm；包块切3 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析除病理（我院）：非霍奇金淋巴瘤B细胞无裂细胞型；颅脑、胸腹部CT：自述未发现余肿大淋巴结（未见检查报告单）。诊断：非霍奇金淋巴瘤B细胞无裂细胞型（Ⅰ期A组）治疗：1997.2-1997.8行CHOP-B方案4个周期+CHOP方案4周期化疗（齐鲁医院内科），完全缓解。2.第一次复发：15年前（1999.8）再次出现“左侧腹股沟淋巴结肿大”；腹股沟淋巴结活检病理（我院）：B细胞性恶性淋巴瘤，瘤体4*3*3cm，免疫组化：LCA(+)，CD74(+)，CD3（-）；胸腹部CT：未见异常；诊断：非霍奇金淋巴瘤（第一次复发，Ⅲ期A组）；治疗：1999.10-2000.4行CHOP方案2个周期+promACE方案4个周期化疗（我院血液内科）；化疗期间血常规正常，肝炎七项检查示小三阳，未行抗乙肝病毒治疗。化疗后未复查CT，随访观察。3.第二次复发：8年前（2006.3）发现“左侧颌下包块”；包块活检病理（我院）：滤泡性淋巴瘤，免疫组化：CD20（+），Bcl-2(+)，LAC（+），CD30(-)，CD45-ko（±）；MR检查：颈部肿大淋巴结，纵膈及腹膜后未见肿大淋巴结；诊断：非霍奇金淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（第二次复发，Ⅲ期A组）；治疗：2006.5-2006.6行局部放射治疗共25次，总剂量2500-3000Gy；未行化疗。放疗后复查MR见颈部淋巴结较前明显缩小。随访观察。4.第三次复发：6年前（2008.3）发现“左侧腹股沟小淋巴结”，伴有血小板减少，血小板计数38-60*109/L；腹股沟淋巴结活检病理（我院）：非霍奇金淋巴瘤，滤泡为主型（Ⅱ级），免疫组化：CD10（+），CD20（+），CD30（+），CD79a（+），Bcl-2（+），CD3（-），CD5（-），CD45RO（-），cyclinD1(-)；MR及CT检查：左侧颈部、右侧腋窝、左侧腹股沟、腹膜后（肾门水平主动脉旁）肿大淋巴结，最大者为右侧腋窝约1.6*1.4cm；骨髓涂片：骨髓增生活跃，片尾偶见原始淋巴细胞，巨核细胞成熟障碍。诊断：非霍奇金淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（第三次复发，Ⅲ期A组）；治疗：2008.8-2008.12给予R-CHOP方案6个周期化疗。第1周期化疗后复查骨髓涂片：三系增生骨髓象，巨核细胞成熟障碍。第2周期化疗后出现心律失常（频发房早），经对症处理后好转，后未调整化疗药剂量。第4周期化疗后出4 济南大学硕士学位论文现粒缺，白细胞计数最低1.09*109/L，中性粒细胞计数最低0.11*109/L，给予粒细胞集落刺激因子。伴口腔真菌感染（白色念珠菌），给予伊曲康唑胶囊口服好转。第4周期化疗后出现心肌酶谱异常，给予营养心肌等药物后好转。第6周期结束后行全身强化CT检查未见明显肿大淋巴结，达到完全缓解状态。本次1-6周期化疗期间多次复查肝炎系列示大三阳，乙肝病毒DNA定量<1000，肝功正常，给予抗乙肝病毒药物阿德福韦酯抗病毒治疗至化疗结束后3周；乳酸脱氢酶306.9-1015.6IU/L，呈波动性升高趋势；β2-微球蛋白维持在正常值上限的1.1-1.4倍。2009-2013年：化疗结束后建议其美罗华单药维持治疗，患者因经济原因拒绝。2009年复查全身CT：纵膈见小淋巴结，腹膜后、盆腔未见。2010-2012年每年复查浅表淋巴结B超，结果为阴性或颈部、腋窝、腹股沟少量淋巴结，最大者不超过1.0cm。2013.3复查全身CT未见明显肿大淋巴结。多次复查血常规、乳酸脱氢酶基本在正常值范围内，β2-微球蛋白常高于正常值范围。5.第4次复发：（2014.2）发现“右侧腮腺包块”，约花生粒大小，质硬，无触痛，后包块进行性增大。右侧腮腺（2014.3.23）全身CT（我院）：纵膈、双侧腋窝及腹膜后多发淋巴结。右侧腮腺包块活检病理（山东省口腔医院）（图1）：（右侧腮腺）非霍奇金淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤（生发中心型）；CD20（弥漫阳性），CD10（弥漫阳性），CD79a（弥漫阳性），Bcl-2（弥漫阳性+），Bcl-6（+），CD3（-），Mum-1（-），Ki-67阳性率约90%。FISH（右侧腮腺）:MYC+，BCL-2+（图2，图3）。患者无发热、盗汗，体重减轻约4Kg（<10%）。为进一步诊治入血液肿瘤病房。入院查体：ECOG评分1分，IPI评分3分。右侧腮腺区包块，约5*5cm左右，质硬，无压痛，可见手术疤痕。左侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟多处小淋巴结，质硬，无触痛。肝脾肋下未及。辅助检查：实验室检查：血常规及细胞手工未见异常，生化：LDH及β2-M正常；肝炎系列及乙肝病毒DNA检测无病毒复制表现；骨髓涂片：粒、红、巨三系增生骨髓像，淋巴细胞占10%，部分可见刺激样变。环片一周见巨核细胞47个，血小板成堆易见，免疫表型未见明显异常。浅表淋巴结B超：左侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟淋巴结可见，最大者为右侧腹股沟淋巴结约2.0*0.6cm。5 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析心脏彩超：EF52%，主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣反流（轻度），左房大，左室充盈异常。诊断：非霍奇金淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤（由滤泡性淋巴瘤转化）（第四次复发，Ⅳ期A组，中高危）治疗方案选择：（1）一线治疗：NCCN指南对于初治DLBCL（Ⅲ~Ⅳ期）的1类推荐仍为6R-CHOP；国内指南为8R-6CHOP21；根据中期再分期结果调整方案；（2）复发/难治性DLBCL：可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物即二线方案化疗±利妥昔单抗或个体化方案。思考：下一步治疗采用二线化疗方案（如EPOCH）±利妥昔单抗？蒽环类化疗药剂量？预防乙肝病毒治疗？是否可考虑大剂量化疗联合自体干细胞解救？临床试验？中期再分期6 济南大学硕士学位论文NCCN指南推荐的DLBCL治疗方案2.2.3并发症治疗1.CNS：预防治疗：若患者存在鼻旁窦、睾丸和骨髓受累，或是LDH升高且有两个或以上结外位点受累的患者可能存在较高的淋巴瘤CNS侵犯风险，可考虑4～8次鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)±阿糖胞苷(Ara-C)或MTX3.0～3.5g／m2静脉滴注作为预防；若患者同时存在CNS实质受累则应考虑将全身性MTX加入治疗方案；若患者同时存在软脑膜受累则考虑4～8次鞘内注射MTX±Ara-C±MTX3.0～3.5g／m2静脉滴注。7 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析2.心脏不良反应的防治：主要是控制蒽环类药物累积总量，对于老年患者尤为重要。阿霉素在450～550mg／m2，表柔比星低于900mg／m2，吡柔比星低于900mg／m2，米托蒽醌低于140mg／m2。3.HBV再激活：所有计划接受化疗或利妥昔单抗治疗的患者应先检查HBsAg，若为阳性则必须在肿瘤开始治疗之前检测病毒载量并启动合适的抗病毒治疗。如果HBVDNA≤2000IU或化疗疗程1年以下者可选用拉米夫定或替比夫定进行抗病毒治疗。反之，则首选恩替卡韦或替诺福韦进行抗病毒治疗。在化疗和(或)利妥昔单抗治疗期间，应密切监测HBV各项指标的变化。在完成肿瘤治疗后的至少半年内仍有必要保持抗病毒治疗，有条件的患者应持续抗病毒治疗至达到肝病治疗终点。2.2.4随访1.时间：完成治疗后第1年每3个月1次；第2年每6个月1次，3年以上每年1次。2.内容：血常规、肝肾功能、LDH、β2-M、ECG、腹部(肝脏、胰脏、腹膜后)B超、X线胸片(正侧位)或CT，以及其他必要检查。2.2.5主要指标变化曲线8 济南大学硕士学位论文9 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析10 济南大学硕士学位论文第三章结果3.1一般资料比较分析患者的一般资料，包括性别，年龄，基因分型，体能状态评分，IPI评分等。13名患者中，男性7名（54%）和女性6名（46%），中位年龄为75岁（范围65-86岁，表1）。在13例患者中，8例（62％）AnnArbor分期为III~IV期，其中1例有中枢神经系统疾病。此外，2名（15%）患者并发CNS。IPI评分中位数为4分。表1老年HGBL临床资料患者性别年龄分期FISHECOGPSIPI1男69IVBcl-6242男71IIBcl-2，Bcl-6023女78IIIBcl-2134男66IIIBcl-6345女79IVBcl-6356男74IVBcl-2357男78IIIBcl-2138女86IIBcl-2，Bcl-6229女80IIIBcl-6未知未知10男75IIBcl-61311男76IVBcl-24512女73IIBcl-2未知未知13女65IIBcl-2未知未知3.2治疗及预后比较13例患者中，6例（46％）发生c-Myc和Bcl-2易位，5例患者（38％）发生c-Myc和Bcl-6易位，2例患者（15％）为三打击淋巴瘤。患者均为初治。这些患者中有5例接受R-EPOCH（利妥昔单抗，依托泊苷，泼尼松龙，长春新碱，环磷酰胺，阿霉素），4例接受R-CHOP，1例接受R-CODOX-M/IVAC，1人接受环磷酰胺和利妥昔单抗治疗，2人放弃治疗（表2）。4名患者接受了中枢神经系统预防或用药物或全身甲氨蝶呤治疗。所有患者的中位随访时间为24个月，对于接受R-EPOCH治疗的患者，24个月时PFS率为40％。对于接受R-CHOP的患者，24个月时PFS率为50％，其他方案24个月时PFS率为0％。由于患者人数较少，没有进行正式的统计分析。因此，应谨慎解读这些数据。11 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析表2老年HGBL治疗及预后患者性别年龄分期治疗方案PFS(月）OS(月）1男69IVR-EPOCH012男71IIR-EPOCH883女78IIIR-EPOCH30304男66IIIR-EPOCH6105女79IVR-CHOP9116男74IIR-EPOCH26267男78IIIR-CHOP50508女73IIR-CHOP25259女80IIIR-CHOP212110男75IVR-CODOX-M/IVAC00.511男76IV放弃治疗00.512女83II放弃治疗0113女65II环磷酰胺+利妥昔单抗01表3老年HGBL临床资料归纳表c-MYC合并例数百分比（%）Bcl-2646Bcl-6538Bcl-2,Bcl-6215治疗方案例数百分比（%）R-ECHOP538R-CHOP431R-CODOX-M/IVAC18环磷酰胺+利妥昔单抗18放弃治疗2153.3各化疗方案毒性比较化疗毒性分为中性粒细胞减少症，贫血，血小板减少症和感染等。与其它方案相比，在R-EPOCH小组中这些化疗毒性较常见（表4）。R-EPOCH组中的1名患者因治疗相关原因死亡。R-CHOP方案未发生与治疗有关的死亡事件。总共有2例因接受治疗而死亡（1例使用R-EPOCH，1例使用R-CODOX-M/IVAC），均为继发性感染。表4老年HGBL各化疗方案毒性R-ECHOP例数粒缺2贫血2血小板减少2粒缺发热112 济南大学硕士学位论文水肿1感染1R-CHOP例数粒缺发热1环磷酰胺+利妥昔单抗无不良反应报告R-CODOX-M/IVAC例数粒缺发热113 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析14 济南大学硕士学位论文第四章讨论4.1本研究结果讨论分析高级别B细胞淋巴瘤是一种侵袭性淋巴瘤，因目前研究的局限性，同时老年患者因前言中提到的有别于年轻人的特殊因素，更是难以采取适合的方案进行治疗。高级别B细胞淋巴瘤应用传统的R-CHOP化疗效果差。根据NCI临床试验网络最近的临床试验规划会议，目前正在开发前瞻性随机试验，研究双打击淋巴瘤以及更大数量的双表达的淋巴瘤[3]。在这样的试验完成之前，R-CHOP治疗方案对这类患者的诱导治疗是不够的，因为大多数患者在标准治疗后会经历疾病进展。本研究收录13例病人，年龄平均>65岁，使用了R-CHOP（利妥昔单抗，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松)，R-EPOCH（利妥昔单抗，依托泊苷，泼尼松龙，长春新碱，环磷酰胺，奥沙利铂），其他化疗方案治疗，治疗后评估患者状况及其结局。本研究结果显示预后结果取决于患者的临床状况和合并症。对于评估身体状况合适的老年患者，可考虑采用强化治疗方案R-EPOCH，对于传统治疗方案无效的可考虑采用新药和/或细胞免疫治疗。本研究中我院收录的病例研究结果提示，高级别B细胞淋巴瘤患者接受更积极的治疗（如R-EPOCH）比采用姑息治疗PFS和OS都有明显获益。目前的研究表明，与年轻人相比，老年患者对于强化治疗方案治疗的预后可能不同[4,5]，但约1/3采用强化治疗方案治疗的老年患者是有效的。我院13例老年高级别B细胞淋巴瘤病例采用不同的化疗治疗方案，分析研究显示，强化治疗虽然存在一定的与化疗方案相关的死亡风险，但复发率相对于非强化治疗方案低。因此根据患者的合并症和体能状态，临床医师必须采用精确的评估以确定最佳方案。如何进行精确的老年患者的一般状态评估？老年综合医学评估（CGA）（表3）是一种经过研究验证的评估方法，可以对老年患者的表现状态进行全面评估，并可用于预测他们对治疗的反应。CGA评估患者完成日常生活活动的能力，排除认知障碍，评估心理健康和社会支持，并评估医疗合并症和用药管理。GCA评估不佳与年龄>70岁的老年DLBCL患者早期死亡有关[6]。对于年龄>65岁的DLBCL患者，CGA评估比对医师根据临床评估判断更可靠。这些研究表明，CGA可用于评估挑选适合的老年高级别B细胞淋巴瘤患者，可考虑采用R-EPOCH等强化15 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析治疗方案，并从中受益。我院13例病例分析中研究结果显示，与R-CHOP组相比，接受R-EPOCH方案与治疗相关死亡风险更高，其中R-CHOP组无与治疗相关死亡病例，R-EPOCH组1例。但是，R-CHOP组患者更易于死于疾病进展。而对于R-EPOCH化疗相关毒性，可以给予适当的支持治疗、预防性应用抗生素及临床指标检测，可以有效避免。老年患者是一类特殊人群，本研究显示他们的年龄中位数为75岁，中位IPI评分高达4分，62％的患者患有III或IV期疾病，对治疗反应差，以及合并多种基础疾病。本研究结果表明，对于有良好体能状态，正常器官功能和较少的合并症的老年患者，可以考虑采用强化治疗方案。R-CHOP和R-EPOCH的化疗毒性在老年高级别B细胞淋巴瘤治疗中是普遍存在的，特别是心脏毒性和中性粒细胞减少性发热，与其它方案相比，本研究中R-EPOCH小组中这些化疗毒性较常见（表4）。最近国外一项研究评估了DLBCL治疗老年患者（中位年龄83岁），其中70％接受R-CHOP治疗，6％接受R-EPOCH治疗，9％接受其他非蒽环类药物治疗[7]。R-EPOCH组患者出现与治疗相关的死亡率为17％，而其他化疗组与化疗相关死亡率则为9％，化疗后感染是主要死因。然而，这些方案之间与治疗相关死亡率的差异无统计学意义，这与本研究中病例研究结果相符。R-EPOCH的化疗毒性也在一项包含多种非霍奇金淋巴瘤研究中进行评估，患者的中位年龄为70.5岁。在这些患者中，22％发生心脏相关毒性，69％的患者因中性粒细胞减少发热、急性肾功能衰竭和晕厥住院治疗。虽然住院频繁，但治疗相关死亡率仅为4％[8]。通过在化疗周期中进行临床指标监测，包括化验室、影像学检查等，以及适当的支持治疗、预防性抗生素和随访，这些患者可能避免与潜在的治疗有关的死亡。对于心脏不良反应的防治，主要是控制蒽环类药物累积总量，对于老年患者尤为重要，阿霉素控制在450～550mg／m2，表柔比星低于900mg／m2，吡柔比星低于900mg／m2，米托蒽醌低于140mg／m2。本研究中因病例数量限制，因此研究结果存在一定的局限性，可待增加病例数行进一步研究。本研究典型病例患者腮腺肿物活检病理示：（右侧腮腺）非霍奇金淋巴瘤，弥漫性大B细胞性淋巴瘤（生发中心型）；CD3（-），CD20（弥漫阳性），CD10（弥漫阳性），CD79a（弥漫阳性），Bcl-2（弥漫阳性+），Mum-1（-），Bcl-6（+），Ki-67约90%，FISH检测MYC、Bcl-2阳性。本研究中的典型患者淋巴16 济南大学硕士学位论文瘤由惰性淋巴瘤经历4次复发，于2014年转化为弥漫大B细胞性淋巴瘤（生发中心型，由滤泡性淋巴瘤转化），给予美罗华+GemOx（吉西他滨联合奥沙利铂）方案3疗程，化疗后面部肿物体积较前缩小、变软，但疗程第15天左右皮下包块再次增大。随后出现化疗后骨髓抑制，中性粒细胞计数最低达0.56×109/L。患者因肿瘤控制不佳，行局部放疗，给予5次自体CIK细胞免疫治疗，2次NK细胞免疫治疗，因化疗中出现心力衰竭，给予减低剂量GemOx化疗4周期。结束后行CT检查评估患者病情处于缓解状态，分析患者病情缓解部分得益于细胞治疗。多个报道研究显示[9,10,11]，抗CD-19CAR-T细胞已经被证实在高度难治的DLBCL患者中具有显著的临床活性，并且在顽固性双打击淋巴瘤患者中具有疗效，目前认为CAR-T细胞试验是难治复发性双打击淋巴瘤患者的可选方案。4.2高级别B细胞淋巴瘤发病机制2016年ASH报道目前真正的高危人群仍为DHL和DEL。DHL主要包括Bcl-2/Myc和Bcl-6/Myc这两类双打击的患者。分析这类疾病发病基础，是由于MYC是一种转录因子，可参与调节细胞周期、DNA损伤修复、代谢、蛋白质合成及应激反应的几种靶基因的表达[12]。在人类中，MYC位于第8号染色体上（8q24），可因涉及调控或者启动子区域的基因突变、染色体易位和拷贝数增加而使MYC基因激活[13]。在正常细胞中，MYC通过激活TP53途径导致细胞凋亡，然而带有MYC易位的细胞经常也具有TP53基因失活突变，允许细胞逃避细胞凋亡。Bcl-2即为B细胞淋巴瘤/白血病-2基因，位于染色体18q21上，是一种原癌基因，可以抑制细胞凋亡。B细胞淋巴瘤中最常见的Bcl-2染色体易位为t（14；18），BCL2具有抗凋亡功能，BCL2转录失调导致受影响的B细胞的表现出存活优势。DHL发生的原因是由于Myc+/Bcl-2+型DHL的B细胞经过生发中心时，暴露于高水平的激活诱导胞嘧啶脱氨酶（AID）作用之下，使IgH和Myc之间发生染色体易位，导致肿瘤细胞的产生[14]。Bcl-6编码基因位于3q27，Myc+/Bcl-6+DHL发生的原因为Bcl-6的变异，其转录翻译后产生的蛋白对于GCB形成和维持生发中心B细胞的存活起重要作用[15]，变异后的Bcl-6对Bcl-2和Myc突变的抑制作用失效最终导致肿瘤细胞存活及异常增殖[16]。尽管免疫组织化学C-myc/Bcl-2和C-myc/Bcl-6双表达（double-expression，DE）的DLBCL17 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析和BCLU患者的预后较阴性表达患者差，但其不等同于真正意义上的DHL。DLBCL的双表达的发生率估计为19-34％，而DHL占双表达淋巴瘤的一小部分，并且比仅表达MYC或不表达蛋白的患者[17]预后差。应用R-CHOP治疗时，双表达的淋巴瘤的临床过程介于DLBCLNOS和DHL之间[18]。这说明分子分类对于预后以及选择恰当治疗重要性。因此，识别这类特殊B细胞淋巴瘤具有重大意义。荧光原位杂交技术（FISH）是诊断DHL的金标准，并能够诊断及指导治疗。诊断DHL需行荧光原位杂交技术（FISH）检查，但荧光原位杂交技术价格昂贵，部分患者因经济原因难以接受该项检查，并且DHL发病率相对较低，因此并非全部DEL患者都需常规进行FISH检查。过去认为DHL患者的增值指数（Ki-67）较高，可以高达80%甚至90%以上，但近期的一项研究表明部分DLBCL的DHL患者的Ki-67并非如此，总体上Ki-67的波动范围为40%～99%。目前大量的研究旨在找寻Myc和Bcl-2阳性表达的免疫组织化学最佳判断阈值用以筛查DHL患者[19]，但是结果不尽相同。目前公认的标准是免疫组织化学Bcl-2+≥70%，Myc+≥40%，但仍需大样本、前瞻性的研究来验证。4.3治疗研究进展4.3.1诱导治疗就诱导治疗而言，近期国外一项研究评估了31例接受R-CHOP治疗的DHL患者的2年总生存率为35％，非突变DLBCL为61％[20]。这些结果在多份研究报告中一致，尽管R-CHOP治疗效果不佳，但目前尚无前瞻性随机临床试验研究替代方案。DHL治疗方案的效果分析大多基于回顾性研究，老年患者（年龄>65岁）的数据在这些研究中较少提及。现有的研究表明，在高级别B细胞淋巴瘤的治疗方案选择中，剂量调整的R-EPOCH（利妥昔单抗，依托泊苷，泼尼松龙，长春新碱，环磷酰胺，多柔比星），hyperCVAD（环磷酰胺，长春新碱，多柔比星，地塞米松）和R-CODOX-M/IVAC（利妥昔单抗，环磷酰胺，长春新碱，多柔比星，高剂量甲氨蝶呤/异环磷酰胺，依托泊苷，高剂量阿糖胞苷）将获得更好的治疗效果及预后[21]。实际临床治疗中，因考虑存在合并症的老年患者由于治疗的相关毒性可能无法耐受这些治疗。但据国外一项研究表明，DLBCL侵袭性较低的年龄>80岁的患者可以耐受蒽环类方案的治疗，并且这些患者应该接受更18 济南大学硕士学位论文强化的治疗以延长生存期[22]。尚未有关于化疗免疫疗法对老年人特别是DHL的有效性和耐受性的研究报道。对于本研究中典型病例而言，是否可考虑大剂量化疗联合自体干细胞治疗？研究显示，美国17个医疗中心接受治疗的163名患者中，双打击淋巴瘤患者接受诱导治疗达到完全缓解的似乎没有受益于大剂量化疗和ASCT的巩固治疗[23]。然而，对于接受R-CHOP诱导的患者（而不是更积极的方案），ASCT可能延长无进展生存期。在一项多中心回顾性分析的汇总数据分析中[24]，高级别B细胞淋巴瘤采用R-CHOP或强化诱导治疗，强化治疗包括剂量调整的R-EPOCH方案，HyperCVAD以及CODOX-M/IVAC方案。在这项非随机回顾性研究中，剂量调整的R-EPOCH的反应率最高。强化诱导改善无进展生存期，并且在多变量分析中也提示提高了总生存期，小部分低LDH和疾病早期的患者具有良好的预后。安德森癌症中心发表了一项类似的回顾性研究[25]，该研究包含129名患者。在这项研究中，中枢神经系统受累发生率为13％，骨髓受累且一般状态不佳的患者预后最差。该研究中接受R-CHOP，R-EPOCH和R-HyperCVAD/MA的患者的2年无事件生存率（EFS）分别为25％，67％和32％。在上述回顾性研究中，双打击淋巴瘤治疗选择与年龄相关，许多高龄患者对强化治疗耐受性差。因此，对于耐受性差的大多数老年患者，CODOX-M/IVAC和HyperCVAD/MA等方案不适用于这些患者。R-EPOCH方案的另一个支持研究由德国的一项随机试验的结果提供，R-CHOEP-14方案用于年轻的高危侵袭性B细胞淋巴瘤，该试验证明R-CHOEP-14方案具有高无事件存活率，与R-CHOP相比，其体现在加强治疗间隔并将依托泊苷加入治疗方案中[26]。尽管这些数据有局限性，目前使用剂量调整的R-EPOCH方案仍适用于治疗大部分高级别B细胞淋巴瘤患者。因R-EPOCH在80岁[27]以下的患者中可以很好地耐受，因此评估老年患者一般状态，R-EPOCH方案可以考虑用于老年高级别B细胞淋巴瘤患者。美国Intergroup在已经完成的针对MYC驱动的淋巴瘤的剂量调整的R-EPOCH方案的单组研究中，包含29名双打击淋巴瘤患者。R-EPOCH与CODOX-M/IVAC或含有ASCT的方案相比，R-EPOCH方案在老年患者中耐受性更好。MYC重排的DLBCL组采用R-EPOCH方案的初步结果提示总体反应率高，晚期复发少[28]，然而因为该研究中双打击淋巴瘤患者较少，需要行进一步的19 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析前瞻性和理想的随机试验来验证在治疗高级别B细胞淋巴瘤中R-EPOCH优于R-CHOP[26]。ChristieHancock小规模的回顾性分析的研究表明，强化治疗方案可以用于治疗老年高级别B细胞淋巴瘤患者[29]。虽然这些方案存在与治疗相关的高死亡率风险，然而适当的支持治疗可以预防这些致命的并发症以获得更长的无病生存期。对于不适合强化方案治疗老年患者可以考虑采用可耐受的方案，如R-CHOP，该方案也有获得长期缓解的可能。使用综合评估工具老年综合评估（comprehensivegeriatricassessment,CGA）可以帮助确定这类特殊患者人群最佳治疗方案。因此对老年人HGBL治疗的应该引起关注，并且在选择最佳治疗方案时应谨慎考虑。4.3.2造血干细胞移植关于自体造血干细胞移植的治疗效果，北美大型多中心回顾性分析显示[30]，一线治疗完全缓解(CR)后行自体造血干细胞移植巩固，总生存率（OS）并未获益。在安德森的经验中，自体或同种异体SCT没有EFS或OS获益（n=26）[53]。对于通过强化诱导获得CR的患者，为期2年接受巩固性自体SCT（n=23）的患者的EFS是68％，而未接受自体移植那些（48例）EFS为53％（p=0.133）。就自体SCT是否获益而言，现在还没有足够的数据得出准确的结论。2016年ASH会议上，Landsburg等[32]报道了美国17个医学中心的163例DHL患者，其中68例在CR后接受自体造血干细胞移植，95例CR后未接受移植，在随访3年后，PFS在移植组和未移植组分别为87%和74%(P=0.21)，3年OS率分别为89%和80%(P=0.49)，提示自体造血干细胞移植未能进一步改善DHL预后。关于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)的治疗效果，一项来自美国的多中心研究[33]，包含74例患者，其中DEL患者占47%，DHL患者占14%，42%的患者接受了allo-HSCT，进行allo-HSCT时的疾病状态73%为CR或PR。该研究结果显示，DHL组的4年PFS为40%(non-DHL为33%)，4年OS为50%(non-DHL为37%)。对于DHL患者，allo-HSCT似乎可以延长复发难治患者的缓解时间，但需要进一步前瞻性随机对照研究证实。另外，allo-HSCT要求条件高，如年龄、体能状态好，且有适合的供者等，对于老年患者则需综合评估，20 济南大学硕士学位论文慎重采用。综上所述，尚无有力的科学证据表明应用SCT巩固治疗是有益的。对于适合的患者建议使用R-EPOCH，如果患者能快速获得CR（经过2-3个周期诱导），并在治疗结束时保持CR，建议不进行SCT，而是进行观察随访。目前可用的数据并不支持在化疗难治性患者中使用自体SCT，在这种情况下对于异基因SCT的益处知之甚少。4.3.3CNS预防在两项大型回顾性分析中，中枢神经系统（CNS）在DHL的发生率估计为4-7％[34]。安德森报告显示，在治疗DHL的经验中，中枢神经系统受累的3年累积风险为13％[34]，与中枢神经系统受累的风险在DHL和BL中相似[35]，而DE淋巴瘤中枢神经系统疾病的发病率尚未确定。研究显示，DE淋巴瘤（MYC>40％，BCL2>50％）中CNS发生率的风险较高，约为9.4％，非双表达者的CNS发生率为2.4％[36]。除了高IPI外，DHL的白血病表现也可预测CNS的发生[37]。因此，建议所有DHL和DE淋巴瘤患者初始阶段进行诊断性腰椎穿刺。DHL患者推荐使用预防性中枢神经系统治疗，以降低中枢神经系统疾病的发病率[38]。4.3.4复发的高级别B细胞淋巴瘤和新型药物治疗复发侵袭性淋巴瘤的标准治疗方法是给予非交叉耐药性挽救性化疗，随后使用高剂量疗法和ASCT巩固[39]。最近一些研究表明，补救性化疗和ASCT对于Myc重排疾病患者的疗效差。如在BIOCORAL研究中[40]，使用R-DHAP或RICE补救疗法和ASCT治疗双打击淋巴瘤患者的预后极差。在近期发表的包含117例患者的研究中，评估了在双表达和双打击淋巴瘤中ASCT的作用，发现双打击与双表达ASCT的治疗疗效极差（4年PFS，0%）[41]。这些研究结果再次重申了专项试验的重要性[42]。综合上述研究结果分析，对于接受R-CHOP诱导治疗的复发/难治性双重淋巴瘤患者，可考虑尝试挽救治疗，若一个双打击淋巴瘤患者接受强化诱导治疗，仍然有疾病进展，可以将其转入到新药的临床试验中，而不是尝试采取挽救性治疗。在双打击DLBCL的患者中可选用的靶向药物包括BCL-2的小分子抑制剂21 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析（如venetoclax等），一项研究已经证实了其对侵袭性myc驱动的小鼠淋巴瘤的体内效力[43]，并且在侵袭性复发性淋巴瘤的患者中具有一定的活性[44]。Bromodomain是识别特定组蛋白修饰的保守蛋白区域，它是由110个氨基酸的组成，称作溴区结构域，可特异性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点，通过染色质而参与基因转录调控。Bromodomain亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期调控，细胞分化，信号转导等过程参与白血病等恶性肿瘤的发生，Bromodomain蛋白抑制剂通过破坏myc驱动的转录过程来减少淋巴瘤中的肿瘤生长，其与肿瘤关系的研究为肿瘤治疗提供了新的策略[45]。小分子JQ1为Bromodomain抑制剂，通过抑制Bromodomain蛋白和Bromodomain蛋白的旁系家族来抑制c-MYC表达。JQ1尤其抑制有myc基因重排DLBCL的小鼠细胞的生长[46]，目前正在进行与myc基因重排相关淋巴瘤的若干溴结构域抑制剂的研究。当venetoclax与JQ1体外联合时，已经证实有协同作用[47]。目前靶向治疗开始出现，但其在HGBL治疗中的作用尚未确立。需要进行新的临床试验来确定其作用，来帮助老年高级别B细胞淋巴瘤治疗。22 济南大学硕士学位论文结论1、结合细胞形态学，免疫学，FISH基因检测诊断识别HGBL，可以更好的进行评估治疗，改善HGBL预后。2、本研究结果显示，对于评估身体状况适合的老年HGBL患者，可考虑给予强化治疗方案。3、通过文献复习，对于传统化疗无效的患者，可考虑新药或者细胞治疗以期改善预后。23 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析24 济南大学硕士学位论文附图表表5AnnArbor-Cotswolds分期分期侵犯范围I侵及单个淋巴结区或淋巴样组织(如脾脏、韦氏环、胸腺)或一个结外部(IE）II侵及横隔一侧的2个或2个以上淋巴结区或局限性的结外器官或部位，并注明受侵淋巴结数目。如写为II2III侵及横膈两侧的淋巴结区或结外淋巴结组织III1：有或无脾、脾门、腹腔或肝门区淋巴结受侵III2:有腹主动脉旁、骸窝或肠系膜淋巴结受侵IV淋巴结以外器官的弥漫性受侵注:A:无全身症状B:6个月内无明显原因发热、盗汗、体重减轻>10%X:巨块病变:纵隔病变>胸腔横径的1/3;融合淋巴结最大径超过10cmE:局限性孤立的结外病变，肝和骨髓受俊除外(归入IV期)CS:临床分期PS:病理分期表6恶性淋巴瘤的Cheson疗效判定标准疗效体格检查淋巴结融合淋巴结骨髓CR正常正常正常正常CRu正常正常正常未确定正常正常缩小<75%正常或末确定PR正常正常正常受侵正常缩小≥50%缩小≥50%无关肝/脾缩小缩小≥50%缩小≥50%无关复发/进展肝/脾增大，新病灶或增大新病灶或增大重新出现受侵灶新病灶表7非霍其金淋巴瘤国际预后指数（IPI）指标0分1分年龄≤60岁大于60岁行为状态0或12，3，4AnnArbor分期I或IIIII或IVLDH正常高于正常结外病变受侵部位<2个部位≥2个部位注：每一预后不良因素计数为1分，上述5项指标评分的总和即为国际预后指数（IPI），根据IPI进行危险度分型，0-1为低危，2分为中低危，3分为中高危，4-5分为高危。25 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析表8老年综合评估的内容、筛查方法和干预措施小结表评估内容筛查方法干预措施疾病完整的病史查体针对性化验和影像学检查全面用药剂量个体化、规范治疗，最好详尽的用药史（处方，非处方）管理有临床药师参与营养测体重、BMI、营养风险筛查膳食评估，营养师的指导牙齿牙齿健康，咀嚼功能评估口腔科治疗，佩戴义齿的医除外耵聍，耳鼻喉会诊，佩戴听力注意听力问题，听力计检测助听器询问视力问题，Senellen视力疗评视力表检测眼科会诊，纠正视力障碍尿失除去可逆原因，行为和药物治询问尿失禁情况禁疗，妇科、泌尿外科会诊估内便秘询问大便次数、形状情况综合处理慢性容评估疼痛程度、部位寻找病因，控制症状疼痛关注记忆力障碍问题，3个物品记忆力评估、MMSE或老年科或神经科专业评估和治Mini-cog检测疗认知及情感抑郁情绪？GDS评估ADL（KatzIndex）IADL（LawntonIndex）康复治疗、陪伴和照顾躯体功能跌倒史，步态和平衡评估防跌倒宣教和居住环境改造社会支持系统情况，经济情况详细了解，社会工作者参与社会和环境居住环境情况，居家安全性家访，防跌倒改造图1淋巴结组织学形态（HE，×40）26 济南大学硕士学位论文图2FISH检测BCL2(18p21)基因采用VYSIS双色分离BCL2探针，3,BCL6(18p21)基因标记为绿色，5,BCL6(18p21)基因标记为红色，BCL2基因显示为黄色或红绿叠加信号，正常信号特征为2F，阳性信号特征为1F1R1G(R为红色信号，G为绿色信号,F为融合信号)。图3FISH检测MYC(18p24)基因采用VYSIS双色分离MYC探针，3,MYC(18p24)基因标记为绿色，5,MYC(18p24)基因标记为红色，MYC基因显示为黄色或红绿叠加信号，正常信号特征为2F，阳性信号特征为1F1R1G(R为红色信号，G为绿色信号,F为融合信号)。27 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析28 济南大学硕士学位论文参考文献[1]陈为民.老年弥漫大B细胞淋巴瘤的特点与治疗进展[J].实用老年医学,2014(6):464-468.[2]郭宝平,岑洪.关于双打击淋巴瘤的新认识:诊断、预后及治疗进展[J].内科急危重症杂志,2017,23(2):92-94.[3]SwerdlowSH,CampoE,PileriSA,etal.The2016revisionoftheWorldHealthOrganizationclassificationoflymphoidneoplasms[J].Blood,2016,127(20):2375-2390.[4]BarransS,CrouchS,SmithA,etal.RearrangementofMYCisassociatedwithpoorprognosisinpatientswithdiffuselargeB-celllymphomatreatedintheeraofrituximab[J].JournalofClinicalOncology,2010,28(20):3360-3365.[5]吕慧娟,董玲,贾晓辉,等.Double-hit淋巴瘤诊治新进展[J].中国肿瘤临床,2016,43(14):594-597.[6]苏丽萍,温晓莲.高级别B细胞淋巴瘤的诊断及鉴别诊断[J].内科理论与实践,2017(5):314-317.[7]ChiharaD,WestinJR,OkiY,etal.ManagementstrategiesandoutcomesforveryelderlypatientswithdiffuselargeB-celllymphoma.[J].Cancer,2016,122(20):3145-3151.[8]García-SuárezJ,BañasH,ArribasI,etal.Dose‐adjustedEPOCHplusrituximabisaneffectiveregimeninpatientswithpoor‐prognosticuntreateddiffuselargeB‐celllymphoma:resultsfromaprospectiveobservationalstudy[J].BritishJournalofHaematology,2007,136(2):276-285.[9]KochenderferJN,SomervilleRP,LuT,etal.LymphomaRemissionsCausedbyAnti-CD19ChimericAntigenReceptorTCellsAreAssociatedWithHighSerumInterleukin-15Levels.[J].JournalofClinicalOncologyOfficialJournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2017,35(16):JCO2016713024.[10]KochenderferJN,DudleyME,KassimSH,etal.Chemotherapy-RefractoryDiffuseLargeB-CellLymphomaandIndolentB-CellMalignanciesCanBeEffectivelyTreatedWithAutologousTCellsExpressinganAnti-CD19ChimericAntigenReceptor[J].JournalofClinicalOncology,2015,33(6):540-9.[11]NeelapuSS,LockeFL,BartlettNL,etal.AbstractCT019:PrimaryresultsfromZUMA-1:apivotaltrialofaxicabtageneciloleucel(axicel;KTE-C19)inpatientswithrefractory29 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济南大学硕士学位论文致谢光阴似箭，岁月如梭，3年的研究生生活即将进入尾声。济南大学及济南市中心医院学习氛围和环境让我收获很多，在此向那些曾经给到我帮助和收获的人，致以最诚挚的谢意。首先要感谢我的导师郭农建教授，本文是在他的亲切关怀和悉心指导下完成的。他渊博的学识、严谨的作风、优秀的人格魅力以及对学生无微不至的关怀，都令我由衷地感谢和钦佩。在此，要衷心地感谢郭农建老师的言传身教，他的优秀品格、严谨态度都将令我受益终身。另外，感谢济南大学、山东省医学科学院和教育处全体老师对我的培养！感谢济南市中心医院，尤其感谢陈昀主任、常亚丽主任，周亚伟老师在我刚接触到新环境时给了很大的帮助，以及三年来给予学习和生活上的帮助，感谢各位老师、师兄、师姐、师妹及同学给予我的关心与照顾！我还要感谢我的父母和所有帮助过我的人，我学业的圆满完成和所取得的成绩，离不开他们的理解和支持!最后，向在百忙中参加我论文评审和答辩的各位专家教授表示诚挚的感谢！35 老年高级别B细胞淋巴瘤临床病例回顾及分析附录一：在校期间发表的学术论文:无。二：在校期间获奖情况：2015-2016学年二等学业奖学金；2015-2016学年济南大学优秀学生36 单位代码：＿馨＿Ｗ＿〇Ｈ＿１纖＇．．涵
