基于聚类分析的慢性阻塞性肺疾病表型与焦虑抑郁的相关性研究

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分类号：密级：UDC：学号：T10411101078南昌大学同等学力人员申请硕士学位研究生学位论文基于聚类分析的慢性阻塞性肺疾病表型与焦虑抑郁的相关性研究Correlationbetweenanxietyanddepressioninpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseasebasedonclusteranalysis熊焕文培养单位（院、系）：南昌大学第一附属医院指导教师姓名、职称：许飞教授主任医师申请学位的学科门类：医学硕士学科专业名称：内科学（呼吸疾病）论文答辩日期：2016年5月答辩委员会主席：孙坚评阅人：2016年5月 学位论文独创性声明一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的。据我所知，除了文中特别加，研巧成果！＾标注和致谢的地方外论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。／／＾学位论文作者签名（手写）：ｉ签字日期：户年月＞日月一＇ｋ、、ｒ二、学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，化许论文被查阅和浩阅。本人授权南昌大学可１＾＾将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可レッ采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权北京万方数据股份有限公司和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕±学位＂论文全文数据库》中全文发表，，并通过网络向社会公众提供信息服务同意按章＂程规定享受相关权益。（手写；）；学位论文作者签名）難导师签名（手写＾签字曰期：年（月言曰签字曰期：兵＾／年／月曰￣￣论文题目ＩＪ巧冰Ｔ麻卡差ｆＷ杯和文辦文後卖Ｋ抑為Ｍ讀艮名）＾矣立Ｉ学号级别Ｉ博古□硕古＿＿與院／系／所扬知ｔ辦－专业＾識Ｐ辦知气Ｅｍａｉｌ备：厶芦＾开俱密（向校学位办申请获批准为＂保密＂，年月是去开）Ｉ 摘要摘要目的：调查慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD)患者焦虑抑郁发生率，探讨焦虑抑郁与COPD表型的关系。方法：对100例COPD患者客观调查焦虑抑郁量表（HospitalAnxietyandDepressionSale，HAD），并收集患者人口统计学资料和临床资料，包括性别、年龄、体重指数(BodyMassIndex，BMI)、吸烟指数、年度急性加重次数、并发症、肺功能、BODE指数、改良英国医学研究协会（ModifiedBritishMedicalResearchConsil，mMRC）呼吸困难评分，COPD评估测试(COPDAessemnetTest，CAT)评分，对上述指标进行主成分分析，确定主成分，在此基础上通过聚类分析确定COPD表型，通过计算焦虑抑郁在COPD各表型中患病率的差异，获取焦虑抑郁在COPD患者中的流行病学特征，最后通过配对t检验了解各组间焦虑抑郁差异。结果：100例COPD患者焦虑抑郁分数为（6.7±3.62），有52例（52%）有焦虑，58例（58%）有抑郁，总共67例（67%）有焦虑或抑郁情绪，其中43例患者（43%）为轻度焦虑或抑郁（评分8~10分），24例患者（24%）为中重度焦虑或抑郁（评分≥11分）。将11个指标所有数据进行PAC分析，得出4个主要成分（特征值>1），所有变量可分成4类，说明变量之间并非完全独立。在所有变量中方差累积贡献率约为83.5%。主成分1包括A、TS、D；主成分2包括BODE指数、mMRC呼吸困难评分、CAT评分、年度急性加重次数；主成分3包括1秒量（ForcedExiratoryVolvmeinOneSecond，FEV1)、用力肺活量(ForcedVitalCapacity，FVC)；主成分4包括BMI、合并症。100例COPD患者在主成分分析得到四个主要成分的基础上进行聚类分析得到的树状图。经过伪F2和伪t检验将所有研究对象分为四类，从表中我们可获知不同的表型之间存在明显的差异。（1）相对老年患者，焦虑和抑郁指数高，中重度气流受限，中度呼吸困难，急性加重次数多，合并症少；（2）老年患者，焦虑和抑郁指数高，中度气流受限，中度呼吸困难，急性加重次数多，合并症多；（3）与第2类比较，第3类为相对年轻患者，焦虑和抑郁指数低，重度气流受限，轻度呼吸困难，急性加重次数少，合并症少；（4）与第1类比较，第4类患者焦虑和抑郁指数低，合并症少，急性加重次数少，轻度呼吸困难。1组与4组进行独立样本II 摘要t检验，除年龄外余指标P<0.05，均有统计学意义。2组与3组除年龄外，余指标P<0.05，均有统计学意义。结论：（1）在COPD患者中，出现焦虑抑郁症状的病例数率较高。（2）BODE指数、mMRC呼吸困难量表、CAT评分、年度急性加重次数、BMI和合并症等指标联合能客观反映COPD患者的焦虑抑郁程度。（3）呼吸困难、临床症状越重，营养越差，焦虑抑郁评分越高，程度越重。关键词：COPD；焦虑；抑郁；聚类分析；表型；III AbstractABSTRACTObjective:WeaimtoinvestigatetheincidenceofanxietyanddepressioninpatientswithCOPD，andtoexploretherelationshipbetweenanxietyanddepressionandCOPDphenotype.Methods:HADwasinvestigatiedobjectivelyin100casesofpatientswithCOPD，anddemographicandclinicaldatasincludingsex，age，BMI，smokingindex，annualacuteexacerbations，complications，pulmonaryfunction，BODEindex，mMRCdyspneascoreandCATscorewerecollected.AlltheaboveindexeswereprincipalcomponentanalyzedinordertodeterminethemaincomponentsandthephenotypeofCOPDthroughclusteranalysis.WeaimtogetepidemiologicalcharacteristicsinpatientswithCOPDthroughcalculatingmobiditydifferencebetweenanxietyanddepressioninCOPDphenotypeandtotoknowthedifferencebetweenanxiety，anddepressionamongallgroupsbypairedtestfinally.Results:inthisstudy，100patientswithstableCOPDpatientsanxietyscores(6.7+3.62)，52patients(52%)hadanxietyand58(58%)haddepression.Atotalof67cases(67%)hadanxietyordepression，which43patients(43%)withmildanxietyordepression(score8-10)，24casesofpatients(24%)withmoderatetosevereanxietyordepression(morethanorequalto11points).PACanalysisofthe11indicatorsofalldata，the4maincomponents(characteristicvalue>1)，allthevariablescanbedividedinto3categories，thatisnotcompletelyindependentofthevariables.Inallthevariablesthecumulativecontributionrateisabout83.5%.Maincomponents1，includingA，TS，D;principalcomponent2，includingBODEindex，mMRCsore，CATsore，annualacuteexacerbations;themaincomponent3includingFEV1，FVC;principalcomponent4includingBMI，complications.100casesofCOPDpatientsintheprincipalcomponentanalysisofthethreemaincomponentsoftheclusteranalysisbasedonthetree.AllthestudysubjectsweredividedintofourcategoriesbypseudoFandpseudoT2tests.Fromthetable，wecanknowthatthereareobviousdifferencesbetweendifferentphenotypes.(1)inrelativeelderlypatients，theanxietyanddepressionindexishighwithmoderateandsevereIV Abstractairflowlimitationandmoderatedyspnea，moreannualacuteexacerbationsandlesscomplications;(2)inelderlypatients，theanxietyanddepressionindexishighwithmoderateairflowlimitation，moderatedyspnea，moreannualacuteexacerbationsandcomplications;(3)comparedwithtype2patients，type3patientsarerelativelyyoungpatientswithlowanxietyanddepressionindex，severeairflowlimitation，milddyspnea，lessannualacuteexacerbationsandcomplications;(4)comparedwithtype1patients，type4patientshavelowanxietyanddepression，lessannualacuteexacerbationsandcomplications.withindependentsamplesttestingroup1andgroup4，inadditiontoageindicator，theremainingindicatorsallhavestatisticalsignificance(P<0.05)，withthesameconsequenceinGroup2andgroup3.Conclusions:(1)thenumberofpatientswithanxietyanddepressionsymptomswashigherininpatientswithCOPD.(2)IndexsuchasBODEindex，mMRCsore，catscore，annualacuteexacerbations，BMIandcomorbiditiescanobjectivelyreflectthedegreeofanxietyanddepressioninpatientswithCOPD.（3）Theheavierdyspnea,clinicalsymptoms,nutritionistheworse,thehighertheanxietydepressionscore,theheavierthedegreeofanxietydepression.Keywords：Chronicobstructivepulmonarydisease;anxiety;depression;clusteranalysis;phenotype;V 目录目录第1章引言··················································································1第2章资料与方法·········································································32.1研究对象··············································································32.2观察指标··············································································32.3仪器设备··············································································32.4实验方法··············································································32.4.1调查焦虑抑郁量表（HAD）··············································32.4.2确定COPD表型及主成分·················································42.4.3焦虑抑郁与COPD及主成分的关系·····································42.5统计学方法···········································································4第3章结果··················································································63.1研究对象焦虑抑郁发病率·························································63.211个变量的主成分分析····························································63.3100例COPD患者的聚类分析····················································8第4章讨论·················································································11第5章结论·················································································21致谢··························································································22参考文献·······················································································23综述··························································································26VI 第1章引言第1章引言COPD是一种以气流受限为特征的疾病，不仅累及肺部本身，同时还具有较多并发症，如营养不良、骨骼肌萎缩、骨质疏松、心血管疾病、肺癌、内分泌代谢紊乱等。近年来发现焦虑抑郁是COPD主要并发症之一，且常被低估和低[1]治疗。随着医学模式的转换，患者心理不良情绪的变化越来越受到关注，多数[2]学者研究发现焦虑抑郁在COPD患者中具有很高的患病率，PumarMI等文献综述显示，COPD患者抑郁的发生率为10~57%、焦虑为7~50%。然而，患者性别、吸烟情况、急性加重及住院次数、呼吸困难、生活质量、有无合并症等不[2-3]同，其发生率具有明显的差异，提示焦虑抑郁与COPD表型相关。但上述因素相互存在影响，焦虑抑郁在COPD中发生情况交错复杂，使得某一因素或某些主要要素在COPD合并焦虑抑郁的作用效度不甚明朗。因此，排除或减少它们间对焦虑抑郁在COPD中作用的影响，明确它们在COPD合并焦虑抑郁的作用效度具有重要意义。表型(phenotype)即与症状、急性加重、治疗反应、疾病进展和死亡等临床表[4][5]现相关，可以体现COPD患者间差别的疾病特征。魏丹丹等人采用聚类分析的方法对COPD患者综合特征的重要组成部分进行识别及分组，形成亚组(即表[6]型)；吴饶仙等人通过应用主成分分析及聚类分析法探索COPD患者不同临床[7]表型，吴建军等人应用聚类分析法分析不同症候COPD患者临床表型的特点，通过识别不同的表型最大限度地将同质的患者归为一类，为实行个体化管理、个体化治疗提供依据。但目前国内外尚未见通过聚类分析探索COPD临床表型与焦虑抑郁研究的报道。大量实验结果基本证实，焦虑及抑郁对COPD患者有比较严重的后果，可导致COPD患者治疗的依从性下降，对呼吸困难的敏感度增加，增加COPD急性加重的次数，增加患者的住院次数及可能增加死亡率，严重降低COPD患者[2-3，8-9]的生活质量，影响预后。但应该看到，目前临床医师对COPD合并焦虑抑[1]郁的意识不强，对COPD并发的焦虑抑郁普遍存在低诊断、低治疗的现象，从而延长了患者住院时间、增加社会及家庭医疗负担、增加死亡率。因此，提高COPD合并焦虑抑郁早期诊断、制定早期防治、采取有效的管理是目前重点研究方向。COPD具有明显的异质性，其临床表现、影像学特征、病程发展和治疗反1 第1章引言[10][11]应等方面存在明显的差异性，且其症状常与焦虑抑郁相互重叠，使得COPD合并焦虑抑郁的早期诊断极为困难。通过主成分分析及聚类分析，最大限度地将同质的患者归类，形成亚组，并探讨主成分与焦虑抑郁发生的关系，有助于提高对该类患者焦虑抑郁的认识，进一步了解COPD合并焦虑抑郁的流行病学资料。因此，通过识别不同COPD表型，明确不同表型与焦虑抑郁的关系及相关主要因素在COPD合并焦虑抑郁的作用有助于探索焦虑抑郁在COPD中发生的决定因素，合理的制定防治措施。为了探讨焦虑抑郁在COPD各表型中患病率的差异，获取焦虑抑郁在COPD中的流行病学特征，本研究通过记录中国人民解放军第九四医院2015年6月-2016年3月来院COPD患者性别、年龄、体重指数(BMI)、吸烟指数、年度急性加重次数、并发症、肺功能（FEV1、FVC）、BODE指数、mMRC呼吸困难评分、CAT评分等临床资料，并对每位患者进行综合医院焦虑抑郁评分量表（HAD）评分，通过聚类分析、组成分分析观察COPD表型与焦虑抑郁的相关性。2 第2章资料与方法第2章资料与方法2.1研究对象我们的研究对象为2015年6月-2016年3月中国人民解放军第九四医院呼吸内科收治住院的或门诊就诊主要诊断为COPD的100例患者，其中男性61例，女性39例，平均年龄69±10岁。入选标准：所有COPD患者诊断均符合中华医学会呼吸学会制定的《COPD诊治指南》2011修订版的标准。排除标准：①诊断明确的其他肺部疾病患者：肺炎、单纯支气管哮喘、支气管扩张、肺癌患者等；②妊娠、哺乳期患者；③有智力障碍或认知障碍者；④无法行走不能独立完成6分钟步行试验(6MiniteWalkTest，6MWT）者。2.2观察指标包括性别、年龄、BMI、吸烟指数、年度急性加重次数、合并症(包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心力衰竭、糖尿病)，肺功能、BODE指数、mMRC呼吸困难评分、CAT评分、焦虑抑郁量表评分。其中肺功能主要观察指标为FEV1、FVC；BODE指数包括四个变量：体重指数(thebodymassindex，B)、气流阻塞程度(thedegreeofairflowobstruction，O)、呼吸困难程度(dyspnea，D)及运动能力(exercisecapacity，E)。2.3仪器设备本研究中主要用用到的仪器设备包括：德国JAEGER肺功能仪，焦虑抑郁评分量表，CAT评分表，mMRC呼吸困难评分表，米尺，计算器，秒表等。2.4实验方法2.4.1调查焦虑抑郁量表（HAD）住院患者在病情控制后通过HAD表对患者进行交流以问答方式为主，最后客观选择答案，完成量表，最后统计总分。A代表焦虑，D代表抑郁，TS为总3 第2章资料与方法分，0-7分代表无抑郁或焦虑（无症状），8-10分代表可能或临界抑郁或焦虑（症状可疑），11-20分代表可能有明显抑郁或焦虑（肯定存在症状）。2.4.2确定COPD表型及主成分（1）收集患者人口统计学资料和临床资料，包括性别、年龄、BMI、吸烟指数、年度急性加重次数、并发症、肺功能、BODE指数、mMRC呼吸困难评分、CAT评分等。22BMI＞21kg/m记0分，BMI≤21kg/m记1分。通过mMRC评分表，询问患者呼吸困难程度，从0分到4分逐渐加重，0-1分视为轻度呼吸困难，2-3分视为中度呼吸困难，4分视为重度呼吸困难。年度急性加重次数≥2次视为频繁发作。并发症＞1视为并发症较多。肺功能标准按照COPD指南标准。BODE指数包括：MMRC、FEV1%、6MWT及BMI，其中6MWT按照美国胸科协会(AmericanThoracicSociety，ATS)制订的《6分钟步行指南》对COPD患者给予6分钟步行试验，告诉患者在空气流通及相对较安静的30米走廊上来回尽量快速行走，试验前先让患者熟悉测试方法及环境，并了解测试目的后嘱其尽可能快地行走，必要时可自行调整速度(慢下来或稍作停歇)，在6分钟内完成患者的步行最远距离。BODE指数总分为10分，分数值越高，情况越差，共可分为四级：1级：0-2分，2级：3-4分，3级：5-6分，4级：7-10分。CAT通过慢阻肺评估试验（CAT评分表）逐个询问观察患者症状严重程度，0-5分逐渐加重，完成选项后计算总分。根据BODE评分的均数，将患者分为BODE评分高组（≥5分）及BODE评分低组（<5分）。（2）对上述指标进行主成分分析，确定主成分，在此基础上通过聚类分析确定COPD表型。2.4.3焦虑抑郁与COPD及主成分的关系（1）通过计算焦虑抑郁在COPD各表型中患病率的差异，获取焦虑抑郁在COPD中的流行病学特征。（2）通过t检验了解各组间焦虑抑郁差异。2.5统计学方法应用统计软件SPSS20.0进行分析和统计，采用主成分分析、聚类分析，t4 第2章资料与方法检验，检验水准a=0.05，以P＜0.05为差异，有统计学意义。5 第3章结果第3章结果3.1研究对象焦虑抑郁发病率本组100例COPD患者焦虑抑郁分数为（6.7±3.62），有52例（52%）有焦虑，58例（58%）有抑郁，总共67例（67%）有焦虑或抑郁情绪，其中43例患者（43%）为轻度焦虑或抑郁（评分8~10分），24例患者（24%）为中重度焦虑或抑郁（评分≥11分），见图1。患者焦虑抑郁发病率24%33%无焦虑症状轻度焦虑中重度焦虑43%图1100例患者焦虑抑郁发病率3.211个变量的主成分分析将11个指标所有数据进行主成分分析(PrincipalComponentAnalysis，PCA)，得出4个主要成分（特征值>1）见表1，所有变量可分成4类（见图2），说明变量之间并非完全独立。在所有变量中方差累积贡献率约为83.5%。11个变量都是根据焦虑抑郁的表型特征及所引起的一些主要生理变化指标确定的。具体分类如下：主成分1包括A、TS、D；这说明焦虑抑郁的表型特征主要从焦虑和抑郁分值，以及焦虑加抑郁分值的总和三方面进行评价。主成分2包括BODE、mMRC、CAT、年度急性加重次数；这说明焦虑抑郁的生理特征主要从BODE指数、改良的呼吸困难量表、慢阻肺评估试验和加重次数等指标进行评价。主成分3包括FEV1、FVC；这说明FEV1、FVC能间接反映焦虑抑郁患者的慢阻肺气流受限严重度。主成分4包括BMI、合并症，这说明COPD患者在患有焦虑抑郁症时，体质会发生变化，并且有伴随着其他一些疾病发生的风险。见表2、图2。6 第3章结果表1主成分分析各成分的总方差初始特征值提取平方和载入成方差贡献率累计方差贡献率方差贡献率累计方差贡献率分合计合计（%）（%）（%）（%）15.40549.13949.1395.40549.13949.13921.71415.57864.7181.71415.57864.71831.0539.57374.2911.0539.57374.29141.0219.28083.5711.0219.28083.5715.7606.90890.4796.3423.10993.5877.2802.54296.1308.2191.98798.1179.1311.19499.31110.072.65199.96211.004.038100.000注：特征值>1为主成分。表2主成分分析4个主成分的矩阵成分1234FEV1-.312.056.027.514FVC-.499.212.049.471BMI-.330.221.718-.301A.391.597-.029-.028D.385.480.302.260TS.464.594.133.134BODE指数.911-.194-.069-.162mMRC评分.863-.261-.148.052CAT评分.678-.398.132.442急性加重次数.658-.365.175.358合并症-.009-.529.591-.0737 第3章结果图211个变量系统聚类所得树状图3.3100例COPD患者的聚类分析100例COPD患者在主成分分析得到4个主要成分的基础上进行聚类分析得2到的树状图（见图3）。经过伪F和伪t检验将所有研究对象分为四类（见表3），从表中我们可获知不同的表型之间存在明显的差异。（1）相对老年患者，焦虑和抑郁指数高，中重度气流受限，中度呼吸困难，急性加重次数多，合并症少；（2）老年患者，焦虑和抑郁指数高，中度气流受限，中度呼吸困难，急性加重次数多，合并症多；（3）与第2类比较，第3类为相对年轻患者，焦虑和抑郁指数低，重度气流受限，轻度呼吸困难，急性加重次数少，合并症少；（4）与第1类比较，第4类患者焦虑和抑郁指数低，合并症少，急性加重次数少，轻度呼吸困难。1组与4组进行独立样本t检验，除年龄外余指标P<0.05，均有统计学意义。2组与3组除年龄外，余指标P<0.05，均有统计学意义见表3。8 第3章结果图3100例患者系统聚类所得的树状图注：每个小格表示1例患者，水平长度表示患者之间特征的相似程度9 第3章结果表3基于主成分分析后100例COPD患者聚类分析结果表例性别年龄ATSDBODEmMRCCAT加重次数FEV1%BMI合并症型数男女（岁）12112972±18.39±0.6515.86±3.277.55±2.244.85±1.732.22±0.8222.06±5.232.39±0.2552.14±14.7320.55±3.260.63±0.14229171274±78.56±0.7215.47±3.467.13±2.124.46±1.252.05±0.6321.76±4.961.85±0.1351.08±14.1319.73±3.141.26±0.1232214869±57.34±0.21ᇞ13.70±2.81ᇞ6.78±1.37ᇞ3.79±1.05ᇞ1.47±0.52ᇞ19.57±4.58ᇞ0.94±0.05ᇞ48.26±12.53ᇞ21.42±3.09ᇞ0.37±0.06ᇞ**********428181071±66.92±0.1412.22±0.675.30±1.122.98±0.921.23±0.4119.38±3.280.78±0.0359.48±11.4522.26±2.840.71±0.02注：*表示与1组比较，p<0.05；ᇞ表示与2组比较，p<0.05。10 第4章讨论第4章讨论慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）的炎症反应在国内外已深入研究，几乎得到了一个公认的结论：COPD是炎性反应的疾病，并且是一种全身性的，不但能够造成肺本身的损伤，还有很多肺外效应，比如有糖代谢异常、骨质疏松、肌肉萎缩以及心血管等疾病。研究者也提出一种概念——COPD表型概念，它的意义是能够使COPD不同的患者之间存在的差异性如一种或着几种疾病的特征被反映出来，它同临床预后（即症状、疾病[12]的急性加重、治疗后转归、疾病的进展率、死亡率）相关。在50年代时期，就已经把肺气肿种类分成红喘型（PP型）与紫肿型（BB型），但是这样的判断都只是依赖于对患者的临床特征，过于主观。目前对COPD表型的研究还处于刚刚起步的阶段，很多研究都只是通过临床表现或生理上的变化出现的特征来作为分类依据，例如，临床上的症状表型、第一秒用力呼气的容积（FEV1）快速下降表型、重叠表型、气道表型、肺气肿表型以及经常发作的急性加重表型、[13]全身性的炎性反应表型等，以上不同表型也都说明COPD具有明显异质性。而临床实际中的各种表型之间又具有交叉、交互的现象发生，因此对COPD表型进行研究也显得非常复杂和有难度，并且也成为了当前对COPD进行研究的一个新热点。COPD是一种呼吸系统的慢性病，早期可无明显症状，具有高发病率，它起病时很难被发现，临床上表现出来的症状并不典型，很难引起患者的充分重视，重视的时候已经较晚期，然而COPD患病率及死亡率正逐年上升。对全球所有的慢性病发生率进行统计，COPD处于第4位，预估到了2030年时，COPD即[14]将成全世界排位第3位的死亡原因。在2011年，COPD全球策略的修订版进行了COPD定义的更新：定义中提到COPD是能够预防及治疗的，它是一种常见的疾病，它的特征表现是持续存在着气流受限情况，气流受限是进行性的发展，伴随着气道以及肺会在吸收了害颗粒或着气体后造成的慢性的炎性反应表现得更加明显，急性加重类型与合并症类型均会对患者的整体病重程度造成影[15]响。目前，患者的发病机制主流观点是慢性炎症。无论处于COPD稳定时期、还是处于急性加重期，系统性炎症都可能成为COPD患者发生全身性效应的主要原因。慢性的炎症使COPD在临床上的表现更加多样化和复杂化，从而导致11 第4章讨论COPD的异质性特征。正因为这些原因为了能够更加好地对COPD进行深入研究，在很多很复杂的临床表现中对COPD表现的个体化差异进行研究，并指导个体化的治疗有所发现。但是临床对于COPD的诊断，依旧是把肺功能做为主要的指导标准，同时在进行评估的方面，也仅是用FEV1作为唯一指标。2011版的GOLD在对COPD患者评估方面做出非常大的改善，它的评估是综合了多个指标，对COPD多维评估，这样才能够尽量实现对不同COPD患者进行个体[16]化的治疗。聚类分析是指把相类似的研究对象进行归类的一个过程。此前，很少有相关研究利用聚类分析来对呼吸系统疾病表型进行充分评估。这个研究则采用聚类分析的方法，它的目的是采用此种方法将COPD患者进行归类研究，从中探索出GOLD分类中未被识别出来的特殊表型。曾经有学者则建议可以用传统分类的方法对COPD表型进行识别，事实上2型与3型所描述出来的特征就和传统分类非常相似，同时也从中识别出了GOLD没被识别出来的表型（有1型、4[17]型）。而这些被识别出来的表型在后续的纵向研究中，对COPD发生及发展过程的深入了解起了至关重要的作用。PCA也被叫做主分量分析（又称主成分分析），它是在很多个的数值变量间相互关系中入手，通过对降维思想的利用，把多个的变量化分为少数几个互[18]不关联的综合变量统计学方法。这样的方法原来最先应用在气道疾病上，非常适何用在消除因为变量之间的重叠多而有可能损坏集群结构的问题。根据聚类分析方法，研究用了PCA方法来对聚类分析过程中产生的变量进行平均转化以及确认。同时，此研究在于聚类分析的方法前，采用没有使用PCA方法来对变量进行统计分析，而分析了另外一个群集的初始变量总数，得出了三个表型，而其中非常明显的出现了几个变量重叠，包含年龄、炎症指标高低、呼吸困难[19]程度及吸烟指数。这样的重叠表明了没用初始的PCA聚类分析进行表型鉴定，那可能就会失去临床意义，因此PCA是利用聚类分析来确认变量前很有必要的一种转化方式和前提。利用两种方法综合分析临床中所收集的变量数据，跟通过GOLD分级来分类是有显著性区别的，试验的结果是把研究对象分为以下4类：（1）相对于年老患者，他们的吸烟指数相对较高，有中重度的气流受限情况，会有重度的呼吸困难，而合并症少，炎症的指标明显升高；（2）年老的患者，有中度的气流受限情况，而中度的呼吸困难，同时吸烟指数相对比较低，合并症多，炎症指12 第4章讨论标明显升高；（3）于第2类比较，第3类是相对年纪比较轻的患者，有重度气流受限情况，会有重度的呼吸困难，少合并症，吸烟指数也比较低，炎症指标升高比较不明显；（4）比较于第1类，第4类的患者其吸烟指数比较低，少合并症，会有轻度的呼吸困难，炎症指标升高不明显。通过研究，发现了有部分在呼吸困难的程度上明显有不同的患者，其气流受限的程度却是差不多一样，[20]它们分布于相同一个GOLD分类当中。这也证实了COPD患者间存有异质性，因此在临床上我们需利用多维度指标分析COPD患者。使用聚类分析来对临床变量间关系进行分析，发现呼吸困难同FEV1只表现出了中度的相关性。把那些与FEV1分类相同的接受实验的患者（表型1与4没办法区分）进行统计学比较，研究看出接受实验的患者随年龄增加，其呼吸困难的程度也会加重，同时会增加慢性心功能不全的发生率，而炎症指标也会随之升高。研究推测，慢性[21]心功能不全与体力活动明显减少，是导致呼吸困难程度加重的重要原因之一。事实是相关的研究发现了接受实验的患者即使有轻到中度气流受限，也能造成日常的活动能力下降，这也与呼吸困难的加重、慢性的心脏衰竭、死亡率的增加密切相关。研究中还发现了GOLD分级相同的患者在临床表现上相差很大，其中包括了影像学、症状、合并症及呼吸的困难程度，而因为危险因素、死亡[22]原因的不同，其治疗的效果特别是吸入治疗也可能会不一样。事实上，相对的让死亡率风险减低不能只通过积极治疗，同时也需要取决于受死亡率的基线分布中人群数量及各种相互影响的条件（比如有年龄及合并症、吸烟）。目前主流来看，临床上通常制定出的治疗方案是依据气流的受限程度，而我们认为这样的策略主要适用于肺内疾病而对肺外表现截然不同，使用了支气管扩张药[23]后再评估FEV1与症状，而它对于严重的肺外疾病患者却不合适。因此，需要对患者的自身情况进行综合了解后，特别是肺外表现，包括焦虑抑郁等，制定出个体化的治疗方案，这样比用单一的疾病或表现作为临床标准来指导对有并发多种慢性的病患者进行治疗更加合适。COPD是一种慢性疾病同时会伴有多种并发症，而且病情发展过程中最主要的表现之一就是和焦虑、抑郁具有比较高的共患率。COPD病患关键的心理问题是焦虑以及抑郁，并且焦虑、抑郁等不佳情绪往往会同时困扰患者的身心。焦虑以及抑郁发生概率都与病患病情的严重度有着紧密的关系，但是，医护人员以及患者自身往往都会低估甚至忽略然这两种不良情绪对COPD的消极影响，从而没有及时的进行治疗。9%~95%以及14%~86%这两项数据分别是COPD病13 第4章讨论患焦虑和抑郁的发病概率，另一项在社区保健机构中进行的关于老年人的情绪调查结果明显低于这两份数据，健康的老年人这两种不良情绪的发生率大约是[24]2.7%~33%。根据相关的研究统计表明，老年COPD患者中3%~48%表现出了明显的焦虑情绪，5%~40%则是存在轻微但不是很明显的临床抑郁或抑郁表现[25]。COPD患者抑郁的发生率在11%～43%之间，有稳定的COPD患者，其发[26]病率随病情的加重而加重，最高可达60%，主要常见于依赖氧疗的患者。处于缓解期的COPD患者在COPD急性发病后抑郁和焦虑的发生率大约分别是19.3%~48%和9.2%~59%，而处于中重度病情的COPD患者两种不良情绪的发[27]生率则是在36%~70%和50%~75%之间。像患有恶性肿瘤、心血管疾病肾病以及艾滋病等慢性疾病的晚期患者的负面情绪会远远低于COPD病患。在评价患有哮喘以及慢性阻塞性肺病病人的心理健康状况，数据显示，慢性阻塞性肺[28]病患者的抑郁和焦虑障碍的患病率分别为52.4%和48.5%。我们的研究发现，焦虑抑郁占比均大于50%，且同时存在焦虑和抑郁的比较多见，我们确实需要重点关注，并为后续研究及临床奠定基础。许多人都普遍觉得，这样测量分析出的焦虑、抑郁发作率会因为社会人口学资料、相关疾病的严重程度、测量工具及方法的不同而有所出入。但是总而言之，由于抽样偏差的因素影响，测量分析出的焦虑以及抑郁的发生率要明显在现实生活中的情绪障碍率低于。主要是因为有更高水平的焦虑和抑郁在慢性阻塞性肺病患者参加学习的积极性将大大降低。而近几年的一项相关调查研究显示，在初级卫生保健诊所进行治疗时，社区的医生只能诊断出COPD患者约28%的焦虑病症以及约42%的抑郁病症，所以说明一般焦虑以及抑郁的发生率的[29]报道结果都会明显偏低。有相关研究指出，年龄、种族、社会经济水平、地理位置等都与COPD患者焦虑以及抑郁的发生率有关。其中出现COPD患者焦虑抑郁发生率较高的主要是一些老年人口数量偏多、社会以及经济地位处于下层者、大量消耗烟草的发展中国家。而女性的话因为需要更多情感上的支持以及社会互动，所以女性COPD患者的焦虑抑郁程度会相对更加严重。慢性阻塞性肺病患者容易产生焦虑和抑郁等情绪阻碍的危险因子主要有缺乏安全性、长期性、运动能力有限，家庭成员关系不和谐，经济负担沉重。男性COPD患者，老年患者的肺功能相对较弱，很好地了解自己的病情，患者更容易出现焦虑和抑郁的症状，而且产生负面情绪的关键因素是肺功能的受损程度。病人的年龄、社会关爱支持、病症14 第4章讨论的严重状况等因素都与COPD病患焦虑抑郁的发生有着重要的关系，尤其是病症的严重状况与患者的情绪障碍成正向关系。现在针对COPD病患的心理研究方案比较简单，评价标准也不够综合全面，并且主要受限于一些量表评价像生存质量、焦虑以及抑郁等方面，但是如何联系COPD病患的病情特征来辅助病患平复心理情绪问题，这仍处于探索阶段。目前国内在临床评估方面多通过心理调査问卷的方式去对C0PD患者的心理问题进行研究与探讨，汉密顿量表(HamiltonScale，HAMS)、焦虑自评量表(self-ratinganxietyscale，SAS)和抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale，SDS)等都会被使用到，而且这几个调查量表被国内学者李羲等人普遍认为验证信度[30]以及效度相对较好。不过也有部分调查者进行临床筛选的时候会使用医院焦虑抑郁量表(hospitalanxietyanddepressionscale，HADS)。COPD生命质量(Q0L)测评问卷调查表结合了我国的国情并且参照了国外的圣乔治呼吸问卷调查表(StGeorge's呼吸疾病询问表，SGRQ)，该问卷调查表之所以能够方便快速地评价C0PD病患的心理状况，因为它包括8项抑郁心理病症以及7项焦虑心理病症。而在诊治方面，主要采取帮助性的心理辅导干预以及黛力新等药物诊治方案。分别将80位处于稳定期的COPD患者按照出院时间的先后顺序平均分成两组，分别作为研究组和对照组，对照组实行自我看护管理，研究组在进行自我看护管理的基础上定期进行5个月的随访干预，主要是给予全方面的心理疏导如健康教育知识、认知行为诊治以及进行康复训练等。结果表明全方面的心理干涉方案对病患的身心康复有着积极的一面。挑选93位COPD病患，将其随机分为两组：激素组和对照组，主要是研究病患的焦虑以及抑郁病症与糖皮质激素有[31]着怎样的关系。74位老年COPD患者在使用常规治疗方案的同时，医护人员对其进行康复护理如呼吸功能、充分活动、营养、心理等等，并且在干涉前以及干涉后的6个月对他们进行肺功能测试，结果显示全方面的康复护理方案可[32]以明显改善老年患者COPD的身心状况，减缓疾病的进展。显然，提高COPD患者的心理和生理状态的方法在各方面都有一定的研究和分析，但学者们仍在研究如何科学地将C0PD患者疾病严重程度的指标像BODE指数等进行综合的结合评价从而共同地调节患者身心状态。相对于国内，国外就更加关注结合多种评价标准，并且也相对较早的对COPD心理问题进行了研究。研究内容一般包含对肺功能的测量、心理、社会以及行为干涉等方面，为了改良呼吸困难症状，增强肺康复的依从性方向主要侧重于全方面的认知，15 第4章讨论确立健康行为，联合心理干涉与运动训练等。通过数次认知行为诊治，同时，我们观察到治疗的6MWT的影响。结果表明，认知行为的诊断和治疗可以提高连续运动。对患者采取认知行为干涉后，其结果显示较对照组而言，心理诊疗组病患的焦虑抑郁症状状况得到了明显的改善，并且6MWT也得到了加倍改善[33]。通过结合电话回访了解不间断的护理管理，对患者实施长达2年的认知行为干预，患者的抑郁症状得到了明显改善，身体和情绪功能得到了有效的提高，并从一个明显的增加，抗抑郁药物使用减少。社区自我管理方案对患者的心理状态、自我照顾行为和总体健康状况有正向影响。为了进行更加全面、多角度的测量，编写能够方便结合心理健康教育，呼吸调制策略和认知行为方式的关于呼吸困难以及焦虑疾病管理相关问卷调查方案DyspneaManagementQuestionnaire(DMQ)。评测COPD病患的焦虑状况采用COPD-Anxiety-Questionnaire(CAF)工具。评估社会隔离的恐惧感，在呼吸困难的恐惧，运动的恐惧和焦虑的发展过程。心理则采用问卷调查的方式。对于调查和干预COPD患者的心理症状所进行的措施灵活多样，广泛介入网站，涉及到临床、家庭和社区，干预周期比较长，对电话回访和回访非常关注，并对评价指标体系和综合性，能提高患者的生理、心理和社会各方面的形成综合指标方面考虑充分。COPD的特征是进行性且不完全可逆的气流受限，它是导致因有害气体、有害颗粒造成肺组织产生异常炎症的反应的原因，也是在临床上非常常见的并且对人类的健康有严重危害的一种慢性的呼吸系统的疾病。用来作为对COPD进行诊断的金标准就是：在患者对支气管的扩张剂使用后，得到FEVI/FVC<70%，以及FEV1<80%这样的预计值结果用来作为判定依据。因为肺组织的代偿功能比较大，所以COPD患者在早期时候的症状一般都不容易被发现。在临床上，COPD患者表现出来的主要症状大多数是反复咳嗽以及咳痰，同时呼吸困难情况逐渐加重，而患者通常呈现出端坐呼吸，并随着时间推移这类慢性疾病会反复发作，会发生转移且不能痊愈，会造成肺组织功能的下降，患者也需要长期在床上休息，如果一有活动就会气急和喘息，这样也让其失去了劳动的能力，在生活方面自理不了，正常的一些社交活动同样参与不了，日常中的生活能力同样会下降，进而出现焦虑及抑郁等的负面情绪，这对病人生存的质量有严重的影响。本研究证实在呼吸困难重、临床症状重的患者，焦虑抑郁评分高，焦虑16 第4章讨论抑郁程度重，验证了这一点。治疗COPD过程是很漫长的，如果疾病发作的时候会对病人生活、学习以及工作方面都会有严重影响，由于长期的住院且疾病的反复发作，住院费逐渐增加，这也给家庭的经济上带来沉重负担。根据统计表明，发达国家中COPD的发病率逐渐的提高对于卫生保健系统方面造成的负担很沉重。在欧洲，呼吸系统的疾病所产生的直接费用预估占了卫生保健的总预算其中5%，当中的慢性[34]阻塞类的肺疾病大概占了54%。2003年，美国由于COPD疾病产生的直接费用170亿美元，而间接费用132亿美元。依据了世界银行/世界卫生组织推荐的DALYS(失能调整寿命年)来进行估算，估计到了2020年，COPD即将是带给世界疾病经济上的负担中排在第五位，排在缺血性的心脏病、严重的抑郁症、交[35]通意外、脑血管的疾病之后。根据WHO的预估，在我国COPD所带来的经济上的负担已经超过了所有疾病带来的负担，排在了首位。本研究显示，第2类表型中合并症较多，这一类表型中合并症可能影响到焦虑抑郁的发生，但在其他表型中合并症的多少与焦虑抑郁无明显相关。焦虑：是身体可以感觉得到、心里觉得受到可怕威胁的一种主观症状，在临床上会表现出有情绪、不安、自主神经以及高度警觉性的症状等。在内容上会体现为现实的焦虑、生存的焦虑以及神经症的焦虑三种，它们之间能够互相转化，界限并不明显的。抑郁指的是病人产生了消沉情绪，在临床上表现出来主要的特征表现为：低落的情绪、缺乏或丧失原有乐趣、情绪焦虑(这是抑郁症表现之一，也甚至就是患者在临床上主要的表现)、会自责、有幻觉及妄想、认知的症状、形成自杀的观念、在行为和精神方面上的运动性发生迟滞或者激越、失眠等。常在精神病学、心身医学、心理学以及行为医学等的学科领域之中可见焦虑症及抑郁症两种病症，近年，随医学模式进行转换，“社会一心理一生物医学”这样会影响到健康及疾病作用的模式也逐渐被引起关注，精神及躯体作为生命系统当中的有机整体，它们对个体进行的所有活动都共同主导作用着。焦虑症虽在定义上、诊断的标准及治疗的方式上与抑郁症不同，但它们依然有很多的共同点存在，如发病机制有的部分是共同有的，药物治疗的通道也是都有的，并且这两种症状也是经常伴随发作的，即常见共患病，能经常见到这两种病症[36]出现于呼吸系统的疾病当中。COPD病人的临床表现通常是慢性进行性的进程、会迁延且不会痊愈，随病情逐渐严重，病人的劳动能力会逐渐减退，同事17 第4章讨论运动的耐量日益下降，对日常生活方面都很难自理，由于长期的居家生活，满满的与社会脱离，随着在经济和家庭方面中地位的下降，使其对家庭表现出的依从性增加了，进一步也会有自卑、自责以及绝望、焦虑等的心理症状出现，这样焦虑及抑郁的情绪会加重及扩大COPD病人在主观症状以及临床上的表现，进而对稳定期的患者所在进行中的各类康复训练及疗效会产生影响，使患者容易地陷入了“呼吸上困难-焦虑、抑郁-呼吸上困难”这样重复的恶性循环当中，对生活质量方面有严重的影响。发生情绪障碍会给患有COPD的病人自己、病人家庭以及社会、病程都造成严重影响。WHO通过调查14个国家中26000名进行门诊的病人后发现，当中有10.54%的病人出现抑郁症。Anna等人使用GDS量表来评估212例的慢性[37]阻塞性的肺病病人，发现当中有56%的病人患有抑郁症。目前，大部分学者的研究结果都觉得慢性阻塞性的肺疾病病人当中伴有抑郁症状的超过42%。测量工具、测量表的不同，所测出来的抑郁阳性率也不会全都一样。José等人运用HAD来测评95例门诊的COPD病人，其中抑郁阳性率是22%，而焦虑阳性率[38]占27%。Fransoise等人运用了CES-D量表调查124例的门诊患者，发现抑郁[39]阳性率占23%。Paolo等人运用了HAD来调查427例急性发作然后又恢复的[40]COPD患者，显示出其中焦虑阳性率占14.9%，而抑郁阳性率占9.1%。Marc等人调查了急性发作后又恢复的COPD病人，其中抑郁阳性率占46%，而焦虑[41]阳性率占25%。在国内外，有很多研究报道是关于吸烟会造成肺组织损伤的，其中较被公认观点：烟雾当中含颗粒衍生物，在被吸入肺泡巨大细胞之后可以被激活，进而产生了IL-8、TNF-a、IL-6以及花生四稀酸的代谢产物等的趋化介质，导致炎症反应放大，造成肺组织的损伤、导致气道的慢性炎症。在肺组织收到损伤之后，抑郁细胞的因子假性认为这样的炎症因子，特别是IL-6及TNF-a等的增多会导致增强了边缘区的炎性反应，同时广泛激活了吲哚胺2，3-双加氧酶，继而引发了例如颗粒皮质、额叶外侧皮质及基底节等的部位其边缘系统物质5-HT的过渡损耗，进而造成抑郁。这对于临床医生来说不凡是一个很有说服性的证据，它证明了“吸烟-COPD-抑郁”有内在关联，提示了我们在于临床的诊治过程当中不仅仅需要对COPD稳定期病人出现的严重性心理问题的注意，同时还应该对戒烟进行大力倡导。临床上常用来对肺功能指标进行检测的是第1秒的用力呼气的容积与预计值的百分比比值(FEV1%)以及FEVI占用力肺活量(FVC)的值(FEV1/FVC)来作为对COPD诊断的黄金标准。有关肺功能及患者的18 第4章讨论心理健康的文献报道出现不一致情况。有报道指出抑郁评分同FEVI与预计值的占比比值有明显关联，明显笔FEVI/FVC相关性优。Paolo等的研究则是发现了：当处于COPD急性发作的时期，生命质量同肺功能没有关系，而同情绪苦闷及[42]呼吸困难才是有关联的。在逐渐地对COPD的深入研究发现，它是一种可以利用它的生化指标来对时间不同的核心为肺部炎症伴整个人体炎性反应病人的发病特征和机制描述，同时还可利用它的生化指标来对具体的疾病进行治疗直到问题解决。一种跟感染紧密产生关联的细胞因子——TNF-α，在多种炎性和免疫反应中起到传递介质的重要作用，它的主要特点是释放IL-8介质，由中性粒细胞受TNF-α产生的巨噬细胞和单核细胞所诱导。IL-8在对气道阻塞和COPD（COPD）的研究中起到重要效果。存在气道的上皮细胞IL-8DNA的表达会由于中性粒细胞释放的弹性蛋白酶引起恶性循环式的分泌，进而不停的发生慢性炎症损伤起到。简称IL-32的新型基因在用生物芯片方法研究IL-18对基因的诱导作用时被发现。它主要来自于存在T淋巴细胞附近血液中的上皮和单核细胞、NK细胞，通过对IL-32使用免疫细胞化学研究其在COPD的产生的作用发现有大量的基因表达，同时免疫反应中也发现其的身影，可能对该疾病的影响颇大。经过研究数据得出年龄以及患者的吸烟比例跟IL-8、IL-32、TNF-α基因数是正相关关系，跟FEV1%则是负相关。因为IL-32基因表达在GOLD中是怎么起作用的还不清晰，这可能也成为在研究COPD的发展过程中一个新的治疗切入点。本研究中，100例COPD患者焦虑抑郁分数为（6.7±3.62），有52例（52%）有焦虑，58例（58%）有抑郁，总共67例（67%）有焦虑或抑郁情绪，其中43例患者（43%）为轻度焦虑或抑郁（评分8~10分），24例患者（24%）为中重度焦虑或抑郁（评分≥11分）。将11个指标所有数据进行PAC分析，得出4个主要成分（特征值>1），所有变量可分成4类，说明变量之间并非完全独立。在所有变量中方差累积贡献率约为83.5%。主成分1包括A、TS、D；主成分2包括BODE、MmRc、CAT、加重次数；主成分3包括FEV1%、FVC；主成分4包括BMI、合并症。100例COPD患者在主成分分析得到三个主要成分的基础上进行聚类分析得到的树状图。经过伪F和伪t2检验将所有研究对象分为四类，从表中我们可获知不同的表型之间存在明显的差异。（1）相对老年患者，焦虑和抑郁指数高，中重度气流受限，中度呼吸困难，急性加重次数多，合并症少；（2）老年患者，焦虑和抑郁指数高，中度气流受限，中度呼吸困难，急性加重19 第4章讨论次数多，合并症多；（3）与第2类比较，第3类为相对年轻患者，焦虑和抑郁指数低，重度气流受限，轻度呼吸困难，急性加重次数少，合并症少；（4）与第1类比较，第4类患者焦虑和抑郁指数低，合并症少，急性加重次数少，轻度呼吸困难。1组与4组进行独立样本t检验，除年龄外余指标P<0.05，均有统计学意义。2组与3组除年龄外，余指标P<0.05，均有统计学意义。综上所述，现在由于患者表型没有明显的区分导致对患者等级的区分不明朗，所以无法分级的对GOLD患者进行治疗。在未来我们觉得不应该只是从单个参数而应该是从整体的分析评估风险结果对其进行研究。此次对COPD患者综合使用聚类分析方法和PCA评估进行将其分类，对于第3类表型中气流受限程度较第2类严重，所以使用单一肺功能评价焦虑抑郁程度欠妥，对比跟先前指标受限的单一气流进行疾病分级，有很大的优越性，COPD有多复杂也由此可见一斑。本研究还提示体重指数、合并症与焦虑抑郁相关性较差，同时BODE指数、mMRC呼吸困难评分、CAT评分与焦虑抑郁相关性较好。该方法应用到具有COPD患者的不同特征进行分组也是适用的。群分析和PCA是对COPD的异质性的描述是比较好的研究方法，提供有力的研究证据和临床实践机会，为个体寻找最合适的治疗方法提供依据。随着临床资料的收集进行前瞻性研究，分析GOLD全部分期病例，根据肺功能水平联合COPD患者IL-8、IL-32、TNF-α的实验室检测水平对COPD进行诊断，当前治疗的效果以及治疗过程产生的反应，对鉴定临床表型可能产生影响。结果如何还有待研究。20 第5章结论第5章结论（1）在COPD患者中，出现焦虑抑郁症状的病例数率较高。（2）BODE指数、mMRC呼吸困难量表、CAT评分、年度急性加重次数、BMI和合并症等指标联合能客观反映COPD患者的焦虑抑郁程度。（3）呼吸困难、临床症状越重，营养越差，焦虑抑郁评分越高，程度越重。21 致谢致谢时光荏苒，转眼我即将离开南昌大学医学院的怀抱。借此论文完成之际，我谨向所有关心、支持和帮助过我的老师、同学、朋友及家人致以最诚挚的谢意！感谢我的导师许飞教授三年期间在学习、生活、工作中给予的关心和帮助。许老师严谨的治学态度、孜孜不倦的敬业精神、平易近人的作风给我留下了深刻印象，也鞭策着我努力前行。衷心感谢我院呼吸科全体同事在临床工作上给予的指导和帮助。最后衷心感谢我的家人，你们全力的支持和无私的付出是我不断前进的动力，谢谢你们！熊焕文2016年5月22 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综述综述COPD临床表型及COPD合并焦虑抑郁的研究进展熊焕文（综述）许飞（审校）【摘要】本文对COPD(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)的临床表型和COPD合并焦虑抑郁进行了综述。首先对COPD表型的概念、研究意义、研究方法进行了阐述，然后对COPD主要表型如气道表型、肺气肿表型、COPD一支气管哮喘重叠表型、频发急性加重表型、全身炎症反应表型等的研究进展进行了综述，并提出今后COPD表型研究的方向与重点，然后对COPD目前焦虑抑郁现状进行阐述。焦虑抑郁是COPD(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)主要并发[1]症，且常被低估和低治疗。随着医学模式的转换，患者心理不良情绪的变化越来越受到关注，多数学者研究发现焦虑抑郁在COPD患者中具有很高的患病率，[2]PumarMI等文献综述显示，COPD患者抑郁的发生率为10~57%、焦虑为7~50%。然而，患者性别、吸烟情况、急性加重及住院次数、呼吸困难、生活质[2-3]量、有无合并症等不同，其发生率具有明显的差异，提示焦虑抑郁与COPD表型相关。但上述因素相互存在影响，焦虑抑郁在COPD中发生情况交错复杂，使得某一因素或某些主要要素在COPD合并焦虑抑郁的作用效度不甚明朗。因此，排除或减少它们间对焦虑抑郁在COPD中作用的影响，明确它们在COPD合并焦虑抑郁的作用效度具有重要意义。表型(phenotype)即与症状、急性加重、治疗反应、疾病进展和死亡等临床表[4][5]现相关，可以体现COPD患者间差别的疾病特征。魏丹丹等人采用聚类分析的方法对COPD患者综合特征的重要组成部分进行识别及分组，形成亚组(即表[6]型)；吴饶仙等人通过应用主成分分析及聚类分析法探索COPD患者不同临床[7]表型，吴建军等人应用聚类分析法分析不同症候COPD患者临床表型的特点，通过识别不同的表型最大限度地将同质的患者归为一类，为实行个体化管理、个体化治疗提供依据。26 综述1COPD临床表型的概念我们通常所说的“表型”是指某一生物体特定的外观或组成部分，主要受生物的基因型和环境影响。在医学中，对临床表型的研究最终目标是为了发现具有独特预后或治疗特征的患者组别，为个体化治疗提供有力的支撑。而COPD是一种表现多样，异质性明显的疾病。COPD表型的定义为“单一疾病或多个疾病的综合特征，能够阐明COPD患者之间的差异、症状、急性加重、治疗反应、【8】疾病进展速度和死亡”。COPD表型应该能将患者区分为不同的亚组，并提供预后信息，有助于制定个体化治疗以改善患者的预后。2COPD表型研究的意义由于吸烟人群增多、环境污染加重，COPD其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。据统计COPD目前居全球死亡原因的第4位，世界银行及世界卫生组织公布，至2020年将COPD列为世界疾病经济负担第5位。在我国，吸烟人口众多，COPD严重危害了人民群众的身体健康，是最重要慢性呼吸系统疾病之一。2002年开始的一项多中心的流行病学调查显示，COPD患病率占40岁以上人群的8.2％，每年有几百万COPD患者反复发生急性加重，反复住院治疗，加重社会负担，COPD死亡的人数每年可达【9】100万，目前已成为医学界关注的热点问题之一。从COPD概念的演变过程，以及有关COPD和支气管哮喘异同的英国假说和荷兰假说的争论中即可发现，【10]COPD患者存在异质性的观点早已存在。对临床表型的研究目标是为了更好的对COPD管理和治疗，通过对COPD表型进行研究，可使我们更深入地认识COPD的异质性，并由此制定出具有针对性的个体化治疗方案，改善疾病预后。3COPD主要表型的研究概况目前COPD表型仍处于探索阶段。根据国内外多个研究成果发现，目前COPD表型分类方法繁多，其中包括临床表型、生理表型、影像学表型、AECOPD频发表型、全身炎症表型、合并症和多维指数测评等。根据以上表型类别，各自从其类别下选择出相对具有临床意义(有助于评估病情、了解预后及指导临床治疗)的COPD表型，以下为COPD主要表型的研究概况。27 综述3.1气道表型既往COPD分型根据病理改变形成两种类别，即慢性支气管炎和(或)肺气肿。近年的研究结果表明，小气道炎症、纤维化和黏液阻塞，导致小气道增厚、【11】管腔狭窄是COPD气流受限的主要部位，目前更常用的临床表型已演变为气道表型。所谓的气道表型即包括慢性支气管炎、支气管扩张、支气管壁增厚等，以上是由CT扫描等影像学检查反映COPD的形态结构改变提出的。有研究发现，与肺气肿表型或支气管哮喘表型相比，气道表型患者FEVI更低，呼吸困难发生[12]率更高，但在急性加重发生率及住院率上则无明显差异。气道表型可被看作一种病情进展及预后指标，可作为一种具有临床意义的临床表型来定义。3.2肺气肿表型肺气肿表型在COPD临床表型中均占有一席重要地位。不同于气道表型的咳嗽、咳痰，肺气肿表型通常以咳嗽、胸闷为首发症状，多伴有胸廓畸形。目前更多地通过肺气肿视觉评分及LAA％来评估肺气肿程度及COPD病情。在一[13]项COPD肺气肿表型研究中，研究者用高分辨率CT(HRCT)视觉评分法，按照肺气肿的严重程度及范围分为4级，另外用CT肺功能成像计算密度减低区域面积占肺野面积百分比(LAA％)，设定LAA<15％为无肺气肿组，LAA％≥15％为肺气肿组；研究结果表明，LAA％与体重指数呈显著负相关，与吸烟指数呈显著正相关，无肺气肿组6MWT显著高于肺气肿组，而CAT评分、BODE指数、MMRC评分均显著低于肺气肿组。3.3COPD一支气管哮喘重叠表型COPD一支气管重叠综合征(ACOS)是指气流及气流受限不完全可逆的急剧变化，它本身存在潜在的炎症反应，与单纯COPD炎症介质有所不同，存在气道高反应，所以除支气管扩张剂外，它还对吸人糖皮质激素治疗有良好的反应，在既往有哮喘史、特异反应史、无吸烟史或相关有害颗粒暴露史、频发急性加重或以喘鸣为主要临床症状，这些都需要高度怀疑ACOS。而支气管舒张试验阳性则作为ACOS诊断条件之一，另外，血浆中嗜酸性粒细胞增多、肺泡灌洗液中嗜酸性细胞增多及呼出气体NO明显增高等，均有助于我们诊断ACOS。【14】MiravitllesM等的研究表明，部分COPD患者可表现出合并哮喘特征的临床症状，在385例确诊为COPD的患者中，有67例(17．4％)属于ACOS患者。28 综述在系统性炎症指标中，COPD一哮喘重叠表型与非COPD一哮喘重叠表型比较，除了NO更低一些，余项并无明显差异。ACOS患者发病年龄更小，生命质量和运动耐量更低，更容易发生呼吸困难、喘息及AECOPD，预后也更差。特殊的干预措施也许能为此类表型患者提供更好的防治效果，例如适当使用吸人糖皮质激素等相应针对气道哮喘反应的治疗。有研究者认为使用对症治疗如扩张气【15】道治疗更能有效缓解症状，可单独使用LAMA或联用LABA。3.4频发急性加重表型COPD频发急性加重被认为是其中一种表型，但目前频发急性加重的概念很难统一，同时频发加重受多个因素影响，有研究定义频发急性加重为每年急性加重次数超过研究人群每年急性加重次数的中位数，多为每年约3次，或需要1【4】个疗程的口服抗生素和(或)口服糖皮质激素或需要住院的急性加重每年2次。【16】ECLIPSE研究了2138例COPD轻中度患者(共随访3年)，23％的患者在过去3年从未发生过COPD急性加重，而12％的病例则每年至少发生2次COPD急性加重。频发急性加重表型一个显著的特点是频发急性加重本身即为频发急性加重的预后指标。上述研究中，在第1年为频发急性加重表型的患者，大于60％在第2年仍表现为频发急性加重表型，而在2年为频发急性加重的患者，在第3年仍有大于70％的患者表现为频发急性加重表型。同时发现频发急性加重的COPD患者生命质量更低，住院次数更多，合并症及死亡的风险更大，肺功能损害更重，加速疾病发展，气道炎症更活跃。频发急性加重的危险因素繁多，如既往急性加重史、胃食管返流、气道炎症分泌增多、合并心血管疾病等。有学者认为，COPD急性加重频率是遗传和环境因素相互作用的结果，气道疾病或肺气肿表型与急性加重频率有关。3.5全身炎症反应表型COPD本质是一种慢性炎症，如果将全身炎症反应定义为生物标志物(包括C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、炎性细胞因子白介素6、白介素8、肿瘤坏死因子等)升高，则并非所有COPD患者都存在全身炎症。故COPD患者全身炎症发生率可根据所选取特定标志或几种标志来测定。Agusti等对1755例COPD患【17】者随访一年，其中有1／3的患者是没有全身炎症持续存在的。故全身炎症的存在，可能代表了一种独特的COPD表型。全身炎症反应在COPD稳定期患29 综述者中存在，而在AECOPD患者中则表现得更为显著。严重的全身性炎症反应患者可导致疾病恶化，呼吸困难，从而致使患者生活质量更低，死亡率更高。全身炎症反应亦促使糖尿病、高血压、缺血性心脏病、动脉粥样硬化和肿瘤等合并症发生，从而增加了死亡风险。国内杨柳等综述了全身炎症反应表型与其他各种表型都有直接关系。全身炎症的发生机制及对COPD患者急性加重和肺功能的影响是COPD研究的热点之一。目前有许多研究正在尝试改善COPD患者[18]全身炎症状况来达到阻止或延缓COPD病程的发展。4COPD并发焦虑和抑郁的流行病学焦虑和抑郁常同时出现在COPD患者，与多个原因有关，如患者功能障碍、长期氧疗、严重的气短症状等。因焦虑和抑郁的评估工具及病情严重标准不同，【19】国内外COPD患者的焦虑和抑郁的患病率结论不一。一项Meta分析结果表明，COPD合并抑郁发病率约40％．而健康老年患者约8．7％，同其他慢性疾病合并抑郁风险相差甚少，如卒中约33％、慢性心力衰竭36％、帕金森综合征40％。1项研究发现COPD较健康组抑郁发病率高，COPD组为24．6％，健康组为11．7％，也有研究认为女性抑郁发生率高于男性，但对于焦虑却没有明确【20】的结论。国内最新研究Lou等使用HADS量表评估焦虑和抑郁，发现C()PD患者合并抑郁患病率为35．7％，焦虑患病率为18．3％。5COPD患者并发焦虑和抑郁的高危因素COPD合并焦虑抑郁的发生与患者心理、疾病的本身以及社会经济因素均有关系，且这三种因素相互影响、相互促进。随着患者GOLD分级的增加，合并焦虑抑郁发病率越高，年龄、性别、学历、收入、吸烟、BODE分数、SGRQ和焦虑、抑郁等因素都有密切关系。且FEV1单个指标和焦虑或抑郁并无明显相关性，肺功能好坏并不能解释焦虑和抑郁的关系，因此FEV1不能单独作为并发焦虑和抑郁的预测因素，而患者的气短程度和运动耐力下降才是焦虑和抑郁的主要诱因。BODE和FEV1相比，BODE更能反应焦虑和抑郁对COPD患者的影【21】响。Chavannes等纳入了147例轻至中度COPD患者。发现女性、BMI低、气短更容易合并抑郁。也有认为COPD患者抑郁评分与急性加重、住院率、病死率呈正性相关，而焦虑评分主要和患者的急性加重持续时间呈正性相关。在30 综述COPD急性加重期过程中，患者咳嗽、咳痰症状越突出，或者伴有呼吸衰竭、心脏衰竭等严重疾病，病程越长．病情越重，心理负担也较对照组明显增加，特别是家庭收入低的患者抑郁率就更明显。中至重度COPD患者一般能够耐受平均三次以内的需住院的急性加重，但患者如果每年超过三次的急性加重，特别是重度COPD患者，因严重影响生活质量、丧失了对生活的自理能力、社会交流明显减少，引起患者的不安，同时更增加患者的情绪波动，从而导致焦虑和抑郁的发生。6总结大量研究已证实，焦虑抑郁对COPD具有严重的影响，导致COPD患者治疗依从性下降，加重呼吸困难的主观感觉，增加COPD急性加重的次数，增加[2-3，患者的急诊就医及住院次数，严重降低COPD患者的生活质量，影响预后22-23]。但应该看到，目前临床医师对COPD合并焦虑抑郁的意识不强，对COPD[1]并发的焦虑抑郁普遍存在低诊断、低治疗的现象，从而延长了患者住院时间、增加社会及家庭医疗负担、增加死亡率。因此，提高COPD合并焦虑抑郁早期诊断、制定早期防治、采取有效的管理是目前重点研究方向。COPD具有明显的异质性，其临床表现、影像学特征、病程发展和治疗反应等方面存在明显的差[24][25]异性，且其症状常与焦虑抑郁相互重叠，使得COPD合并焦虑抑郁的早期诊断极为困难。通过主成分分析及聚类分析，最大限度地将同质的患者归类，形成亚组，并探讨主成分与焦虑抑郁发生的关系，有助于提高对该类患者焦虑抑郁的认识，进一步了解COPD合并焦虑抑郁的流行病学资料。因此，在未来研究中，通过识别不同COPD表型，明确不同表型与焦虑抑郁的关系及相关主要因素在COPD合并焦虑抑郁的作用有助于探索焦虑抑郁在COPD中发生的决定因素，合理的制定防治措施及个体化治疗。参考文献[1]Mansbach，WilliamE，Mace，RyanA，Clark，KristenM.TheBriefAnxietyandDepressionScale(BADS):anewinstrumentfordetectinganxietyanddepressioninlong-termcareresidents.[J].InternationalPsychogeriatrics，2015，27.[2]PumarMI，GrayCR，WalshJR，etal.Anxietyanddepression—ImportantpsychologicalcomorbiditiesofCOPD[J].Journalofthoracicdisease，2014，6(11):1615.31 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