小儿呼吸道混合感染流行病学及临床特征的研究.pdf

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分类号：Ｒ７２５．６单位代码：１０３１２密级：２０５８６０学号：１１＿Ｓ种爹硕士学位论文（专业学位）题目：小儿呼吸道混合感染流行病学及临床特征的研究研究生：李慧敏指导教师：程宝金副教授学科专业：儿科学学院名称：南京医科大学附属常州第二人民医院完成时间二？一八年三月： 南京医科大学学位论文原创性声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下本人郑重声明，独立进行研宄工作所取得的成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写的成果作品。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名：日期：年５月Ｇ日导师签名：ＰＳ曰期年广月丫日＾ｊ＾ｊ学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库、进行检索，可以采用影印缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本“”学位论文属于（请在以下相应方框内打ｖ）：１、保密□，在年解密后适用本授权书。＿２、不保密作者签名，日期：如绾年夕月芯日广月导师签名：＾日期：ｗ辟曰 南京医科大学硕士学位论文`目录中文摘要.........................................................................................................................................2Abstract............................................................................................................................................4前言.................................................................................................................................................8第一部分病毒致下呼吸道感染患儿的混合感染流行病学特征..............................................91.资料与方法..........................................................................................................................91.1研究对象...................................................................................................................91.2方法...........................................................................................................................91.3统计学分析.............................................................................................................102.结果....................................................................................................................................102.1一般情况.................................................................................................................102.2混合感染情况.........................................................................................................102.3不同性别、年龄组患儿的混合感染情况...............................................................112.4不同病毒的混合感染情况.......................................................................................112.5混合感染的季节特点.............................................................................................123.讨论....................................................................................................................................124.结论....................................................................................................................................14第二部分小儿流感病毒感染的混合感染临床特点................................................................161.对象和方法........................................................................................................................161.1研究对象.................................................................................................................161.2方法.........................................................................................................................161.3统计学分析.............................................................................................................162.结果....................................................................................................................................162.1住院患儿流感病毒感染的流行病学特点..............................................................172.2流感病毒不同类型临床特点..................................................................................172.3流感病毒阳性患儿的混合感染情况......................................................................182.4流感病毒阳性患儿呼吸系统外并发症情况..........................................................203.讨论....................................................................................................................................204.结论....................................................................................................................................22综述儿童常见呼吸道病毒临床、流行病学特点及混合感染................................................25附录...............................................................................................................................................43致谢...............................................................................................................................................441 南京医科大学硕士学位论文小儿呼吸道混合感染流行病学及临床特征的研究中文摘要第一部分病毒致下呼吸道感染患儿的混合感染流行病学特征目的了解病毒致下呼吸道感染住院患儿的混合感染情况，为临床治疗及药物的选择提供一定的循证学依据。方法回顾性分析2015年6月至2017年5月因下呼吸道感染在南京医科大学附属常州第二人民医院住院治疗的931例呼吸道病毒检测阳性患儿的临床及流行病学资料。结果1.病毒致下呼吸道感染患儿931例，男558例，女373例。单纯病毒感染669例（71.86%），混合感染262例（28.14%）。混合肺炎支原体感染157例(16.86%)；混合细菌感染94例（10.10%）；混合病毒感染23例（2.47%）。2.＜1岁组463例，混合感染87例（18.79%）；1~5岁组400例，混合感染145例（36.25%）；≥5岁组68例，混合感染30例（44.12%），各年龄组间混合感染率有显著差异（χ2=41.61，P＜0.01）。＜1岁组混合细菌感染率最高（11.88%），1~5岁组和≥5岁组以混合肺炎支原体感染率最高，分别为27.25%和44.12%。3.呼吸道合胞病毒450例，混合感染129例（28.67%）；副流感病毒324例，混合感染88例（27.16%）；流感病毒127例,混合感染41例（32.28%）；腺病毒51例，混合感染25例（49.02%）。腺病毒的混合感染率最高，与其他三种病毒有显著差异（χ2=9.60，P＜0.01）。4.病毒混合感染发生率在各季节存在显著差异（χ2=14.49，P＜0.05），混合病毒感染率最高的为秋季，其次为冬季。混合细菌感染发生率在各季节存在显2 南京医科大学硕士学位论文著差异（χ2=13.58，P＜0.05），发生率最高的为冬季，春夏秋三季混合细菌感染发生率无显著差异（χ2=0.13，P＞0.05）。混合肺炎支原体感染在各季节发生率无显著差异（χ2=3.75，P＞0.05）。结论1.病毒致下呼吸道感染患儿的混合感染率较高，腺病毒的混合感染率最高。2.各年龄组混合不同病原检出率存在显著差异，＜1岁组混合细菌感染为主，1~5岁组和≥5岁组混合肺炎支原体感染为主。3.不同病原的混合感染存在季节特点，混合病毒感染率最高的季节为秋季，混合细菌感染率最高的季节为冬季，混合肺炎支原体感染各季节无明显高峰。【关键词】儿童；下呼吸道感染；病毒；混合感染第二部分小儿流感病毒感染的混合感染临床特点目的了解常州地区住院患儿流感病毒感染的流行特征及混合感染临床特点。方法对2015年6月至2017年5月因急性呼吸道感染住院患儿中采用直接免疫荧光法检测出流感病毒A、B型阳性的患儿临床及实验室资料进行分析。结果1.急性呼吸道感染住院患儿8226例，流感病毒阳性140例（1.70％），其中流感病毒-A阳性78例（55.71%），流感病毒-B阳性62例（44.29%）。流感病毒-A组患儿中位年龄30.0月(11.6-53.1)，流感病毒-B组51.0月(26.9-73.1),两组患儿年龄差异有统计学意义(Z=-3.25，P=0.001)。2.流感病毒在春、夏、秋、冬季检出率差异显著（χ2=75.26，P＜0.001）。春季检出率最高，明显高于冬季（χ2=3.89，P＜0.05）。3 南京医科大学硕士学位论文3.混合感染48例（34.29%），混合肺炎支原体感染32例（22.86%）、混合细菌感染10例（7.14%）、混合病毒感染8例（5.71%）。4.混合感染组患儿与单纯感染组在年龄、下呼吸道感染率、主要症状体征方面无统计学差异。混合感染组住院时间7.0天（6.0-8.0），单纯感染组6.5天（6.0-7.0），两组住院时间有显著差异（Z=-2.11,P＜0.05）。5.婴幼儿组混合肺炎支原体感染10例（14.93%），非婴幼儿组22例（30.14%），两组混合支原体感染率有统计学差异（χ2=4.59，P＜0.05）。结论1.常州地区住院患儿中流感病毒检出率春季最高,其次为冬季。2.在流感病毒感染的住院患儿中混合感染率较高，肺炎支原体是重要的混合感染病原。3.临床症状较难区分是否存在混合感染，混合感染会使住院时间延长，临床上需要积极完善相关病原学检测及早明确混合感染及时治疗。【关键词】流感病毒；儿童；呼吸道感染；混合感染AbstractPart1EpidemiologicalCharacteristicsofMixedInfectioninChildrenwithLowerRespiratoryTractInfectionCausedbyVirusObjectiveToinvestigatemixedinfectioninhospitalizedchildrenwithlowerrespiratorytractinfection,soastoprovideevidence-basedbasisforclinicaltreatmentanddrugselection.MethodsRetrospectiveanalysisoftheclinicalandepidemiologicaldataof931childrentestedpositiveforrespiratoryvirushospitalizedfortreatmentoflower4 南京医科大学硕士学位论文respiratorytractinfectionduringJune2015toMay2017inChangzhouNo.2People’sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity.Results1.Therewere931childrenwithlowerrespiratorytractinfectioncausedbyvirus(M558,F373)including669cases(71.86%)ofsimplevirusinfectionand262cases(28.14%)ofmixedinfection.Amongthesecases,mixedmycoplasmapneumoniaeinfectionwasfoundin157cases(16.86%),mixedbacterialinfectionin94cases(10.10%),andmixedvirusinfectionin23cases(2.47%).2.Themixedinfectionratesamong463casesof~1agegroupwith87casesofmixedinfection(18.79%),400casesof1~5agegroupwith145casesofmixedinfection(36.25%)and68casesof5~agegroupwith30casesofmixedinfection(44.12%)hadsignificantdifferencewitheachother(χ2=41.61,P＜0.01).Inthe~1agegroup,theinfectionrateofmixedbacterialinfectionwasthehighestwith11.88%.Andtheinfectionrateofmixedmycoplasmapneumoniaeinfectioninthe1~5agegroupandthe5~agegroupwasthehighest,27.25%and44.12%respectively.3.Therewere450casesofrespiratorysyncytialviruswith129casesofmixedinfection(28.67%),324casesofparainfluenzaviruswith88casesofmixedinfection(27.16%),127casesofinfluenzaviruswith41casesofmixedinfection(32.28%)and51casesofadenoviruswith25casesofmixedinfection(49.02%).Adenovirushadthehighestmixedinfectionrate,whichwassignificantlydifferentfromtheotherthreeviruses(χ2=9.60,P＜0.01).4.Thereweresignificantdifferencesintheincidenceofmixedvirusinfectionamongdifferentseasons(χ2=14.49,P＜0.05).Thehighestrateofmixedvirusinfectionwasinautumn,followedbywinter.Thereweresignificantdifferencesintheincidenceofmixedbacterialinfectionamongdifferentseasons(χ2=13.58,P＜0.05).Thehighestincidencewasinwinterandtherewasnosignificantdifferenceintheincidenceofmixedbacterialinfectionamongspring,summerandautumn(χ2=0.13,P＞0.05).Therewasnosignificantdifferenceintheincidenceofmixedmycoplasmapneumoniaeinfectionamongdifferentseasons(χ2=3.75,P＞0.05).5 南京医科大学硕士学位论文Conclusions1.Themixedinfectionrateofchildrenwithlowerrespiratorytractinfectioncausedbyviruswasrelativelyhigh,andthemixedinfectionrateofAdenoviruswashighest..2.Thereweresignificantdifferencesinthedetectionrateofmixeddifferentpathogensamongchildrenofdifferentagegroups.Inthe~1agegroup,theinfectionrateofmixedbacterialinfectionwasthehighest.Andinthe1~5agegroupandthe5~agegroup,theinfectionrateofmixedmycoplasmapneumoniaeinfectionwasthehighest.3.Thereexistedseasonalcharacteristicsoftheincidenceofmixedinfectionsofdifferentpathogens.Theseasonwiththehighestmixedvirusinfectionratewasautumn,andtheseasonwiththehighestmixedbacterialinfectionratewaswinter.Therewasnosignificantpeakofmixedmycoplasmapneumoniaeinfectionrateamongdifferentseasons.Keywords:Children;LowerRespiratoryTractInfection;Virus;MixedInfectionPart2ClinicalCharacteristicsofMixedInfectioninChildrenwithInfluenzaVirusInfectionObjectiveToinvestigatetheepidemiologicalcharacteristicsandtheclinicalfeaturesofmixedinfectionofhospitalizedchildrenwithinfluenzavirusinfectioninChangzhou.MethodsAnalysisoftheclinicalandlaboratorydataofchildrenhospitalizedfortreatmentofacuterespiratorytractinfectionwhoweretestedpositiveforinfluenzavirustypeAandBbydirectimmunofluorescenceduringJune2015toMay2017.Results1.Therewere8226childrenhospitalizedforacuterespiratorytractinfectionwith140casesofinfluenzavirusinfection(1.70%),ofwhich78cases(55.71%)werepositiveforinfluenzavirus-Aand62cases(44.29%)werepositiveforinfluenzavirus-B.Themedianageoftheinfluenzavirus-Agroupwas30.0months(11.6-53.1)and6 南京医科大学硕士学位论文thatoftheinfluenzavirus-Bgroupwas51.0months(26.9-73.1).Therewasastatisticallysignificantdifferenceinagebetweenthetwogroups(Z=-3.25,P=0.001).2.Thedetectionratesofinfluenzavirusinspring,summer,autumnandwinterweresignificantlydifferent(χ2=75.26,P<0.001).Thedetectionrateinspringwasthehighest,whichwassignificantlyhigherthanthatinwinter(χ2=3.89,P<0.05).3.Mixedinfectionwasfoundin48cases(34.29%),mycoplasmapneumoniaeinfectionin32cases(22.86%),mixedbacterialinfectionin10cases(7.14%),andmixedvirusinfectionin8cases(5.71%).4.Therewasnostatisticdifferenceinage,lowerrespiratoryinfectionrate,majorsymptomsandsignsbetweenthemixedinfectiongroupandthesimpleinfectiongroup.Thehospitalstayofthemixedinfectiongroupwas7.0days(6.0-8.0),andthatofthesimpleinfectiongroupwas6.5days(6.0-7.0).Therewasasignificantdifferenceinhospitalstaybetweenthetwogroups(Z=-2.11,P＜0.05).5.Mixedmycoplasmapneumoniaeinfectionwasfoundin10cases(14.93%)ininfantsandyoungchildrengroup,andin22cases(30.14%)innon-infantsandyoungchildrengroup.Theinfectionratesofmixedmycoplasmainfectioninthetwogroupswerestatisticallydifferent(χ2=4.59,P＜0.05).Conclusions1.ThedetectionrateofinfluenzavirusinhospitalizedchildreninChangzhouwasthehighestinspring,followedbywinter.2.Themixedinfectionratewasrelativelyhighinhospitalizedchildreninfectedwithinfluenzavirus.Mycoplasmapneumoniaewasanimportantpathogenofmixedinfection.3.Itwasdifficulttodistinguishwhethertherewasmixedinfectionornotonlybyclinicalsymptoms.Mixedinfectionwillprolongthehospitalstay;therefore,itisnecessarytoactivelyimproverelevantpathogenicdetectionssoastomakeearlydiagnosesandperformtimelytreatmentofmixedinfectioninclinical.Keywords:InfluenzaVirus;Children;RespiratoryTractInfection;MixedInfection7 南京医科大学硕士学位论文前言感染性疾病是儿童时期最常见的疾病。虽然出生时免疫器官和免疫细胞基本成熟，但由于“无经验”造成其免疫反应低下，易患感染性疾病。呼吸道感染是小儿最常见的感染性疾病。急性呼吸道感染分为急性上呼吸道感染和急性下呼吸道感染。急性上呼吸道感染是指鼻腔、咽或喉部急性炎症的总称。亦常用“感冒”、“鼻炎”、“急性鼻咽炎”、“急性咽炎”、“急性扁桃体炎”等名词诊断，统称为上呼吸道感染，简称“上感”。其致病病原体主要有细菌、非典型病原体、病毒、真菌等，其中病毒是最重要的病原体[1]，可占原发性上呼吸道感染的90%以上。病毒感染后，上呼吸道黏膜失去抵抗力，细菌可乘虚而入，并发混合感染。急性上呼吸道感染如未及时处理、患儿免疫力差、混合感染等原因可进展为下呼吸道感染。急性下呼吸道感染是全球婴幼儿住院的主要原因[2]。解剖上婴幼儿气管、支气管管腔相对狭窄，黏液分泌少，纤毛运动差，肺弹力组织发育差，血管丰富，易于充血，间质发育旺盛，肺泡数少，肺含气量少，易被黏液所阻塞。肺的发育不完善，在婴幼儿要到2岁以后才出现Kohn孔，无侧支通气。儿童代谢较成人旺盛，呼吸储备能力较成人小，呼吸道感染时症状重、进展快。目前对下呼吸道感染病毒病原报道较多，但对于此类患儿发生混合感染情况报道较少，且在临床上呼吸道感染患儿可同时混合多种病毒感染也可为病毒合并有病毒外其他病原的感染。有研究显示混合感染可能增加疾病的严重程度[3,4]，临床上应得到充分重视。本文就病毒致下呼吸道感染患儿的混合感染情况及流感病毒感染在住院患儿中混合感染临床特点进行研究。以期提高对儿童呼吸道混合感染的流行病学和临床特征的认识，为此类患儿的综合治疗提供一定的循证学依据。8 南京医科大学硕士学位论文第一部分病毒致下呼吸道感染患儿的混合感染流行病学特征1.资料与方法1.1研究对象选取2015年6月至2017年5月因下呼吸道感染在我院住院治疗，且明确感染呼吸道病毒的患儿931例作为研究对象。临床诊断包括支气管炎、支气管肺炎、毛细支气管炎，临床诊断标准依据《诸福棠实用儿科学》第8版。1.2方法1.2.1临床资料收集入选患儿的临床资料，包括年龄、性别、入院前病程、临床症状、临床诊断、住院时间、实验室检查结果。1.2.2血标本及痰标本采集及检测入院24小时内用1次性吸痰管插入患儿鼻腔7-8cm，利用负压吸取痰液1-2ml送检痰培养。入院24小时内及治疗3-5天时采集静脉血，30分钟内送检血常规、血培养等。细菌感染阳性结果：①血培养有细菌生长，排除标本污染可能。②痰培养阳性，且血常规、CRP或PCT升高。排除标本污染可能。1.2.3呼吸道病毒免疫荧光检测住院当天或次日清晨用一次性鼻咽拭子(FLOQSwab，意大利CopanFlockTechnologiesS.R.L)从鼻孔插入鼻腔，到达鼻咽部，来回旋转2～3次后迅速抽出，放入装有保存液的试管中，4℃保存不超过48h，尽快送检。采用直接免疫荧光法检测7种常见呼吸道病毒：呼吸道合胞病毒、流感病毒A、流感病毒B、副流感病毒1、副流感病毒2、副流感病毒3)和腺病毒。试剂盒购自美国9 南京医科大学硕士学位论文DiagnosticHybridsInc.公司，严格按照说明书操作，在荧光显微镜下观察。阳性结果：每高倍视野>2个阳性包涵体，排除非特异性染色。1.2.4血清肺炎支原体IgM抗体（MP-IgM）检测所有患儿人院当天或病程5-7d抽取静脉血2ml，采用颗粒凝集法检测MP-IgM抗体(日本富士瑞必欧株式会社Serodia-MycoⅡ试剂盒)。血清MP-IgM滴度≥1：160或恢复期抗体滴度4倍以上升高或降低为阳性。1.3统计学分析数据分析采用SPSS24.0软件包。计数资料以百分比或率表示，各阳性率比较用χ2检验或fisher确切概率法。非正态分布资料以中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。2.结果2.1一般情况总入选患儿931例，男558例，女373例，男女比例1.5：1；最小年龄0.5月，最大年龄145.0月，中位年龄12.0月（5.0-31.0）。＜1岁组463例、1~5岁组（12-60月）400例、≥5岁组（60-145月）68例。呼吸道合胞病毒阳性450例，副流感病毒阳性324例，流感病毒感染阳性127例，腺病毒阳性51例。21例2种病毒混合感染，2例副流感病毒2、3亚型混合感染。2.2混合感染情况单纯病毒感染669例（71.86%），混合感染262例（28.14%）。混合肺炎支原体感染157例(16.86%)；混合细菌感染94例（10.10%）；2种及以上病毒混合感染23例（2.47%）。混合不同病原检出率存在显著差异（χ2=109.12，P＜0.05），混合肺炎支原体的检出率最高。10 南京医科大学硕士学位论文在931例病毒阳性患儿中血培养均阴性，痰培养阳性94例，排名前4位的是肺炎链球菌56例，金黄色葡萄球菌16例，流感嗜血杆菌14例，副流感嗜血杆菌5例。2.3不同性别、年龄组患儿的混合感染情况男性患儿558例，混合感染26.34%（147/558）；女性患儿373例，混合感染30.83%（115/373），不同性别混合感染率无显著差异（χ2=2.23，P＞0.05）。不同年龄组的混合感染情况见表1-1。不同年龄混合感染的主要病原不同。＜1岁组混合细菌感染率最高11.88%，1~5岁组和≥5岁组以混合肺炎支原体感染率最高，分别为27.25%和44.12%。各年龄组混合细菌感染率存在显著差异（χ2=7.35，P=0.03）；其中≥5岁组比＜1岁组和1~5岁组混合细菌感染率低，差异显著（χ2=6.81，P=0.01；χ2=4.91，P=0.03）。混合病毒感染各年龄组无明显差异（χ2=3.23，P=0.20）。各年龄组混合肺炎支原体感染率存在显著差异（χ2=116.79，P=0.00）；≥5岁组混合肺炎支原体感染率较1~5岁组高，差异显著（χ2=6.63，P=0.01）；1~5岁组混合肺炎支原体较＜1岁组高，差异显著（χ2=1.02，P=0.00）。表格1-1不同年龄组的混合感染[n(%)]年龄组混合细菌感染组混合病毒感染混合肺炎支原体感染＜1岁组（n=463）55（11.88）15（3.24）19（4.10）1~5岁组（n=400）38（9.50）8（2.00）109（27.25）≥5岁组（n=68）1（1.47）0（0.00）29（42.65）2χ7.353.23116.79P0.030.200.002.4不同病毒的混合感染情况呼吸道合胞病毒450例，单纯感染321例，混合感染129例（28.67%）；副11 南京医科大学硕士学位论文流感病毒324例，单纯感染236例，混合感染88例（27.16%）；流感病毒127例,单纯感染86例，混合感染41例（32.28%）；腺病毒51例，单纯感染26例,混合感染25例（49.02%）。腺病毒的混合感染率最高，与其它三种病毒的混合感染率有显著差异（χ2=9.60，P＜0.01）。2.5混合感染的季节特点不同季节的总混合感染检出率分别为春季(3-5月份)26.37％(72/273例)、夏季(6-8月份)20.25％(16/79例)、秋季(9-11月份)31.06％(41/132例)、冬季(12-2月份)29.75％(133/447例)，不同季节混合感染率无显著差异（χ2=3.98，P＞0.05）。混合不同病原感染的季节特点见表1-2。混合病毒感染发生率在各季节存在显著差异（χ2=14.49，P＜0.05），混合病毒感染率最高的为秋季，其次为冬季。混合细菌感染发生率在各季节存在显著差异（χ2=13.58，P＜0.05），发生率最高的为冬季，春夏秋三季混合细菌感染发生率无显著差异（χ2=0.13，P＞0.05）。混合肺炎支原体感染在各季节发生率无显著差异（χ2=3.75，P＞0.05）。表格1-2混合不同病原感染的季节特点[n(%)]季节混合细菌感染混合病毒感染混合肺炎支原体感染春（n=273）19（6.96）3（1.10）52（19.05）夏（n=79）5（6.33）0（0.00）11（13.92）秋（n=132）8（6.06）9（6.82）27（20.45）冬（n=447）62（13.87）11（2.46）67（14.99）2χ13.5814.493.75P0.000.000.293.讨论呼吸道感染是儿童中常见感染性疾病，多数是由病毒感染引起，而后可继12 南京医科大学硕士学位论文发或伴随细菌感染[5]。有研究报道流感病毒可能导致肺炎链球菌肺炎的发病率升高，且混合感染多发生在流感后1周[6]，说明病毒感染后可通过直接破坏呼吸系统上皮屏障、降低肺泡巨噬细胞功能等多种途径增加混合细菌感染可能[7]。Luyt等人[8]认为病毒性肺炎中混合细菌感染与呼吸衰竭和死亡率增高相关。陆燕红等人[9]对难治性肺炎支原体肺炎的混合感染情况的研究发现，混合感染会使患儿发热时间延长，全身炎症反应加重，肺内外并发症发生率升高，并延长患儿的住院时间。但Wishaupt等人[10]的研究表明单一病毒感染与多病毒混合感染在急性呼吸道感染患儿的临床结局方面没有差异，考虑可能与混合感染病原种类不同有关。病毒致下呼吸道感染儿童的混合感染在临床上应该得到充分的重视。在本研究中混合感染率高达28.14%，与翟凯齐等人[11]的研究结果接近。不同年龄组患儿的混合感染率存在显著差异，随着年龄的增长混合感染率也在逐渐增加。与阴睿媛等人[12]的观点随着年龄的增长儿童感染呼吸道病原的几率明显下降相悖。考虑主要原因是本研究中混合感染以肺炎支原体为主，而支原体发病高峰年龄是学龄前期和学龄期儿童[13]。不同年龄组患儿的混合感染构成比不同，＜1岁组以混合细菌感染为主，≥5岁组以混合肺炎支原体感染为主，随着年龄的增长混合细菌、病毒感染率逐渐下降，混合肺炎支原体感染比例逐渐升高。贵州地区的研究显示混合病毒感染主要发生在0-1岁组[14]。本研究中混合病毒感染率达2.47%，比上海地区18.56%[15]、广州地区9.3%[16]明显减低。考虑①本研究中标本均来自于住院患儿，混合病毒感染较混合其他感染病情轻大部分门诊治疗恢复无需住院治疗；②检测病毒种类不同使结果存在差异。各病毒中腺病毒的混合感染率最高达49.02%，比苏州地区58.82%低[17]，与广州地区44.3%接近[18]，与本研究中纳入混合感染病原种类不同相关。不同病原的混合感染存在一定的季节特点，混合病毒感染率最高的为秋季，混合细菌感染率最高的为冬季，混合肺炎支原体感染在各季节发生率无显著差异。本研究中由于对混合细菌感染证据主要依靠血、痰细菌培养阳性诊断，部分13 南京医科大学硕士学位论文患儿在完善痰培养前已应用抗生素导致混合细菌感染阳性率偏低。在临床工作中高度怀疑病毒致下呼吸道感染的患儿，不但需要积极的明确病毒病原，同时需要完善其他病原检查，指导临床药物选择。4.结论1.病毒致下呼吸道感染患儿的混合感染率较高，腺病毒的混合感染率最高。2.各年龄组混合不同病原检出率存在显著差异，＜1岁组混合细菌感染为主，1~5岁组和≥5岁组混合肺炎支原体感染为主。3.不同病原的混合感染存在季节特点，混合病毒感染率最高的季节为秋季，混合细菌感染率最高的季节为冬季，混合支原体感染各季节无明显差异。参考文献[1]李洋，谢晓红，刘恩梅.与人类博卡病毒1型相关的儿童重症下呼吸道感染[J].国际儿科学杂志.2016,43(12):938-941.[2]Cebey-LopezM,HerbergJ,Pardo-SecoJ,etal.ViralCo-InfectionsinPediatricPatientsHospitalizedwithLowerTractAcuteRespiratoryInfections[J].PLoSOne.2015,10(9):e136526.[3]LeeHJ,SeoYE,HanSB,etal.ClinicalImpactofMixedRespiratoryViralInfectioninChildrenwithAdenoviralInfection[J].InfectChemother.2016,48(4):309-316.[4]张乐乐，张海邻，陈小芳，等.温州地区儿童流感病毒A型肺炎108例临床分析[J].温州医科大学学报.2014(9):685-688.[5]NazzariE,TorrettaS,PignataroL,etal.Roleofbiofilminchildrenwithrecurrentupperrespiratorytractinfections[J].EurJClinMicrobiolInfectDis.2015,34(3):421-429.14 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南京医科大学硕士学位论文第二部分小儿流感病毒感染的混合感染临床特点1.对象和方法1.1研究对象收集2015年6月至2017年5月住院患儿中符合《诸福棠实用儿科学》第8版急性呼吸道感染诊断标准的患儿8226例。其中流感病毒阳性患儿140例，收集流感病毒阳性患儿的临床和实验室资料。1.2方法1.2.1临床资料收集流感病毒阳性患儿的临床资料，包括年龄、性别、入院前病程、住院时间、临床症状、临床诊断、实验室检查及影像学检查结果等。将所有流感病毒感染患儿按流感病毒类型分为流感病毒-A组和流感病毒-B组；按感染病原种类数量分为，单纯感染组和混合感染组；按年龄分为婴幼儿组(年龄0～36月)和非婴幼儿组（年龄＞36月）。1.2.2标本采集及检测同第一部分。1.3统计学分析数据分析采用SPSS24.0软件包。计数资料以百分比或率表示，率的比较采用χ2检验。非正态分布资料以中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。2.结果2015年6月到2017年5月急性呼吸道感染住院患儿8226例，共检出流感病毒16 南京医科大学硕士学位论文阳性患儿140例（1.70%），女69例，男71例；其中流感病毒-A阳性78例，流感病毒-B阳性62例；单纯感染92例，混合感染48例；婴幼儿组67例，非婴幼儿组73例。2.1住院患儿流感病毒感染的流行病学特点2015年6月至2016年5月流感病毒检出率为1.77％，2016年6月至2017年5月检出率为1.65％，两年检出率比较无明显差异(χ2=0.20，P＞0.05)。流感病毒在春季(3-5月份)、夏季(6-8月份)、秋季(9-11月份)、冬季(12-2月份)检出率分别为3.19％(74/2318)、0.36％(6/1644)、0.27％(5/1832)及2.26％(55/2432)，各季节检出率差异有显著性（χ2=75.26，P＜0.01）。春季检出率最高，明显高于冬季（χ2=3.89，P＜0.05）。冬季与夏、秋季检出率相比差异有统计学意义（χ2=49.00，P＜0.01）。2.2流感病毒不同类型临床特点检出140例流感病毒阳性，其中流感病毒-A阳性78例（55.71%），流感病毒-B阳性62例（44.29%）。78例流感病毒-A阳性病例中男43例，女35例；62例流感病毒-B阳性病例中男28例，女34例，两组性别构成比无统计学差异(χ2=1.37，P＞0.05)。流感病毒-A组与流感病毒-B组患儿在混合感染率、下呼吸道感染率、发热、咳嗽、肺部湿罗音方面无统计学差异（见表2-1）。流感病毒-A患儿中位年龄30.0月(11.6～53.1)，流感病毒-B患儿中位年龄51.0月(26.9～73.1),两组患儿年龄差异有统计学意义(Z=-3.25，P＜0.05)。流感病毒-A组患儿发生粒细胞减少18例(23.08%)，流感病毒-B组患儿29例(46.77%)，两组间差异(χ2=8.70，P＜0.01)有统计学意义。流感病毒-A组患儿血小板升高45例（57.69%），流感病毒-B组患儿21例(33.87%），两组间有显著差异(χ2=7.09，P＜0.05）。17 南京医科大学硕士学位论文表格2-1不同流感病毒类型临床特征及实验室指标2项目流感病毒-A流感病毒-B合计χ(Z)P年龄30.051.041.0-3.25＜0.05[M(P25-P75)]/m(11.6-53.1)(26.9-73.1)(15.3-61.8)下呼吸道感染67(85.90)59(95.16)126(90.00)3.29＞0.05[n(%)]住院时间6.577-1.35＞0.05[M(P25-P75)]/d（5.8-7.0）（6.0-7.0）（6.0-7.0）混合感染[n（%）]26(33.33)22(35.48)48(34.29)0.07＞0.05发热[n（%）]69(88.46)59(95.16)128(91.43)1.98＞0.05咳嗽[n（%）]67(85.90)58(93.55)125(89.29)2.11＞0.05湿罗音[n（%）]50(64.10)47(75.81)97(69.28)2.22＞0.05喘鸣音[n（%）]15(19.23)16(25.81)31(22.14)0.87＞0.05粒细胞减少[n（%）]18(23.08)29(46.77)47(33.57)8.70＜0.01血小板升高[n（%）]45(57.69)21(33.87)66(47.14)7.87＜0.052.3流感病毒阳性患儿的混合感染情况单纯感染组92例(65.71%)，女49例，男43例；混合感染组48例(34.29%)，女20例，男28例，两组患儿性别差异无统计学意义(χ2=1.69，P＞0.05)。混合感染组中混合肺炎支原体感染32例(22.86%)；混合细菌感染10例(7.14%)，包括肺炎链球菌6例，副流感嗜血杆菌4例；混合病毒感染8例(5.71%)。2.3.1不同感染组临床特征混合感染组患儿与单纯感染组患儿在年龄、下呼吸道感染率、发热、咳嗽、扁桃体肿大、肺部湿罗音方面无统计学差异（见表2-2）。混合感染组肺部喘鸣音17例（35.42%），显著高于单纯感染组14（15.22%）。混合感染组住院时间7.0d(6.0-8.0)，单纯感染患儿住院时间6.518 南京医科大学硕士学位论文d(6.0-7.0)，两组住院时间有显著差异(Z=-2.11,P＜0.05)。表2-2混合感染组与单纯感染组临床特征2项目混合感染组单纯感染组合计χ(Z)P年龄[M(P25-37.343.341.0-0.36＞0.05P75)]/m(14.4-61.0)(15.3-63.1)(15.3-61.8)下呼吸道感染[n44（91.67）82（89.13）126（90.00）0.23＞0.05（%）]住院时间[M(P25-7.06.57-2.11＜0.05P75)]/d（6.0-8.0）（6.0-7.0）（6.0-7.0）病程[M(P25-5.55.05.0-0.08＞0.05P75)]/d（3.0-9.0）（3.3-7.0）（3.0-7.0）扁桃体肿大[n38（79.17）71（77.17）109（77.86）0.07＞0.05（%）]发热[n（%）]43（89.58）85（92.39）128（91.43）0.32＞0.05咳嗽[n（%）]44（91.67）81（88.04）125（89.29）0.43＞0.05湿罗音[n（%）]36（75.00）61（66.30）97（69.29）1.12＞0.05喘鸣音[n（%）]17（35.42）14（15.22）31（22.14）7.47＜0.05粒细胞减少12（25.00）35（38.04）47（33.57）2.41＞0.05[n（%）]血小板升高26（54.17）40（43.48）66（47.14）1.45＞0.05[n（%）]2.3.2混合肺炎支原体感染情况婴幼儿组67例，肺炎支原体抗体阳性10例(14.93%)，非婴幼儿组73例，肺炎支原体抗体阳性22例(30.14%)，非婴幼儿患儿混合肺炎支原体感染较婴幼儿组高，组间差异显著(χ2=4.59，P＜0.05)。流感病毒-A组患儿肺炎支原体混合感染17.95%(14/78)，流感病毒-B组患儿肺炎支原体混合感染29.03%例（18/62），两组混合肺炎支原体感染率无明显差异19 南京医科大学硕士学位论文（χ2=2.41，P＞0.05）。2.4流感病毒阳性患儿呼吸系统外并发症情况ALT或AST升高79例（56.43%），CK-MB升高74例（52.86%），PLT升高66例（47.14%），粒细胞减少47例（33.57%），尿检异常19例（13.57%）包括白细胞尿12例、尿潜血4例、尿蛋白3例，电解质异常10例（7.14%）包括低钾血症6例，低钠血症4例，病毒性脑炎5例（3.57%）。3.讨论流感病毒是正黏液科单负链RNA病毒，分为甲(A)、乙(B)、丙（C）亚型，是儿童急性呼吸道感染的常见病原之一。儿童是流感病毒的高发人群，也是流感流行的前哨[1]。约70％的流感病毒感染患者是5岁以下的儿童[2]，在流感样病例中64.8%为5岁以下儿童[3]。流感后5.6%患儿继发肺炎，对儿童和家庭有明显的社会经济学影响[4]。各地区急性呼吸道感染病例中流感病毒检出率在11.7%-33.1%[3-6]之间，部分地区检测提示流感病毒为儿童急性呼吸道感染最常见病毒[7]。流感病毒的流行病学特征本研究中流感病毒在急性呼吸道感染住院患儿中检出率1.70%与本地区既往检出率[8]、温岭地区1.81%[9]相近，相比其他地区[3-6]明显偏低，考虑本研究中资料为住院患儿临床数据，临床上对流感的认识提高及抗病毒药物的及时应用，大部分流感患者门诊治疗可好转，仅少部分病情较重的收住入院所致[10]。甲、乙型流感病毒有不同的流行特征，甲型流感病毒表现出更多样性变化，北方呈冬季流行高峰，南方地区夏季流行高峰，中间地区冬、夏双高峰；乙型流感病毒在我国大部分地区呈单一冬季高峰[11]。本研究中流感病毒检出率高峰在冬、春季，未出现明显的夏季高峰，与浙江[5,12]、河北[13]的结果一致。流感不同亚型的特点儿童是流感样病例中的主要人群，且不同年龄的儿20 南京医科大学硕士学位论文童感染亚型也存在差异。本研究中流感病毒-A组患儿年龄较流感病毒-B组患儿年龄偏小，与北京、广州地区的研究结果一致[14,15]。有研究显示5岁以下患儿以季节性H3N2为主，5～14岁患儿以B型流感为主[3]；H1N1更易在低年龄组儿童中出现症状性感染[16]。流感后混合感染特点及机制呼吸道物理性功能缺失、细菌黏附受体的增加、免疫细胞的功能失调、病原识别受体通路的改变等多种机制导致流感后易出现混合感染[17]。NingLi等人的研究认为流感病毒感染后转化生长因子β被激活，导致细胞表面的黏附分子表达增高从而增加细菌的混合感染[18]。多项研究认为混合感染会使病情加重，影响预后[19]。流感大流行期间继发细菌感染是主要致死原因之一[20]。本研究中混合感染达34.29%，占比最高的为肺炎支原体感染达22.86%与其他研究中20.3%-28.1%接近[15,21,22]，这可能与肺炎支原体本身是儿童常见呼吸道感染病原有关[23]。流感病毒B与肺炎支原体感染存在一定的相关性[24]。流感病毒混合肺炎支原体感染可能是导致严重的呼吸道感染的原因[15]。文献报道混合细菌感染占比高达22.1%～44.2%[21,22,25,26]，与本研究中混合细菌感染占7.14%相差较大，可能与部分患儿住院前已应用抗生素使细菌检出率低、研究对象构成不同有关。文献报道金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌是最常见的混合感染细菌[26]，本研究中检出肺炎链球菌6例，副流感嗜血杆菌4例，未检出金黄色葡萄球菌，阳性样本数较少代表性较差。临床症状较难识别是否存在混合感染，但混合感染可能造成住院时间延长，所以临床中应及时完善相关病原学检查及早发现混合感染并进行相应治疗。流感后并发症流感病毒感染后常以呼吸道症状为主，但部分患者可出现流感相关噬血细胞综合征、脑病、病毒性心肌炎、肾脏并发症、消化系统并发症等肺外并发症[27]。本研究中5例患儿完善脑脊液检查临床诊断病毒性脑炎、11例患儿出现抽搐均提示流感相关性脑病，予对症治疗均好转。另肌酸激酶同工酶、肝功能升高病例数较多且多数为轻度升高，少数升高明显予支持治疗均好转。其他研究中报道乙型流感的消化道症状明显高于甲型[28]。流感病毒感染21 南京医科大学硕士学位论文后引起的呼吸系统外并发症较多、发生率较高但多数随着病情恢复、对症治疗预后良好。4.结论1.常州地区2015年6月至2017年5月住院患儿中流感病毒检出率最高的是春季其次为冬季。2.流感病毒致呼吸道感染混合感染率较高，肺炎支原体是重要的混合感染病原。3.单纯流感病毒感染与混合感染患儿临床症状上难以区分，混合感染会使住院时间延长，临床上需要积极完善相关病原学检测及早明确混合感染及时治疗。参考文献[1]LafondKE,NairH,RasoolyMH,etal.GlobalRoleandBurdenofInfluenzainPediatricRespiratoryHospitalizations,1982-2012:ASystematicAnalysis[J].PLoSMed.2016,13(3):e1001977.[2]YuH,HuangJ,HuaiY,etal.ThesubstantialhospitalizationburdenofinfluenzaincentralChina:surveillanceforsevere,acuterespiratoryinfection,andinfluenzaviruses,2010-2012[J].InfluenzaOtherRespirViruses.2014,8(1):53-65.[3]王炜翔，洪镭，丰罗菊，等.南京市2006-2015年流感流行病学特征分析[J].中华疾病控制杂志.2017,21(7):665-669.[4]王相诗，蔡洁皓，姚玮蕾，等.上海地区某医院门诊儿童流感社会经济负担调查[J].中华流行病学杂志.2015,36(1):27-30.[5]魏凌秀，林洁，崔大伟.2013至2015年杭州市甲型和乙型流感病毒流行病学特征分析[J].中华临床感染病杂志.2017,10(4):288-292.[6]陈焕辉，肖密丝，邝间玲，等.2014-2015年广州地区儿童流感病毒监测结果22 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南京医科大学硕士学位论文综述儿童常见呼吸道病毒临床、流行病学特点及混合感染摘要：呼吸道感染是儿童最常见的感染性疾病，严重威胁着儿童的健康。多数呼吸道感染是由病毒感染引起。了解常见病毒的基因型别，临床特点和流行病学特点有助于采取恰当的预防和治疗措施。轻症病毒感染呈自限性，但部分患儿可发生混合其他病原感染，混合感染影响疾病严重程度、预后、死亡率等。混合感染机制尚未明确，文章就常见呼吸道病毒临床及流行病学特点及混合感染做一综述。呼吸道感染是儿童的常见疾病，多种病原细菌、病毒、支原体、衣原体等均可引起，其中病毒最常见。婴幼儿细胞免疫功能不完善更容易感染病毒。目前至少有9个属，200多种病毒可以引起呼吸道感染[1]。临床上常见的病毒有流感病毒A、B型、副流感病毒1-4型、腺病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒，人偏肺病毒、博卡病毒、冠状病毒等。一、儿童常见呼吸道病毒：IFV（influenzavirus，流感病毒）属正黏液病毒科，基因组为分节段、单股、负链RNA。病毒结构自外而内可分为包膜、基质蛋白及核心3个部分。根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同，将流感病毒分为甲型(A)、乙型(B)、丙型(C)。甲型流感病毒的包膜上嵌有血凝素和神经氨酸酶2种糖蛋白，根据2种糖蛋白的不同进一步分为不同亚型[2]。甲型流感病毒的抗原易发生变异，一旦爆发流行则难以控制。历史上世界范围的流感大流行中1918年西班牙流感H1N1，1957年亚洲流感H2N2，1968年香港流感H3N2，2009年的新型甲型H1N1[3]，均为甲型流感病毒。乙型流感病毒的抗原变异性比甲型流感病毒弱，但也常引起小规模的暴发流行[4]，部分地区基本呈现隔年高峰的流行趋势[5]。25 南京医科大学硕士学位论文甲、乙型流感病毒有不同的流行特征，甲型流感病毒表现出更多样性变化，北方呈冬季流行高峰，南方地区夏季流行高峰，中间地区冬、夏双高峰；乙型流感病毒在我国大部分地区呈单一冬季高峰[6]。丙型主要以散发形式出现。儿童是流感流行的前哨[7]。近些年来国内各地监测到流行的有新型甲型H1N1流感,季节性H3N2流感、乙型流感病毒交替或同时流行[8-11]。不同年份流行的优势株不同[9-11]，优势株先出现流行高峰[5]。高致病性禽流感的病毒均属于H5和H7亚型，如H7N9、H5N1，感染后起病急、进展快，病情可迅速恶化病死率高[12]，部分儿童案例中提示较成人病情轻[13]。主要通过飞沫或气溶胶经呼吸道传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处的黏膜直接或间接接触传播。流感病毒侵袭的目标是呼吸道黏膜上皮细胞，偶有侵袭肠黏膜的报道，会引起胃肠型流感。儿童流感爆发与儿科门诊量上升呈正相关[14]。流感病毒感染后除呼吸系统症状外，由于病毒血症、炎症因子高表达出现明显的高热、头痛、腓肠肌及全身肌肉疼痛等全身症状[15]。儿童流感并发肺炎率高[16]。RSV（respiratorysyncytialvirus，呼吸道合胞病毒）1956年从圈养的黑猩猩体内分离出的一种有包膜的负链RNA病毒，属副黏病毒科分A、B亚型，有两个主要的表面蛋白F蛋白和G蛋白，是重要的免疫原性蛋白，能引发中和抗体的产生。不同亚型的G蛋白中和抗体不能提供有效的亚型间交叉保护作用，亚型的存在可能与RSV的反复感染有关[17]。该病毒可在培养细胞产生独特的细胞融合作用，故命名为呼吸道合胞病毒。RSV基因型分布存在地域差异，总体以A型为主，不同年份中A、B亚型可共同流行或以一种亚型为主[18,19]。温带地区RSV感染流行多发生于冬、春季节，热带及亚热带地区RSV感染高峰期多在夏季[20]。苏州地区的研究显示RSV的检出率与温度负相关[21]。RSV感染通常局限在呼吸道黏膜，一般不会进入血液或播散到其他器官。对婴幼儿有强致病力，可引起小流行。各地区的研究均提示呼吸道合胞病毒是引起小儿病毒性肺炎最常见的病原[1,22-27]。小于2岁的急性支气管患儿洗鼻液中RSV阳性超过90%[28]。RSV是全世界婴幼儿严重呼吸道感染最常见的病原体[28]。RSV在＜6个26 南京医科大学硕士学位论文月患儿中检出率最高，随着年龄增长逐渐下降[29]。喘息是RSV感染最突出的表现，伴有呼吸困难和缺氧等症状。RSV为喘息住院儿童冬春季节主要的病毒感染原[30]。RSV感染与过敏性哮喘的发生存在一定关联。ADV（adenovirus，腺病毒）属于腺病毒科是一种无包膜的直径为70~90nm的DNA病毒，主要在细胞核内繁殖，一般通过呼吸道传播。1953年首次从扁桃体组织中分离出来。腺病毒肺炎是婴幼儿肺炎中最严重类型之一。多见于6个月至2岁的婴幼儿。迄今发现70种型别[31]，3、7最常引起重症呼吸道感染[32,33]，部分地区报道2型将取代3型成为优势菌株[34]，聚集性发病以3型为主[33]。亦有ADV-4型爆发流行的报道[35]。苏州地区春、夏季是ADV感染高发季节[36]，青岛地区冬春高发[37]。香港地区的研究中病毒致呼吸道感染后小于5岁的死亡患者中ADV检出率25.0％，仅次于RSV排名第二[24]。儿童ADV-2，ADV-3和ADV-7感染可能表现出不同的临床表现。虽然ADV-3是2011年台湾流行期间观察到的最普遍的基因型，但ADV-7引起更严重的疾病特征和不良结局[38]。翟凯齐等人的研究提示腺病毒为住院患儿中最常见的呼吸道病毒[39]。在6个月至1岁年龄组检出率较高，后检出率降低[29]；ADV感染常见临床表现为稽留高热、咳嗽、喘息，甚至呼吸衰竭，需要呼吸机辅助通气治疗，严重者可遗留各种后遗症，如闭塞性细支气管炎、支气管扩张、间质纤维化等，严重威胁患儿的健康，甚至危及生命，病死率较高[40-42]。PIV（parainfluenzavirus，副流感病毒）属于副黏病毒科，是单负链的RNA病毒。从血清学上PIV可分为1型到4型，其中4型又分a和b两个亚型。四种亚型各有不同的临床和流行病学特征。在各个亚型中，PIV-1和PIV-2主要导致婴幼儿急性喉、气管、支气管炎疾病的发生，PIV-3是感染率最高的亚型[22]，是引起呼吸道感染暴发流行的主要病原之一，易引起肺炎及婴幼儿毛细支气管炎[43]。病毒属中以1型和3型感染最多，其中以3型检出为主[44]，4型很难检出，可能是因为它很少导致严重的疾病。PIV在急性呼吸道感染患儿中检出率仅次于RSV[1,22,27]。苏州地区住院儿童PIV感染以PIV-3亚型为主，在春、夏季节流27 南京医科大学硕士学位论文行，3岁以下儿童是最易感染的年龄段，检出率随年龄增加逐渐下降[45]。南京、温州、上海等地以春夏季好发，广州夏秋流行，与月平均气温呈中度正相关[44]。PIV-3是喘息住院儿童夏秋季节主要的病毒感染原[30]。HRV（humanrhinovirus，人鼻病毒）属于小RNA病毒科肠道病毒属，目前已经鉴定出超过120种的鼻病毒，是人类病毒中血清型最多的病毒，分为A、B、C三种亚型。HRV是最常见的上呼吸道感染病原，在成人患者中检出率达80%[28]。在成人主要引起普通感冒，其感染症状局限于上呼吸道多在鼻部，而在婴幼儿和儿童，除上呼吸道感染外，还可引起支气管炎和支气管肺炎[46-48]。小儿重症感染中HRV有较高的检出率，A、B、C型鼻病毒检测阳性病例临床症状相似[49]，C型鼻病毒更容易引起患儿出现气促和喘息[50]。香港[51]、汕头、意大利、韩国等多地的研究均提示A型检出率最高，其次为C型，B型检出率最低[50,52]。与2-5岁儿童喘息[49]、哮喘的急性发作[53]关系密切。HRV全球范围内流行，全年均可检出，各地区报道的流行趋势不尽相同。HRV温带与亚热带地区以晚春和早秋多见[54]。hMPV（humanmetapneumovirus，人偏肺病毒属）属副黏病毒科，有包膜的单股负链RNA，主要有2个基因型A型和B型[18]，由于病毒表面的黏附蛋白G和融合蛋白F的变异，可分为4个基因亚型A1、A2、B1和B2，人群对两种基因型无交叉免疫。A2、B1、B2为常见基因型，A1为较罕见基因型[18]。在不同年份，hMPV流行的基因型会发生明显变化[55]。杭州地区研究提示不同年份出现A2、B1为主的优势基因型[56,57]。hMPV呈世界性分布，有季节分布特点，多数研究感染主要发生在冬、春季[58]。hMPV在各地区的儿童中检出率差异较大5-30%不等，是儿童呼吸道感染的重要病原[59]。儿童感染hMPV与感染RSV引起的呼吸道疾病相似[59]。hMPV的易感人群多为5岁以下儿童，严重感染则多发生在2岁以下婴幼儿[60]。HBoV（humanbocavirus，人博卡病毒）属细小病毒科，为线性单链DNA病毒。2005年首次在儿童呼吸道分泌物中发现的一种新型的人类细小病毒。28 南京医科大学硕士学位论文HBoV是呼吸道感染的重要病毒[61]，可导致严重呼吸道感染[62]。目前HBoV已分为1-4型，其在世界各国广泛流行，世界各地均有报道在呼吸道、肠道、血清及尿液标本中检出HBoV，其中HBoVl，HBoV2和HBoV3在呼吸道及肠道标本中均有检出，HBoV4仅在肠道标本中检出[63]。多项研究显示HBoV1相关的重症呼吸道感染表现为急性起病的呼吸窘迫,进展快、病情危重，早期即有严重的呼吸困难,气促、发绀等缺氧表现，伴或不伴有中高热[64]。在1～3岁检出率最高[29]。国内近几年关于HBoV感染的报道显示检出率在1.4-6%之间[65]，湖南地区的研究显示近几年检出率有上升趋势[61]。全年均有HBoV感染的发生，流行高峰在春季和夏季[65]。武汉地区报道冬、春季检出率较高[66]。天津地区夏季流行高峰[67]。有学者认为，HBoV感染人体后会持续存在机体内，在病毒水平较低时不引起机体发病，当机体感染其他病毒导致免疫功能低下时才会大量繁殖，或在其他病毒感染机体时发病[68]。HCOV（humancoronavirus，人冠状病毒）有包膜的单正链RNA病毒，是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒，能够引起人类和动物呼吸道、消化道和神经系统感染。公认的α、β、γ、δ4个病毒属。感染呈全球性分布，可以发生在所有年龄组中，儿童、老人、免疫力低下的人群中更容易发生。主要报道的6种：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoV-NL63、SARS-CoV、MERS-CoV[69]。一直以来人类冠状病毒引起的感染症状轻微、致病性弱，但2003年的SARS-CoV，爆发流行迅速席卷全球，其传播速度快、起病急、病情重、预后差、致死率高，使人们对冠状病毒有了全新的认识。2012年中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-HCoV）迅速起病，临床症状与SARS相似[70]。HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoV-NL63是常见的引起轻症呼吸道感染的HCoV[71]。HCoV所致的呼吸道感染中，婴幼儿（特别是≤１岁的婴儿）易发展为急性下呼吸道感染。患儿临床表现以咳嗽、喘息、发热为主，还可合并消化道症状如纳差、腹泻等表现[72]。福州地区HCoV的感染主要发生在冬季[73]，深圳地区急性呼吸道感染患儿检出高峰在秋冬季[74]。各地区各29 南京医科大学硕士学位论文型别病毒的流行特点各异。二、呼吸道病毒常用的检测方法培养分离法是诊断的金标准，但其操作程序复杂，培养时间长，技术条件要求高，检测成本较高。PCR核酸检测通过检测病原体特异性核酸（DNA或RNA）来发现相关的病毒，此方法灵敏，能进行微量检测，也能发现不完整的病毒和新病毒。不但可以做到快速准确的诊断，而且还可以做到对病毒的准确分型。了解和掌握病毒的来源和变异的规律。建立在对病毒关键性基因核酸序列了解的基础上，实时荧光定量PCR、巢式/半巢式PCR、基因芯片技术、悬浮阵列技术等检测技术的不断发展，病毒检出率明显提高，但PCR仪器操作复杂、价格昂贵。酶联免疫吸附剂测定法和普通PCR法在临床应用较多，但检测的病毒种类比较单一。多重PCR技术，可同时检测多重病原体,尤其是合并感染情况，不仅省时省力，节约单个病原体的检测成本，还可以提高样本的使用率[75]。.直接免疫荧光法目前已被国际公认应用成熟。阳性率较间接免疫荧光法高[76]。检测病毒特异性抗原，所采集的标本质量对抗原检测结果有很大影响。常用的方法有沉淀反应、协同凝集实验、免疫荧光法、对流免疫电泳、免疫酶技术等。如临床上常应用的直接免疫荧光法，可同时进行7种病毒抗原筛查。先用含有7种混合单克隆抗体（即甲型及乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒1、2、3型及腺病毒单克隆抗体）筛查，如筛查为阳性再用单一病毒特异的单克隆抗体进行确定试验。可以减少对阴性标本的不必要的单一病毒抗原的检测，同时又不致遗漏常见的呼吸道病毒。间接免疫荧光法一般呼吸道病原体感染人体最早出现的血清抗体为IgM，通常1周内血清中可以检测到特异性IgM抗体，IgM抗体一般持续时间较短一般1-3月[76]。因此，检测血清中特异性IgM抗体可作为诊断呼吸道感染的重要指标[77]。该方法采用血清标本一般不受操作者技术水平差异的影响，但抗体的产生受个体免疫反应性、感染病毒种类、是否发生病毒血症、采集标本时间等多30 南京医科大学硕士学位论文因素影响而出现假阴性。如果一种病毒的感染后产生IgM抗体在体内未消失前出现其他病毒感染，此时两种病毒抗体检测均为阳性，难以区分目前是否是真正意义上的混合感染[78]。对单份急性期血清检测特异性IgM抗体敏感性较低。三、混合感染混合感染现状流感肺炎易发生细菌、病毒、支原体等病原混合感染，混合感染率高[79]。流感大流行期间继发细菌感染是主要致死原因之一[80]。临床指标大多不易区分是否存在混合感染[8]。有研究指出在非流感大流行期间流感病毒可能导致肺炎链球菌肺炎的发病率升高，且混合感染多发生在流感后1周[81]。Wishaupt等人的研究中显示多种病毒混合感染率达22.5％[82]，韩国的研究中30.5％ADV感染患儿为混合感染[83]，大约40％的流感样症状住院的患者至少感染了两种不同的病毒[84]，部分报道中HRV的混合感染率高达60%[85]，最常见继发感染为肺炎链球菌[28]。PIV易继发混合感染，以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、HBoV为主[45]。研究发现过度拥挤生活环境与合并感染有关[86]，Bruning等人的研究显示住院患儿较门诊患儿混合细菌感染率更高[87]。免疫抑制使宿主容易继发性感染[28]。肺炎链球菌在体内和体外增加呼吸道合胞病毒感染[88]。说明混合感染全球范围、多种病原均可发生。混合感染影响在对呼吸道合胞病毒的研究中发现，混合感染会增加患儿发生反复喘息和哮喘的风险[89]，多病毒的混合感染可能是急性呼吸道感染并发症的危险因素。特定病毒混合感染后下呼吸道感染严重程度增加[84,90,91]。加拿大的一项研究表明呼吸道合胞病毒合并感染与住院时间较长有关[92]。也有多项研究显示单一病毒感染和多病毒混合感染的急性呼吸道感染患儿中疾病严重程度和临床结果无显着差异[82,90,93-95]。越来越多的研究表明混合感染会增加疾病的严重程度[96]，需要更多研究明确混合感染机制以及可能的新治疗。混合感染机制由于病毒使上皮细胞的破坏降低了宿主对细菌的抵抗力，常常继发细菌感染[15]。一项对PIV的研究显示引起混合感染的原因可能是PIV感染气管、支气管黏膜上皮细胞后，通过在呼吸道局部产生趋化因子，促使中性31 南京医科大学硕士学位论文粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞激活和浸润，引起细胞变性、坏死和增生，导致黏膜糜烂，破坏呼吸道黏膜的完整性，从而使其他病原体更易侵入呼吸道黏膜，继发多重感染[45]。呼吸道黏膜纤毛的清除功能受损，下呼吸道经常暴露于来自上呼吸道和环境中的微生物，但这些病原通常不会持续存在下呼吸道中。生理情况下吸入颗粒和微生物被杯状细胞产生的黏液包裹，通过纤毛的协调运动从气道中清除。病毒感染时黏液产生增加有利于包裹致病原，但是过多的黏液妨碍纤毛的摆动，最终降低细菌的清除，增加了混合细菌感染可能[97,98]。多项证据表明病毒诱导肺中重要的免疫细胞亚群的数量和/或功能受损，进一步延迟或阻碍细菌[97][99]清除。甲型流感病毒后可引起胸腺萎缩。流感病毒感染后流感后肺内NK细胞免疫应答受损使混合感染发生风险增加[100]。病毒感染后宿主受体表达增加，细菌与宿主细胞病毒蛋白结合，增强细菌的结合力[97,98]。呼吸道合胞病毒感染通过影响免疫、营养促进生物膜的形成增加铜绿假单胞菌的感染[101]。病毒不断的变异人类不能产生持久的免疫，其流行特征特征致病性也在变化，应坚持对呼吸道病毒的监测与研究。病毒感染后发生的混合感染并不少见，其机制与治疗需更多的基础和临床研究。参考文献[1]阴睿媛，徐家丽，刘欣，等.569例呼吸道感染住院儿童7种常见呼吸道病毒病原学分析[J].中国微生态学杂志.2017,29(6):684-688.[2]李峥，钱素云.儿童常用流感药物的特点及选择[J].中华实用儿科临床杂志.2017,32(18):1366-1369.[3]CdcCFDC.Outbreakofswine-origininfluenzaA(H1N1)virusinfection-Mexico,March-April2009[J].MMWRMorbMortalWklyRep.2009,58(17):467-470.[4]WuJP,ZhaoLQ,DengJ,etal.[EtiologicalstudyonanoutbreakofacuterespiratoryinfectioninchildreninBeijing][J].ZhonghuaLiuXingBingXueZaZhi.32 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南京医科大学硕士学位论文42 南京医科大学硕士学位论文附录（1）攻读学位期间发表文章情况李慧敏，肠道菌群的演进及与儿童哮喘的关系，国际儿科学杂志，2017.44（10）：第675-678页。（综述）李慧敏、黄志英、程宝金，住院患儿流感病毒感染的流行特征及临床特点，国际儿科学杂志，2018.45(4):第315-318页。（论著）（2）攻读学位期间临床轮转科室和参加相关考试情况2016年通过国家执业医师资格考试取得执业医师资格证书。在南京医科大学附属常州第二人民医院先后轮转儿科相关亚专科呼吸内科、消化内科、新生儿科、内分泌与代谢病、心血管内科、神经内科、肾内科、风湿免疫科、心电图、放射科、ICU、血液科、儿童保健科。常州市第三人民医院轮转感染科。43 南京医科大学硕士学位论文致谢时光飞逝，三年的研究生生活即将结束，三年来经历过迷茫、失落，但更多的是感动与感恩。研究生的三年生活让我睁开了科研的眼，迈开了临床的腿，拥有了立足医学的根基、成长的动力。感恩三年的遇见。首先，感谢恩师程宝金教授。感谢您百忙之中给我学习上的指引和激励，生活上的关心和包容。在繁忙的临床工作中挤出时间对我课题的选题、设计、实施及论文修改进行指导。您高尚的品质、渊博的学识、严谨的治学态度、丰富的科研及临床经验，永远是我学习的楷模。感谢黄志英教授，感谢您在临床工作中给予细心的指导；在论文书写给予悉心的修改；在生活上的关心和无私的帮助。您精湛的医术，认真负责的态度，对科研执着追求和独到的见解，像一盏灯塔给予我努力的方向。感谢万瑜主任、周承主任在生活、学习及临床工作中给予的无私关怀和帮助。感谢张力文师姐，虽然在一起时间并不长但是你认真谨慎的工作和科研态度是我心中的榜样，在轮转期间以榜样的标准要求自己。感谢轮转科室老师们在轮转过程中给予的悉心指导和帮助。感谢儿科实习期间的同人，彼此亲密无间、相互扶持的友情。感谢我的家人给予的支持及鼓励。感谢各位专家教授的评阅及批评指正。44