老年急性髓系白血病的治疗

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老年急性髓系白血病的治疗 老年AML的流行病学资料老年AML治疗方案的选择老年AML的表观遗传学治疗 SEER2007–2011(美国)SEER2004–2010(美国) 15-59岁60岁BurnetA.JClinOncol29:487.©2011AML的疗效KlepinHD(SEER).JClinOncol32.©2014 老年AML的流行病学资料老年AML治疗方案的选择老年AML的表观遗传学治疗 老年AML根据患者特征的危险分层诱导治疗建议危险分类特征治疗考虑良好生物学中等或不良生物学FrailECOGPS≥3低强度治疗最好的支持治疗重要合并症(HAMs,LD-AraC)可以考虑低强度治疗(HCT-CI>2)ADLs受损VulnerableECOGPS0-2可以考虑强烈治疗进行风险获益评估后HCT-CI≤2可以考虑强烈治疗ADLs受损或低强度治疗SPPB<9,3MS<77高负荷症状FitECOGPS0-1应该给予强烈治疗风险获益评估HCT-CI<1考虑强烈治疗无上述危险因素甚至减低预处理剂量的异基因干细胞移植KlepinHD.JClinOncol.2014,32:1 NCCN(2017)关于年龄60岁AML患者的诱导治疗建议(一)适合接受蒽环类+阿糖胞苷为基础的强烈诱导化疗(1)原发性AML，无预后不良细胞遗传学和分子标志/无前驱血液病史/非治疗相关性(A)临床试验；(B)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2(优先)或DNR60-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；(C)更低强度治疗(小剂量AraC、5-azacytidine、decitabine，2017年去除)不适合化疗的因素：(NCCN)年龄、体能状态、脏器功能、并发症等低强度治疗——2010年NCCNAML指南首次提出 (2)预后不良细胞遗传学/分子标志/前驱血液病史/治疗相关性AML(A)临床试验；(B)更低强度治疗(5-azacytidine，decitabine)(C)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2(优先)或DNR60-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；(D)氯法拉滨±标准剂量AraC(III类推荐，2017年)(二)不适合接受蒽环类+阿糖胞苷为基础的强化疗诱导(A)临床试验(B)更低强度治疗(5-azacytidine，decitabine-优先选择)、(小剂量AraC)(C)ClofarabineAraC(III类推荐,2017年删除)(C)最好的支持治疗(羟基脲，血制品支持) NCCN(2017)关于年龄60岁AML患者的缓解后治疗建议(一)前期强化疗缓解者(1)减低预处理剂量的HSCT；(2)临床试验；(3)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2疗程)+蒽环类药物(IDA或DNR)；(4)体能状态较好，肾功能正常，染色体核型良好或正常伴良好分子标志者可以予Ara-C1-1.5g/m2/dx4-6剂量，1-2疗程。(5)诱导治疗采用去甲化药物治疗者，去甲基化药物维持治疗(5-azacytidine或decitabine)，每4-6周重复，至疾病进展。(6)观察。 (二)较低强度治疗缓解者(1)减低预处理剂量的HSCT；(2)临床试验；(3)继续去甲基化药物维持治疗(5-azacytidine或decitabine)，每4-6周重复，至疾病进展。 现实世界中老年AML的治疗情况SEER,2000.1—2009.12(65岁以上AML)MedeirosBC.AnnHematol(2015)94:1127–1138 StudyMedianAge(yrs)CR(%)ToxicDeaths(%)MedianSurvival(mo)CALGB89236952259.6SWOG90316845168.5HOVONAML96842189.5CALGB972070462010ECOG33516842177.5SWOG93336843189ChemotherapyinOlderAMLPatients 治疗阶段FitCCI0FitCCI1-2诱导治疗DA3+7或DA2+5或DA3+7+CladribineAraC+TG+MTX(ATM)巩固化疗MTZ+AraC(2+5)重复诱导方案维持化疗DA2+5和(1)DA2+5和TG+AraC6-TG+AraC交替(2)LD-AraC+TG+MTX(维持治疗：2年内每6-8周重复) 老年AML(非APL)CAMLG2010-2方案诱导治疗:随机分组HA：HHT2mg/m2/d,第1-7天；Ara-c100mg/m2/d,第1-7天AA：Acla20mg/d,第1-7天；Ara-c100mg/m2/d,第1-7天缓解后巩固强化(6疗程)：(1)AA：1疗程Acla20mg/d,第1-6天；Ara-c100mg/m2/d,第1-6天(2)HA：1疗程HHT2mg/m2/d,第1-6天；Ara-c100mg/m2/d,第1-6天(3)MA：2疗程MTZ6mg/m2/d,第1-3天；Ara-c100mg/m2/d,第1-6天(4)DA：2疗程DNR30mg/m2/d，第1-3天；Ara-c100mg/m2/d,第1-6天 自2011年1月至2014年6月30日止共入组患者57例。中位年龄59岁(55－66岁)，男性32例，女性25例。依据NCCN指南危险度分级，低危组15例(26.3%)，中危组27例(47.4%)，高危组14例(24.6%)，1例无法评价。HA(N=32)AA(N=25)CR+PR(一疗程)19(59.4%)+213(52%)+330天内死亡01中位DFS（月）11.5（2－40）12（0.5～36）中位OS（月）12.5（1.5－41）15（0.5～38） 老年急性髓系白血病小剂量MA与CAG方案诱导治疗疗效比较及预后影响因素分析MA方案(N=65)：MIT(2mg/支)1.4mg/m2/d，第1~9天(至少7d)Ara-C70mg/m2/d(至少7d)CAG方案(N=38)：Acla14mg/m2/d，第1~4天；Ara-C10mg/m2，皮下，q12h第1~14天G-CSF200μg/m2/d，皮下，第1~14天MA组巩固化疗：交替予以MA、AA、EA方案各2个疗MA方案：MIT10mg/d，第1~2天Ara-C500mg/d，第1~4天AA方案：Acla14mg/m2/d，第1~8天Ara-C100mg/m2/d，第1~7天。EA方案：依托泊苷80mg/m/2/d，第1~3天Ara-C100mg/m2/d，第1~7天。CAG方案组巩固治疗：交替予以AA、CAG、EA方案各2个疗程。王婧，江浩。中华血液学杂志，2016，37(3):194103例患者中，男55例(53.4%)。中位年龄63（60～78）岁 MA组CAG组全组一疗程CR率46.8%60%总CR率67.7%74.3%70.1%早期死亡率5.8%3年OS34.5%26%3年DFS45.9%43.1%%CR患者的3年OS51%39.9% 老年AML的流行病学资料老年AML治疗方案的选择老年AML的表观遗传学治疗 EpigeneticTherapyintheClinicFDAApprovedDrugsTargetingEpigeneticPathwaysDNMTsHDACsAzacitidineBelinostatDecitabinePanobinostatRomidepsinValproicAcidVorinostatInvestigationalDrugsTargetingEpigeneticPathwaysDNMTsHDACsBETEZH2LSD1IDHDOT1LGuadecitabineAbexinostatGSK525762CPI-1205GSK2879552AG-881EPZ-5676ACY-241OTX-015EPZ-6438TranylcypromineAG-120AR-42CPI-0610GSK2816126IDH305CUDC-907FT-1101AG-221CXD101BMS-986158EntinostatINCB054329GivinostatMocetinostatResminostatRicolinostat AML的甲基化和去甲基化治疗——低强度治疗 ShihAH.NATUREREVIEWSCANCER,2012,12:599Leukaemia-associatedmutationsintheDNAmethylationanddemethylationpathway多种常见基因突变与DNA甲基化过程相关，HMAs对于这类AML患者可能具有独特疗效。DNMT3A突变IDH1/2突变TET2突变占AML常见突变的40%. DNMT3A突变HMA治疗有较高CR率未经治疗的老年AML患者(n=46)使用地西他滨治疗DNMT3A突变可预测更高的CR(如图)DNMT3A突变+NPM1突变的患者全部实现CR中位OS：突变组15.2个月vs.未突变组11.0个月实现CR患者比例(%)DNMT3A突变DNMT3A野生型75%34%MetzelerKH,etal.Leukemia.2012;26(5):1106-7. 去甲基化治疗和化疗治疗老年AML的比较地西它滨单一用药治疗老年AML地西它滨预激方案(和化疗联合) EpigenetictherapyisassociatedwithsimilarsurvivalcomparedwithintensivechemotherapyinolderpatientswithnewlydiagnosedAML(MDACC)Quinta´s-CardamaA.Blood.2012;120(24):4840-4845化疗方案：IDA12mg/m2，3天Ara-C1.5g/m2/d，3天(连续输注)中位年龄化疗组71(65-89)岁Aza组74(65-84)岁DAC组73(65-86)岁 Multicenter,Randomized,Open-Label,PhaseIIITrialofDecitabineVersusPatientChoice,WithPhysicianAdvice,ofEitherSupportiveCareorLow-DoseCytarabinefortheTreatmentofOlderPatientsWithNewlyDiagnosedAcuteMyeloidLeukemiaKantarjianHM.JClinOncol30:2670-2677.©2012DACO-016 地西他滨：20mg/m2/d×5d静脉输注，每4周为1疗程（n=242）阿糖胞苷20mg/m2/d×10d，皮下注射，每4周为1疗程（n=215）支持治疗（n=28）AML(n=485)年龄≥65岁R纳入标准：年龄≥65岁原发或继发AML患者ECOG评分：0-2地西他滨中位治疗疗程数：4个疗程主要研究终点：OS欧洲委员会2012年底批准地西他滨上市用于治疗成人(65岁以上)首次诊断的原发或继发性急性髓性白血病 DACO-016临床研究的输血依赖分析——地西他滨显著降低患者输血依赖 去甲基化治疗和化疗治疗老年AML的比较地西它滨单一用药治疗老年AML地西它滨预激方案 地西它滨治疗老年AML部分临床试验结果作者分期方案病例数中位CR(%)中位年龄生存(月)IssaI15mg/m2/d,10天1765%NRGarcia-Manero15mg/m2/d,10天486018.8NR(每4周重复)BlumI20mg/m2/d,10天257032.0NRCashenII20mg/m2/d,5天557425.47.7BlumII20mg/m2/d,10天537464.212.7LubbertII15mg/m2/q8h,3天2277213.25.5(每6周重复)KantarjianIII20mg/m2/d,5天2427317.87.7 Decitabine10天方案治疗AML(初诊)-MDACC具体用药：Induction:20mg/m2IV/1hrdailyx10d(治疗前高白细胞者可以用羟基脲控制WBCcount<40,000/μL)Maintenance:20mg/m2IV/1hrdailyx5dWilliamBlum.PNAS,2010,107:7473–7478方案调整：第一疗程后原始细胞≥5%者，重复10天方案。第一疗程后原始细胞<5%者，改为5天方案。5天方案中，4级中性粒细胞减少(<500/μL)超过14天者可以减为4天。 共入组53例初诊AML患者，CR率47%(总有效率64%)，达CR的中位疗程数为3疗程。治疗30天内死亡率2%，8周内的死亡率15%。中位OS55周，DFS46周。 Otherten-daydecitabine(20mg/m2/d,4Wrepeat)Unfitforintensivechemotherapy(UniversityofMaryland)共入组45例患者，初诊AML；年龄74(52–87)岁CR14例(31%)，CRi5例(11%)；总有效率42%。中位有效疗程数2(1-4)。中位总生存9.0月，有效者为19.4月，无效者为2.3月。OhioStateUniversity16例患者，74(66-85)岁CR率9/16(56%)YanP.Blood.2012;120(12):2466BhatnagarB.Leuk&Lymphoma,2014;55(7):1533–1537 地西他滨（十天方案）治疗中国老年AML患者的疗效和安全性临床研究入排标准同前。自2012.10.30至2014.7.15共筛选22例，实际入组20例。中位年龄64岁(60-74)，男：女=12：8。 治疗流程第一疗程：地西他滨20mg/m2/d输注1小时以上，d1-10后继治疗:骨髓原始细胞≥5%,输10天；骨髓原始细胞<5%,输5天4级以上粒细胞减少14天及以上，输4天；减量后仍出现4级以上粒细胞减少14天及以上，减至3天。 20例患者接受至少一疗程地西他滨治疗；其中完成4疗程13例；2疗程3例，1疗程4例。1疗程CR5例（CRi4例）CR率25%；PR3例；总体有效率(CR+PR)为40%；NR11例，1例未评价；2疗程累积CR10例（2疗程后CRi2例）CR率50%；PR2例；总体有效率60%；NR4例。3疗程累积CR12例（CRi2例，60%），NR1例4疗程累积CR12例（CRi2例，60%），NR1例。退组患者5名(撤回知情4例，1例研究者认为不适合继续入组）。 第一疗程治疗过程的具体情况中位粒细胞最低值为0.02(0-3.15)x109/L,粒细胞小于0.5x109/L的中位时间为13.5天（10-天）。中位抗生素使用天数为6.5天（0-20天）中位红细胞输注为9.5u（0-20u）中位血小板输注量为4.5治疗量（0-8治疗量）。 截至2015.12.31止，20例入组地西他滨患者的中位OS为18月(1-33月)；中位DFS为13月(3.3-31月)。缓解组中位OS为27月(13-33月)，未缓解组中位OS为6月(1-19月)，P=0.001； 去甲基化治疗和化疗治疗老年AML的比较地西它滨单一用药治疗老年AML地西它滨预激方案(和化疗联合应用) Phase1studyofepigeneticprimingwithdecitabinepriortostandardinductionchemotherapyforpatientswithAMLScanduraJM.Blood.2011;118(6):1472-1480DA3+7:Ara-C100mg/m2/dx7DNR60mg/m2/dx3用药方法探讨 第二疗程方案：DA5+2(5例)MEC(2例)HD-AraC(1例) 治疗反应CRPRNRCR%一疗程1710357%二疗程250583%没有确定最大耐受剂量，但Decitabine7天用药胃肠道毒性更多。所有剂量浓度的Decitabine均有诱导DNA去甲基化的作用，但短时输注在骨髓CD34阳性细胞中去甲基化的作用更强。 EfficacyandsafetyofdecitabineincombinationwithG-CSF,low-dosecytarabineandaclarubicininnewlydiagnosedelderlypatientswithacutemyeloidleukemia(D-CAG)JianyongLi.Oncotarget.2015,6(8):6448地西它滨15mg/m2/d，d1-5；AraC10mg/m2/q12h,d3-9Acla10mg/d,d3-6；G-CSFd0-991例患者，85例可评价疗效，年龄68(60-87)岁 1疗程后总有效率82.4%，CR率64.7%。 TP53andDecitabineinAcuteMyeloidLeukemiaandMyelodysplasticSyndromesJ.S.Welch.NEnglJMed2016;375:2023-36.Decitabine20mg/m2/dx10天，28天一疗程主要研究终点：临床反应与基因突变状态的关系。第2疗程后判断原始细胞清除情况。次要终点：治疗反应和第一疗程第10天的突变清除率、地西它滨血浆稳态浓度和甲基化改变。 OR(CR+PR)=76%CR=70.7%5年DFSEFSOSA组31.2%21.5%26.3%B组16.2%12.9%17.2%WBC>30x109/L的患者未从雄激素中获益。Boxes：IA化疗Circles：维持治疗 正大天晴晴唯可（注射用地西他滨）独家开展老年AML注册临床试验，未来将成为国内唯一拥有老年AML说明书适应症的地西他滨序号中心名称主要研究者1中国医学科学院血液病医院王建祥秘营昌2福建医科大学附属协和医院胡建达3青岛医学院附属医院赵洪国4安徽省立医院刘欣5河南省肿瘤医院魏旭东6重庆医科大学附属第一医院刘林王利7中国人民解放军兰州军区兰州总医院白海8浙江大学医学院附属第一医院金洁麦文渊