成人急性髓系白血病治疗指南

《成人急性髓系白血病治疗指南》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期·167··译文·成人急性髓系白血病治疗指南MilliganDW,GrimwadeD,CullisJO,etal.英国血液学标准委员会(BCSH)2005年4月侯理译刘霆王健民审校TRA治疗,三氧化二砷仅用于PML-RARA阳性的APL患者。重点推荐诊断妊娠1.除外周血原始细胞计数增多者外,必须进行骨髓穿刺及1.AML的孕妇应由血液科和妇产科医师在母亲完全知情及配合下共同处理。骨髓活检。2.妊娠早期进行化疗很可能导致胎儿畸形,应尽量避免。2.免疫学表型:CD3,CD7,CD13,CD14,CD33,CD34,终止妊娠的时机应与母亲商量。如果终止妊娠被拒绝,并且对CD64,CD117,胞浆髓过氧化酶(MPO)。母亲的生命已构成危险,应进行化疗。3.细胞化学:MPO或苏丹黑、酯酶染色,如果有条件进行43.妊娠中期和妊娠晚期化疗易导致流产、早产、和低体重色流式细胞术检测,可以省略本项。婴儿,应考虑化疗间期引产。4.细胞遗传学:疑为急性早幼粒细胞白血病,用RT-PCR法检测PML-RARA融合基因,其他类型的AML可检测骨髓移植AML1-ETO和CBFB-MYH11融合基因,FISH检测染色体异1.对高危且有HLA相合的AML患者,异基因骨髓移植应常的病例。该在第一次缓解期进行,尽管仅有少部分患者获益。标危患者进行异基因骨髓移植应当纳入临床试验。治疗2.HLA相合的同胞供者异基因骨髓移植对第二次缓解期1.所有小于60岁(或大于60岁但仍然可以耐受强化疗)的的年轻患者来说,可能是治疗性的选择。患者,符合要求的原发或者继发AML的患者都应纳入“NCRI3.老年病人,合并有高危疾病或超过了第一次缓解期,应研究,AML15方案”(译者注:英国正在进行的多中心临床研给予减轻强度的移植,但必须纳入临床试验。究,见:www.aml15.bham.ac.uk/trial/index.htm)。4.年轻的高危患者或未能达到首次缓解者,可考虑单倍体2.大于60岁,不能耐受上述诱导化疗,但适合于非强化治相合骨髓移植,但必须纳入临床试验。疗的,应纳入“NCRI研究,AML16,见:http://www.aml14.5.自体移植在AML治疗中的地位尚有争议,只限于在临bham.ac.uk。床试验中进行。3.不进入非强化化疗临床试验的患者,应给予低剂量的阿糖胞苷治疗,不能耐受化疗的患者,应给予最好的支持治疗:包1前言括输血支持和羟基脲控制高白细胞计数。急性髓系白血病(AML)的总发病率为3.4/100,000,在老年人中更为常见,接近2/3的病例发生在60岁及60岁以上的人急性早幼粒细胞白血病(APL)群。尽管发病率相对比较低,但成功治疗AML的临床需求很1.一旦怀疑为APL,应立即开始ATRA治疗。大,AML的治疗对血液学家提出了挑战。治疗结果很大程度上2.高白细胞计数的病人,应避免行白细胞清除术。取决于患者的年龄和白血病细胞的核型,因此对于不同亚型的93.诱导期间血小板计数应维持在>50×10/L,同时用新患者应该制定不同的治疗策略。本指南力求提供一个最新的,鲜冰冻血浆(FFP)和冷沉淀物保证活化部分凝血活酶时间和建立在循证和专家意见基础上的英国治疗AML最佳方案。纤维蛋白原水平在正常范围。2方法4.一旦出现维甲酸综合征,应迅速处理:地塞米松10mgiv每日两次,直至症状控制。作者以“急性髓系白血病/白血病,急性早幼粒细胞白血病5.诊断应当建立在PML-RARA融合基因检查的基础上。/白血病,干细胞移植”为关键词,“蒽环类药物、妊娠、弥散性血6.PML-RARA融合基因阳性的患者,适合强烈化疗者,应管内凝血(DIC)、生长因子和喹诺酮类药物为副主题词,检索了进行以ATRA和蒽环类为基础的诱导化疗,继而进行以蒽环类PubMed,Cochrane,和Medline英文数据库中1983年～2005年为基础的巩固治疗。的资料。他们在各自的领域都有丰富的经验。来自白血病研究7.对患者应当进行分子水平监测以便指导进一步治疗。基金会和白血病关爱团体的病人代表参予了该项工作以保证8.复发的患者,很有可能是继发耐药,因此不宜单用A-捐资者的权益。这些建议形成协议,进一步由来自教学医院和 ·168·国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期地方医院的100位血液学家组成的委员会采用美国卫生保健政·所有适合于强烈化疗的病人都应用RT-PCR检测预后策研究处的评估标准进行评估。好的易位,因为这些病人中有相当比例病人的细胞遗传学检测是正常的。如果结果对巩固化疗的选择有影响(有AML1-ETO3急性髓性白血病的分类或CBFB-MYH11分子标记的病人预后为低危,因而没有必要世界卫生组织(WHO)AML诊断和分类系统替代了首次进入NCRIAML15研究,接受常规骨髓移植),RT-PCR检测提出于1976年,随后经3次修改的法-美-英(FAB)分类。本指南阳性而相应的细胞遗传学检测正常者,应该做FISH来确证,或采用WHOAML诊断和分类标准。尽管WHO分类系统仍然建者在另一个实验室重新进行RT-PCR检查。对有t(15;17)的病立在形态学和免疫表型特征的基础上,但它在以下几点与FAB人进行RT-PCR连续监测为预后估计提供了重要信息。同样,分类系统存在显著的不同:适合于强烈化疗的病人应检测FLT3-ITD,提示预后不好,但是·将区分骨髓增生异常综合征(MDS)与AML的骨髓原否据此改变治疗策略就可以改善预后还不肯定。始细胞数从30%降为20%。·通过形态学或免疫表型,怀疑为急性早幼粒细胞白血·纳入了白血病前期的骨髓增生异常综合征或骨髓增殖病的患者,如果FISH不能立刻出结果,应该通过涂片的免疫荧性疾病。光法,利用特征性PML-RARA融合基因的微粒核PML蛋白进·将特异的非随机细胞遗传学异常或与之有相同意义的行快速诊断。对可疑的病例在肯定结果出来之前都应该进行A-分子遗传学异常,如:t(8;21),t(15;17),inv(16)/t(16;16),及tTRA治疗。(v;11q23)作为新的单独的类型。·怀疑急性嗜碱性粒细胞白血病的病例,应该将该细胞·纳入了伴或不伴骨髓增生异常的多系病态造血。系进行甲苯胺蓝染色。·认可病前细胞毒药物治疗史作为分类的一部分。诊断AML的最低的实验室要求·引入了新的形态学亚型。·除外周血原始细胞计数增多者外,必须进行骨髓穿刺形态学检查仅仅是确诊/分类的一部分,而确诊/分类需要及骨髓活检。将临床、形态学、免疫表型、分子及细胞遗传学特征结合起来。·免疫学分型(CD3,CD7,CD13,CD14,CD33,CD34,很多情况下,在细胞遗传学报告出来之前,病人就需要处理,因CD64,CD117,胞浆髓过氧化物酶MPO)。此,通常有必要先出一份建立在FAB分类基础上的临时报告,·细胞化学(MPO或苏丹黑、酯酶染色),如果有条件进当细胞遗传学检查明确后,再发出有决定意义的WHO分类的行4色流式细胞仪检测,以上方法可以被忽略。报告。关于AML的实验室诊断最近已有综述。·细胞遗传学(RT-PCR检测非-急性早幼粒细胞白血病关于AML诊断中的实际问题:中的AML1-ETO和CBFB-MYH11融合基因,疑为APL检测·所有病人都必须进行骨髓穿刺和活检。但当外周血原PML-RARA融合基因;FISH检测染色体异常的病例。)始细胞计数高,或病人仅考虑姑息治疗时,这项操作可以省略。4.预后因素在需要明确是否有骨髓纤维化或有无多系发育异常而骨髓穿刺不足以解决问题时,应该进行骨髓活检。急性全骨髓增生伴AML病人传统化疗的预后估计已经有了明显进展,这对骨髓纤维化就是通过活检诊断的,需要免疫组化识别CD34、髓于指导针对不同年龄病人制定治疗策略至关重要。治疗失败的过氧化物酶(MPO)、血型糖蛋白、巨核细胞抗原(CD61或Ⅷ因最常见原因是白血病复发,有许多在发病初期的临床表现可以子),对原始细胞及多系受累情况进行认定和定量。简易预测疾病复发的危险。最重要的是年龄、白血病克隆的生·形态学分类需要Romanowsky染色,MPO或苏丹黑B物学特性、主要的核型和FLT3的状况、以及对诱导化疗的反染色,加上酯酶染色。WHO分类对受累系的识别(粒系、单核、应。根据诊断时的细胞遗传学检查可将病人分为3组,复发的风红系)与FAB标准大致相同。多系病态造血定义为:除红系外的险在35%～76%不等。最近资料显示:FMS-样受体酪氨酸激酶两系,即巨核系和粒/单系>50%的细胞有病态造血。如果可以(FLT3)基因的激活突变,存在于25%～30%的AML病人,它开展4色流式细胞技术和检测胞浆髓过氧化物酶,细胞化学就在所有的细胞遗传学亚型中都与疾病复发风险增高有关,重要不那么重要了。的是FLT3的状态为那些核型正常或者细胞遗传学检查结果尚·在MPO阴性的AML鉴别中,免疫表型很重要,例如:无意义的AML病人提供了复发风险的衡量手段。关于初次化AML微分化型(FABM0)和巨核细胞白血病(FABM7)。细胞疗的反应可以预测复发风险的认识正在进一步深化。第一疗程表面和胞浆的抗原都应检测,应该确认淋巴细胞特异性抗原诱导化疗结束后没有获得形态学的缓解(或者骨髓原始细胞计cCD3和cCD79a的缺如。全骨髓细胞标本的免疫表型CD45/ssc数没有降到15%以下)的病人复发的风险增高已经得到公认。(侧向散射),CD34/ssc,和CD117/ssc可以客观量化原始细胞对于APL这种有分子标记的病人,用PML-RARA转录数的定的百分比。复合-多色表型模式与常见的平衡易位相关联。免疫量监测微小残留病(MRD)可以判断病人是否存在高的复发风表型分型至少需要双色流式细胞术,多色流式细胞术更好,与险。尽管最近有采用定量PCR技术检测t(8;21)或inv(16)来监原始细胞形态学特征有很好的相关性。测复发,但尚不能肯定。由于大多数AML患者缺乏异常的分子·所有病人应常规进行细胞遗传学检查,判断有无预后标记,限制了MDR监测在风险分层中的广泛应用。流式细胞技好或是预后差的细胞遗传学异常。术的发展,将白血病相关表型检测的敏感性提高到1:103～ 国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期·169·104。已经有许多研究组采用这种方法论证MDR状态与诱导或细胞病人应该仔细考虑。但APL是白细胞去除术的反指征,可巩固化疗后复发的相关性。其他重要的临床预测复发的指标是能加剧凝血异常,导致死亡。年龄、不利的细胞遗传学异常增多、编码将药物泵出细胞的p-6.1.3肿瘤溶解综合征的防治急性肿瘤溶解综合征糖蛋白(P-gp)的MDR-1基因的过多表达、以及白细胞计数和(ATLS)可能在AML初始治疗时发生,在高白细胞(>100×先前有MDS的病史。109/L)的病人中更为多见。ATLS表现为代谢的异常,包括高尿酸血症、高磷酸盐血症、高钾血症和高钙血症。ATLS还可导5急性髓系白血病的适当处理致肾衰、发病率和病死率明显增加。BCSH已经制定了血液系统恶性肿瘤患者治疗的最低标应给予水化和别嘌呤醇作为预防性的措施。严格监测尿准,国立临床疗效研究所(NICE)的最新指南给出了治疗血液量、尿酸和电解质。血钾水平升高通常是肿瘤溶解综合征最严系统肿瘤所需的临床设备的要求,已经得到委员会的赞同重和威胁生命的结果,需要紧急处理和透析。有证据显示重组(www.nice.org)。简言之,建议病人在多学科合作组接受治尿酸盐氧化物(rasburicase)可以快速纠正高尿酸血症,它可能疗,该合作组至少为500,000人群服务,而且急性白血病诱导化对一些高危的病人包括高白细胞,肾损害或者出现了ATLS的疗只应在那些每年以治愈为目的进行诱导化疗治疗5例以上患者有所帮助。患者的中心进行。虽然没有特别的证据证明在大型中心治疗将建议:白细胞计数>100×109/L,容易发生肿瘤溶解综合征的使成人急性髓系白血病的疗效得到更大改善,但逻辑上在专家患者,Rasburicase应该与化疗联合使用。的大型中心治疗确实存在优势:虽然病人、家属和朋友花掉更6.1.4红细胞输注支持治疗目前尚无很好的证据提供急性多的交通费,但大型中心共用的医疗、护理、和支持技术会得到髓白血病特殊的红细胞输注方案。如果准备进行异基因骨髓移更好的成本-效益比,病人的治疗得以保证。植,应使用经巨细胞病毒(CMV)筛查的血制品。所有可能进行异基因骨髓移植的病人,在其CMV感染状况明了之前应该使5.1病人的支持用CMV筛查的血制品,这点非常重要。使用以氟达拉滨为基础AML的治疗中,不论是以姑息性还是治愈为目的,都需要的化疗方案的病人应使用经照射后的血制品。给予病人及其家庭适当的支持。应该向病人提供有关疾病和治AML患者可能会接受相当多的红细胞输注而导致铁负荷疗的书面信息。CancerBACUP(www.cancerbacup.org.uk)、过重。有必要对已经完成了化疗的病人进行铁负荷的评估,一白血病研究基金会(www.lrf.org.uk)、和白血病关爱团体些获得缓解但铁负荷过多的病人可能受益于静脉放血治疗。使(www.leukaemiacare.org)都提供了许多很好的信息。如病人用氯苯那敏对抗过敏反应,注意避免与氢化可的松同时使用。需要,还应该提供语言翻译。雇员可能是一个问题,应该寻求社6.1.5血小板输注支持治疗血小板减少时可输注血小板。会工作者、慈善团体的支持。具备AML知识的临床护理专家在对骨髓衰竭病人预防性血小板输注已经成为标准措施。如果没为病人提供信息和支持帮助上具有重要价值。姑息治疗应由多有其他危险因素存在,血小板阈值在10×109/L的病人同高于学科合作组提供。化疗可能失败的问题应该真诚地与病人讨这个水平的病人一样安全。危险因素包括败血症、联合使用抗论。如果与专家讨论后已经明确决定不再进行积极的治疗,姑生素、或者其他止血功能的异常。不论血小板计数多少,凝血紊息性治疗应当开始,可能的情况下,应该尊重患者及其监护人乱都会增加出血的危险。出血的病人应将血小板计数维持在>对临终地方的选择。如果不主张进一步的治疗,应该保证让病20×109/L。而APL病人出血时则应维持在50×109/L以上。氨人接受到其他专家的第二套意见。甲环酸对局部出血可能有效,如口腔出血,但不能用于血尿,因为可能引起血凝块阻塞输尿管。6急性髓系白血病的治疗经常输注血小板可能诱导血小板的同种异体免疫而引起6.1一般措施及支持治疗血小板输注的疗效下降。这主要由HLA抗体引起,由于去白细过去30年内,进入英国医学研究委员会(MRC)试验的患胞血液成分血的使用,其发生率已经有所下降,现在血小板输者的生存率稳步提高,但化疗没有出现大的突破,说明这种进注无效主要是由于非免疫因素所致的血小板生存时间缩短,例步是由于支持治疗的改善和化疗强度的增加。近年的研究表明如感染(包括抗生素和抗真菌药物的使用)、DIC和脾亢。年龄在15岁到60岁的病人中近一半的人可以获得5年生存,其6.1.6粒细胞输注目前尚无随机对照试验的证据支持,而中许多人还将获得治愈。疾病并发症中对病人的最大威胁是由且也不推荐在AML化疗后输注粒细胞。仅有少数个案证明浓于疾病本身进展和诱导化疗引起的骨髓抑制以及疾病的耐药集的白细胞层或机采白细胞用于治疗粒缺病人局部的难治性和/或复发。感染。6.1.2高白细胞血症高白细胞血症主要是指初次就诊时外6.1.7抗生素及抗感染治疗由于疾病骨髓浸润和化疗所致9周血白细胞或原始细胞计数大于100×10/L,大约14%的AML的长时间的中性粒细胞减少,急性白血病的患者有发生细菌和病人白细胞计数大于此标准。高白细胞计数通常被认为是预后霉菌感染的倾向。9不好的因素,与白细胞计数小于100×10/L的病人相比,其早重视并且指导病人注意个人卫生和口腔护理十分重要。一期死亡的风险较高(15%比5.4%)。尚无随机试验证明白细胞般不需要施行特别的隔离设备。BCSH建议AML患者应该住去除术对这些患者有好处,一般来说此过程是安全的,对高白具备成套护理单元的单间病室。 ·170·国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期注意在接触病人之前认真洗手和消毒,在所有医护人员和6.1.10生长因子造血生长因子在AML中的应用已经引起探访者中应强制执行。如果这一规则被破坏,应鼓励病人向工了人们很大的兴趣。一些大的对照试验针对造血生长因子是否作人员提出。对AML治疗结果有影响进行了探索,这些试验均显示髓系生花和盆栽植物都是真菌孢子和假单孢菌的潜在来源,不能长因子能使粒细胞减少的时间缩短,而程度没有改变,也没有放入病房。每个病房应该在食物和水的微生物安全性方面有相证据表明它们会诱导白血病细胞的生长。生长因子对结果、严应的规定。重感染的发生率、抗生素使用、住院时间、和完全缓解率的影响感染可能伴有明显的临床表现,也可能完全没有症状。体变化很大,美国临床肿瘤学会(ASCO)和BCSH得出结论:没有温高于38℃常提示系统性感染,但也可能表现为低体温、精神证据支持AML诱导化疗后将生长因子作为常规治疗,如果针差、肌痛、或嗜睡。对缩短住院时间或者减少抗生素的使用,则建议在诱导化疗后应该经常对病人进行体格检查,包括口腔、咽喉,了解口周使用G-CSF。有两个在巩固化疗后给予G-CSF的临床试验,显或牙周的感染,排除鹅口疮,皮肤检查了解感染灶,或者寻找有示其粒细胞减少的时间以及抗生素使用时间比安慰剂组明显无败血性栓子,静脉置管包括Hickman导管的部位。应特别注缩短。BSCH和ASCO的指南认为G-CSF在巩固化疗后应推荐意会阴部有无隐匿感染的征象。阴道和直肠的检查应在充分考使用。虑临床情况后进行。胸部X光检查应经常进行,如果需要,应考一些实验证据提示在化疗前或者化疗中给予G-CSF可能虑高分辨CT扫描以排除肺曲霉菌及其他感染。副鼻窦的X光有增强化疗的细胞毒性作用。困难的是不能肯定这到底是药物和CT扫描有助于发现隐性真菌感染。预激作用还是促进粒细胞恢复的作用。最近欧洲有一个G-CSF6.1.8细菌感染AML治疗过程中可能发生严重的败血症,应用于AML的临床试验,在标危AML患者提高了生存率,但迅速处理威胁生命的细菌、真菌、和病毒感染至关重要。应该让这似乎是归于复发的降低。由于仅是基于单一的研究,并没有病人意识到他们对感染的易感性以及尽早到医院治疗的重要为其它的研究所证实,因而还需要作进一步的工作。性。提供给病人他们的化疗记录和发生紧急情况的详细记录非建议:化疗后使用生长因子对生存率的改善没有影响,但确实常有用。所有病人都应该有紧急情况的应对细节。与病人的主能缩短粒细胞减少时间,减少抗生素使用和缩短住院时间。常治医生保持联系非常重要,尤其是在当病人的住所距离医院比规使用生长因子的成本效益优势还不肯定。不推荐用于AML较远的情况下。的常规治疗。在预防性使用抗生素这个问题上仍有争议。口服喹诺酮类药物应用最为广泛,在一定范围内降低了发热和革兰氏阴性菌6.2年轻患者的治疗感染的发生率。另外一些研究认为这增加了革兰氏阳性菌感染年轻人对化疗的耐受力较好以及疾病本身的生物学特性,的发生,而且出现了耐药肠道菌和凝固酶阴性的葡萄球菌。通使得他们更大程度上受益于化疗。在AML强烈的治疗中,“年过微生物学的警示以及联合使用喹诺酮类和粘菌素而得以控轻”没有明确的定义。一般说来,对于60岁以上的患者,在非临制。但目前还没有证据表明预防性抗生素的使用可以提高生存床试验的情况下如果要进行强烈的化疗需要仔细考虑,除非他率,同时考虑到耐药菌的出现,因而不建议作为常规使用。们的状态非常好,几乎没有合并症。AML的治疗分为两个阶严重中性白细胞减少的病人如果出现发热,经验性的广谱段:诱导化疗争取缓解,一旦获得完全缓解(CR)进行巩固化抗生素治疗是绝对必要的。抗生素的选择应该根据当地耐药菌疗。巩固化疗很重要,否则疾病将会在几周或几个月内复发。大的情况与微生物学家共同决定。荟萃分析认为:单用B-内酰胺多数治疗方案包括4到5个疗程的强烈化疗。对初次治疗反应类优于与氨基糖甙类药物联合应用。许多指南明确写出中性白的评估很重要,未获得缓解或者原始细胞减少不明显者,即使细胞减少败血症患者应作为急症处理。如果有条件,病人应收以后获得了缓解预后仍然很差。第一疗程后骨髓原始细胞大于入血液科,如果不能,也要采取足够强的救护措施,进行取样培15%,或者具有不利的细胞遗传学或分子标记的患者,应该改养并开始静脉用广谱抗生素。病人及其社区医生都应注意当地变治疗方案进入高危白血病的对照试验。的入院程序。大多数AML治疗中的重要信息都来自大型的临床试验,建议:没有确切证据表明常规预防性使用抗生素有利于提高因此凡是符合条件的病人都应该进入这种有着很好支持条件AML病人的生存率,目前尚不推荐。进一步的大型对照试验的随机对照试验。将要开展。6.2.1诱导化疗AML的诱导缓解治疗的目的在于迅速恢6.1.9真菌感染AML的病人在诱导化疗和巩固化疗期间复正常骨髓的功能。MRC定义的完全缓解(CR)是指骨髓细胞会经历严重而长时间的中性粒细胞减少。发生真菌感染的机会增生程度恢复正常,原始细胞小于5%,没有可检测到的细胞遗与粒细胞减少的程度和时间相关,因此应密切观察有无真菌感传学异常。此外,形态学缓解专指外周血细胞计数恢复正常,中染的征象。真菌感染的表现通常是非特异性的,确诊的真菌感性粒细胞>1.0×109/L,血小板大于100×109/L。诱导化疗的染有很高的死亡率,所以对于在经验性抗生素治疗后仍持续发效果可以用获得CR率,或无复发生存率(RFS)或无病生存率热的病人都应该进行早期经验性抗真菌治疗。胸部螺旋CT有(DFS),以及总生存率(OS)来衡量。助于早期检测呼吸道真菌感染。BCSH目前正准备提供关于预初始治疗应该3天的蒽环类药物联合7天～10天的阿糖胞防及治疗血液病人真菌感染的指南。苷连续输注,或一天中分两次输入。最常用的是(3+10)方案, 国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期·171·2即:3天的柔红霉素45mg～60mg/m,10天的阿糖胞苷200mg/胞苷。其他的研究组研究了患者对不同剂量和更大剂量阿糖胞2,分两次输入或时间大于12小时缓慢输入。尽管10天的阿糖苷的治疗反应。其中最重要的试验来自美国癌症和白血病研究m胞苷在英国广泛应用,但没有证据显示它优于7天的方案,还可组B(CALGB),他们比较了3g/m2(总剂量18g/m2)、400mg/m2、2能增加毒性作用。和100mg/m3种剂量。对小于60岁的病人,这3种不同剂量4柔红霉素是第一个有效的抗AML的蒽环类药物。其毒性年的DFS分别为44%,29%,和24%(P=0.002)。大剂量阿糖胞小于阿霉素。美国东部肿瘤研究组(ECOG)对363例年龄大于苷治疗的患者远期复发率低,但伴随着更大的毒性,治疗相关55岁的成人AML患者的随机研究中,分别给予柔红霉素死亡率为5%,在40岁以上的患者有明显的神经毒性。只有56%(45mg/m2),去甲氧柔红霉素(12mg/m2)或米托蒽醌(12mg/2的患者接受完4个疗程高达3g/m剂量的治疗。分层分析显示2m)3天,与阿糖胞苷联用。CR分别为40%,43%和43%,无病高剂量阿糖胞苷使年轻患者受益更明显,尤其对具有有利的细生存时间分别为5.7,9.7和6.9个月。进一步临床试验证明不胞遗传学异常和核结合因子t(8;21)或inv(16)的病人。然而,这论是米托蒽醌或是去甲氧柔红霉素,在等效的剂量下并不优于些患者疾病对化疗敏感,尚无证据表明大剂量阿糖胞苷疗效优柔红霉素。于其他强化疗方案和MRCAML10试验中低危组的患者(患美国西南肿瘤研究组(SWOG)和澳大利亚白血病研究组者未接受大剂量阿糖胞苷治疗)。也没有证据表明大剂量阿糖2(ALSG)在诱导方案中加入大剂量阿糖胞苷(2～3g/m),对60胞苷为基础的化疗对具有正常和不利核型的患者更有益处,故岁以下的患者的CR率没有提高,虽然ALSG的研究认为可以这些患者应接受自体或异基因干细胞移植。这是否将改善病人改善DFS,但毒性作用增加。的预后还有待进一步的观察。6.2.2其他药物ALSG在“3+7”方案中加入足叶乙甙ALSG用大剂量阿糖胞苷和去甲氧柔红霉素对病人诱导(75mg/m2),使用7天,结果显示在年轻人中CR率和OS率没有化疗后将他们随机分为单个相似疗程的巩固化疗组或两个疗差别,但缓解期有所延长。MRC的一项有1857名患者参加的大程去甲氧柔红霉素联合常规剂量阿糖胞苷组。短期内两组生存型随机对照试验(AML10)发现在标准的3+10方案中加入足率没有差别,3年OS率均为60%。MRC联合使用胺苯吖啶,阿叶乙甙(ADE)或硫鸟嘌呤(DAT),患者的DFS没有差别。糖胞苷和足叶乙甙,后面给予一个疗程的米托蒽醌和阿糖胞最近英国NCRI的临床试验(AML15)比较了ADE,DA,苷。两个疗程中均不使用大剂量阿糖胞苷,其结果与CALGB和和FLAG-Ida作为诱导化疗方案,同时随机评价加用gem-ALSG的相似。tuzumabozogamicin,一种免疫交联刺孢霉素(calicheamicin)的随着巩固化疗强度的增加,AML患者的预后也相应改善,抗CD33单抗,是否会提高CR率甚至无病生存率。经诱导化疗但使用什么药物,怎样联合用药,以及需要多少个疗程尚不明后连部分缓解(原始细胞<15%)都没有达到的患者可以考虑确。尽管这样,仍有50%的病人会复发。所有符合条件的病人最进行该实验性治疗,因为这部分病人的预后极差。好都能进入临床试验,这样有关诱导缓解和巩固化疗的一些重建议要问题就有望解决。最近的英国NCRI试验(AML15)比较了1.所有符合条件的60岁以下(或者大于60岁,但能够接标准的MRC巩固化疗与大剂量及中剂量阿糖胞苷(每疗程受强烈治疗的)新发或继发AML的患者,都应要求他们参加18g/m2和9g/m2),加或不加gemtuzumabozogamicin治疗。还NCRI临床试验,即目前的AML15方案有第5个疗程随机接受中剂量阿糖胞苷的治疗。有相合同胞供2.大于60岁,能够耐受诱导缓解治疗者,应要求他们进者的标危或高危患者在第二个化疗疗程后接受骨髓移植也是入最近的NCRI研究,即目前的LRFAML14方案或HOV-可供选择的治疗。ON/SAKKAML43方案。6.2.4维持治疗与急性淋巴细胞白血病不同,没有证据显3.不符合条件或不愿意进入NCRI试验的患者,应给予示经过强烈巩固化疗后,AML患者有必要进行维持治疗,仅急标准的DA3+10或3+7方案诱导化疗。性早幼粒细胞白血病可能例外。4.不进入试验,选择非强化疗的患者,应给予小剂量阿糖胞苷治疗。不能耐受化疗的应该给予最好的支持治疗:输血支6.3合并妊娠的AML的处理持及羟基脲控制白细胞计数。AML可能在常规体检中偶然发现和诊断,或者诊断时患6.2.3缓解后治疗缓解后不治疗的患者中位DFS仅为4到者已经怀孕。妊娠早期进行化疗有致畸性,而且容易导致流产,8个月,因此诱导缓解后的治疗非常重要,目的是争取以最小的应尽可能避免。继续妊娠的利弊应该与患者仔细交流,在开始毒性和最大的疗效防止复发。复发风险取决于众多因素,治疗治疗之前应终止妊娠。如果出于宗教或是伦理的因素不能终止选择包括巩固化疗、自体骨髓移植、或异基因(亲属或无血缘供妊娠,将会给处理上带来困惑。延误治疗会给母亲带来不利的者)骨髓移植。用于诱导缓解的方案可以在巩固化疗中重复使后果必须告知患者。化疗是可以进行的,但出现胎儿早期死用一次或多次,一般多以非交叉耐药的药物作为巩固化疗。对亡、先天畸形和低体重儿的风险将增加。处于妊娠中、晚期的患于青中年获得CR的患者,接受几个疗程的巩固化疗后,2年～者由于没有先天畸形的危险,可以更放心地接受化疗。在加拿3年生存率为35%～50%。大一项报道中,58例合并妊娠的急性白血病患者的49例共产MRC在两个疗程的诱导化疗后,第3个疗程给予胺苯吖下了50个活婴。其中一半早产儿,4个低体重儿。这50个婴儿啶,阿糖胞苷和足叶乙甙,第4个疗程用米托蒽醌和中剂量阿糖中有1个先天畸形,该婴儿后来出现了肾上腺和甲状腺肿瘤。其 ·172·国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期中对8个孩子的长期随访研究显示他们的生长发育正常。临近同样可以用于以髓外浸润作为白血病复发首发症状的患分娩时的化疗可能导致胎儿全血细胞显著减少而需要加强血者。液学支持。这种髓外疾病对预后的影响尚不明确,尽管有些证据表明妊娠中、晚期PML-RARA阳性的APL患者,单用ATRA它的出现在有t(8;21)的AML病人是预后的不利因素。治疗最安全,而且疗效很好。ATRA联合一种蒽环类药物也有建议:表现为髓外白血病的患者应该接受系统性的抗白血病成功的报告,但可能增加对胎儿的危险,故最好用于那些白细化疗。9胞>10×10/L、具有不良预后因素和较高诱导死亡率的患者。ATRA是一种致畸剂,在妊娠早期应避免使用。三氧化二砷也6.5中枢神经系统病变的处理是一种致畸剂,目前还没有将其用于治疗APL合并妊娠的报约0.5%的病人发病时因脑脊液中的原始细胞导致软脑膜道。白血病孕妇的处理应该有产科医生的协作,并且与孕妇共浸润。一项大型随机试验显示预防性鞘内注射在AML没有意同决定分娩的最佳时机。病情稳定的患者可以延迟化疗,予以义。缓解后复发者中接近5%累及中枢神经系统(CNS),可伴或生长因子和血制品支持,孕30周时可能安全引产分娩活婴。最不伴骨髓复发。凡是怀疑为CNS疾病都应该做细胞免疫表型分重要的是让患者对病情和治疗选择完全知情。关于孕妇患癌症析,细胞离心涂片形态学可能因细胞过少而出现错误判断。硬的结果需要更多的信息,在患者同意下,新的病例应向癌症妊膜外浸润可以因病变部位不同引起相应的中枢神经系统症状,娠国际登记处报告(http://www.motherisk.org/cancer/在t(8;21)的AML中更为常见,脑实质浸润罕见,多在有inv/tindex)。(16)的AML中发生。建议怀疑有CNS病变的患者,诊断性腰穿的同时应给予50mg1.AML的孕妇应由血液科和妇产科医师在母亲完全知阿糖胞苷鞘内注射。如果浸润确实存在,应予以50mg阿糖胞苷情及参予配合下共同处理。每周3次鞘内注射直到CSF检查正常,然后每2周一次直到巩2.妊娠早期进行化疗很可能导致胎儿畸形,应尽量避免。固治疗完成。治疗中可能需要输注血小板支持。即使当时没有终止妊娠的时机应与母亲商量。如果继续妊娠将对母亲的生出现,CNS复发常伴随着骨髓的复发。鞘内治疗的同时应当进命构成危险,应进行化疗。行再诱导化疗,加入大剂量阿糖胞苷可能会有用。硬膜外浸润3.妊娠中、晚期化疗易导致流产,早产和低体重婴儿。应一般对全身化疗有反应。考虑化疗间期尽早引产。7急性早幼粒细胞白血病(APL)4.ATRA可用于妊娠中、晚期。7.1APL的诊断6.4髓外病变的处理疑为APL的患者,发现其潜在的分子水平的异常很重要,AML的髓外病变可以出现在任何器官,包括从常见的单因为这有助于选择正确的治疗措施。即使没有t(15;17),PML-核细胞白血病来源的皮肤和牙龈的浸润,到罕见的肿瘤团块RARA融合基因的检出,也预示对ATRA和三氧化二砷(如粒细胞肉瘤或绿色瘤,因其所含髓过氧化物酶而常呈现出(ATO)等分子靶向治疗有良好的反应。PML免疫荧光检测或绿色),这些髓外浸润的肿瘤可来源于:FISH分析可以快速确认PML-RARA融合基因的存在;应常规·原发于髓外,作为AML的原发表现而骨髓中查不到白送检骨髓和外周血作为以后MRD分析的基线。接近1%的APL血病的证据。病例存在PLZF-RARA融合基因,由t(11;17)(q23;q21)产生,·伴随骨髓的改变而同时存在。该亚型有着自己的形态学特征和免疫表型,识别它们很重要,·作为复发时独立出现的病灶。因为其对ATRA和ATO均耐药。本节重点叙述PML-RARA·与骨髓的复发同时出现。相关的APL的处理,其他少见的分子变异类型的治疗在另处髓外疾病的发病率尚不确定,尤其是在现代治疗的背景讨论。下。其发病的易感因素包括:t(8;21)易位,inv(16)臂内倒位,细胞表面特定蛋白的表达[神经细胞黏附分子(NCAM),CD56],7.2临床治疗高白细胞计数,Auer小体的缺如,以及营养不良。由于疾病相关的病理性凝血有着高致死性,APL的临床表髓外粒细胞肿瘤最常出现的部位包括:皮肤、淋巴结、脊现应看作是血液急症,因此作出快速诊断和立即治疗非常重柱、小肠、眼眶、骨、乳腺、宫颈和鼻窦,其他部位也有报道。组织要。学研究发现单个核细胞的弥漫浸润常伴有不同成熟程度的粒7.2.1诱导抗白血病治疗:大量的研究报道ATRA改善病细胞。肿瘤经常被误诊为大细胞淋巴瘤,因此免疫组化对作出理性凝血。因此,一旦怀疑为APL,就应该开始ATRA的治疗。正确诊断很重要。单独原发于髓外不伴骨髓改变的患者,以往由于有早期死亡的危险,在细胞遗传学或分子诊断确证之前,都是采用外科手术切除或者局部照射作为基本治疗,但几乎所任何情况都不能耽误治疗。ATRA治疗后开始首次化疗的最佳有的这种患者在几个月后都出现了骨髓的改变。因此对于这类时机还不肯定。白细胞计数较低(<10×109/L)的患者,开始化病人建议在诊断时仍然给予系统性的抗白血病治疗。手术和放疗前服用ATRA时间较长(如2天～3天)更好,以便在加用化疗可以留作初步治疗后原发病灶没有完全消失之用。这种方法疗前改善病理性凝血状态;这样可保证化疗在ATRA诱导的维 国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期·173·甲酸综合征的高白细胞血症发生之前开始。临床试验显示在细胞的分化,在治疗过程中它的出现并不是使用ATRA的禁忌APL患者,ATRA和化疗联合诱导与单用化疗比较可以显著症(在复发的处理中也是如此)。研究显示有相对较高白细胞数减少复发率和提高总生存率,最佳的结果是在诱导化疗的同时(>10×109/L)的患者在诱导治疗中发生RA综合征的危险较给予ATRA,用药21天～60天。APL对蒽环类药物很敏感,以高,有些研究组建议预防性加用激素作为诱导化疗的一部分,ATRA和蒽环类药物为基本方案的化疗取得了很好的效果,包这种方法是否有益还需进一步研究。括对年龄较大的患者。但是这些方案只适合于PML-RARA相7.2.3巩固对ATRA和蒽环类药物为基础的化疗同时原发关的APL;具有PLZF-RARA融合基因的APL或被误诊为APL耐药的APL非常罕见。但是诱导化疗后骨髓像的变化容易误的其他形式的AML,当分子生物学的结果出来后,应该改为更认为是原发耐药,此时骨髓检查没有意义。经过进一步的化疗强的蒽环类药物和阿糖胞苷为基础的治疗方案。和ATRA联合治疗,这些病人中的大多数将会获得肯定的形态基于这些研究,PML-RARA相关的APL患者应该联合A-学CR,而不应该认为他们预后不良。一般来说,诱导化疗后接TRA和化疗作为诱导方案,持续使用ATRA至少到获得形态着2～3个疗程的以蒽环类药物为基础的巩固化疗,有研究也将学的CR为止。ATRA、三氧化二砷(ATO)或gemtuzumabozogamicin作为巩7.2.2支持治疗凝血紊乱:APL治疗失败的一个主要原因固化疗的组成部分。巩固的疗程数和强度可以根据初期治疗强是出血引起的死亡,表现为不同程度的弥散性血管内凝血度和年龄的增加而减少。在这种情况下,维持治疗可供选择,9(DIC)、纤溶亢进和蛋白质水解。高白细胞(>10×10/L)的病MRD的监测对是否需要进一步的治疗有指导性的意义。许多人具有极高的出血引起死亡的危险。白细胞非常高的病人不应研究报道两年的维持治疗可减少复发,效果最好的是ATRA与该进行白细胞去除术,它通常促进致死性凝血恶化,高诱导死6-巯基嘌呤和氨甲喋呤联合使用。对于那些接受了更强烈的一亡率在为减少白细胞的低剂量化疗中也曾经观察到。最新的证线治疗或者治疗结束时已获得分子水平缓解的患者,维持治疗据提示高白细胞的病人给予ATRA和蒽环类药物为基础的诱是否有意义还不清楚。导化疗是最适合的。出血引起的死亡可以通过对凝血图的严密PML-RARA阳性的APL患者在第一次CR时进行自体或检测和适当的替代治疗而减少,直到获得形态学CR。活化部分异基因干细胞移植的总生存率并不具有优势,尽管在复发率方凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间面有所减少,但其好处却被移植相关死亡率所抵消。因此不应(TT)、纤维蛋白原水平和血小板计数在治疗的早期一天至少将第一次CR期进行自体或异基因移植作为常规。移植应保留检测两次。应该使用新鲜冰冻血浆(FFP)将凝血时间维持在正到用于巩固化疗结束时PCR结果阳性的有高复发风险,或者分常水平。DIC时纤维蛋白原水平可能会降低,应该给予冷沉淀子水平复发的患者。自体干细胞移植对复发的APL是一种有作为替代治疗使其接近2g/L。由于有APL相关的血栓形成的价值的治疗选择,在第一次CR期采集干细胞是有用的。化疗第危险,应该避免纤维蛋白原水平升高,这种危险还可能随着A-3或第4疗程造血恢复后可以采集外周血干细胞(早期采集不9/L以上,容易获得分子生物学阴性的细胞)。化疗第4疗程后可以采集骨TRA的使用而增加。血小板计数最好维持在50×10直到确认已得到形态学的缓解。目前的临床研究尚未证明肝素髓,样本管应保存作为以后的分子评估之用。和抗纤溶药物可降低APL的诱导死亡率,不推荐常规使用。实际上,抗纤溶剂与ATRA联合使用,具有增加血栓并发症的潜7.4高复发风险APL的处理在危险。然而,在出现威胁生命的出血而凝血检查结果正常时,PML-RARA阳性的APL治疗的关键是达到骨髓检查4可以考虑使用抗纤溶剂。PCR阴性,其敏感性为从10细胞中检出1个白血病细胞。持续RA综合征:ATRA治疗中引起的对生命有潜在威胁的并不缓解或者分子水平复发的患者,如果巩固化疗结束后连续两发症,表现为体液潴留和毛细血管渗漏,可能与APL细胞分化次检测确认为阳性,必将走向血液学的复发,除非给予进一步引起的表面黏附分子调节和细胞因子释放有关。症状和体征包的治疗。这些患者最佳的治疗目前尚无定论,有相合供者,骨髓括咳嗽、呼吸困难、发热、体重增加、水肿、胸腔和心包积液,以移植是一种可能的治愈途径。对没有供者的病人,使其达到及肺浸润。RA综合征发生于近三分之一接受ATRA单药诱导PCR阴性是治愈的关键,三氧化二砷或gemtuzumabozogam-治疗的患者,在早期研究中有近30%的死亡率。典型的维甲酸icin单用或与化疗联合是一种可能的选择。一旦获得PCR阴综合征通常在接受ATRA治疗近10天后出现,也可早到2天时性,应该采集干细胞,经确认采集的干细胞PCR阴性后,可以进出现,并非固定不变,与外周血白细胞升高有关。化疗与ATRA行自体干细胞移植(ASCT)。有报道在ASCT之前有残留病变同时进行诱导缓解的方案中,RA综合征发生率较低(<10%)。证据,接受了PCR阳性移植物的患者,移植结果很差。移植前患使用ATRA治疗的患者应严密观测症状、体征或者氧饱和者骨髓和移植物PCR情况对结果的影响目前尚没有一致的看度的下降等,提示即将发生RA综合征。如果临床上怀疑该并发法。症,应暂时停止ATRA治疗,并立即给予激素(地塞米松10mgiv,bid,至少3天,直至症状消失),这样可以防止该综合征的爆7.5复发的处理发。ATRA可以谨慎地再次使用。最新证据提示类固醇激素的近10%复发患者有髓外器官的受累(最常见于CNS,尤其作用在于调节APL原始细胞表面黏附分子特性,阻止ATRA初治时白细胞计数高者,因而在一些方案中提倡预防性治疗诱导的伴随分化的聚集反应。因为RA综合征伴随着APL原始CNS白血病)。应该对复发的患者进行相关评估和处理。 ·174·国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期经证实PML-RARA阳性的复发患者,ATO可以获得较高进行以蒽环类药物为基础的巩固治疗,纳入NCRI(AML15)的CR,对PML-RARA阴性的病人也有相当比例的CR率。试验。ATO有许多副作用,包括QT间期延长相关的心脏毒性,可能7.治疗后,应对患者进行分子水平监测以便指导进一步是致死性心率失常的主要原因。因此维持血清镁和钾水平在正治疗。常高限及定期监测ECG非常关键。ATO可以引起与RA类似8.复发的患者,由于很有可能是继发耐药,因此不宜单的综合征,应该与RA综合征的处理方法一样,立即给予激素。用ATRA治疗,三氧化二砷仅用于经证实PML-RARA阳性ATO诱导的高白细胞血症通常和临床反应相伴随,不是调整的APL患者。治疗的指征。ATO诱导的缓解一般不是持续性的,因此通常作为“骨髓移植的桥梁”。8复发AML的治疗作为ATO的一种替代途径,ATRA联合化疗可用于诱导诱导化疗获得缓解的患者中,复发率超过50%。复发AML的有效治疗方法十分有限,因此成为治疗失败的主要原因。现二次CR。对于复发者,由于PML-RARA配体结合区获得性突已研究了大量的拯救方案,不到50%的病人能获得二次缓解,变,或者药物代谢亢进引起的高继发耐药,不应以ATRA单药中位生存期3～12个月,还有很大的改进空间。移植能够使一些治疗,尤其是在ATRA治疗6个月内复发者。患者获得长期无病生存,对于获得二次缓解的合适的病人应当对复发APL的最佳治疗方案目前尚不肯定,关键是达到考虑。对二次诱导反应最具有预测性的是核型和第一次缓解期分子缓解,这是治愈的基础。将移植作为巩固治疗的最后阶段持续的时间。有良好核型的患者接近90%可以获得二次缓解,是标准的措施。未能达到PCR阴性的患者,如果有合适的供者,而不良核型者不到40%。同样,在第一次CR大于6个月的患可以选择异基因骨髓移植。降低强度的移植在治疗APL中的者,对二次诱导的反应明显较好。尽管一些研究表明复发时出作用还不肯定,但最近的一项研究提供了支持其抗APL作用现的一些新的核型异常提示对化疗反应不好,但复发时对核型的证据。用ATO或ATRA/联合化疗不能缓解的患者,可以使再评估的作用尚不明。复发患者应根据核型,年龄和第一次完用gemtuzumabozogomic,已有该药治疗进展期APL获得分子全缓解期的长短进行危险度分析,以便选择最适合的治疗方缓解的报道。获得分子缓解的患者,自体干细胞移植可以用作式。化疗停止后6个月内复发,具有不利核型的患者,对拯救性治疗的最后选择,由于毒性小以及在APL中可喜的结果,甚至化疗有持续反应的可能性很低,这点有助于患者在强烈化疗和对有潜在供者的病人也可优先考虑。姑息性治疗之间作出选择。虽然拯救性治疗的随机试验很少,但主要治疗复发AML7.6分子监测的作用2的药物是阿糖胞苷,小剂量(100mg～200mg/m)、中剂量(14g/m2)、和大剂量(2～3g/m2)与其它药物联合。实验资料显示,敏感度达到1/10的PCR分子水平的监测在巩固化疗结束后至少应持续两年。对分子水平持续阳性的患者应进一步治疗同时使用氟达拉滨可以增强阿糖胞苷的细胞毒性,据非随机研以防止复发。巩固化疗后对骨髓进行每3个月一次的末点RT-究报道这种联合方式(联合G-CSF的FLAG方案)可以增加拯PCR连续监测,可以使早期检测复发的阳性预测值达到70%。救率。但最近“MRCAML-HR”的随机试验显示,与标准的阿糖胞苷、柔红霉素和足叶乙甙方案(ADE)相比,不论加与不加G-更为敏感的“实时”定量的方法可能使MRD监测的预测性得到CSF,FLA对高危AML都没有改善。也没有证据显示改变再诱进一步改善,更容易标准化而有利于鉴别普通定量时由于质量导化疗的序贯治疗时间会有好处。尽管缺乏随机试验数据的支较差的RNA引起的假阴性。检测结果阳性的患者,在给予进一持,但是大剂量阿糖胞苷化疗方案(FLAG或者联合安吖啶等步的强烈化疗前,应该在另一个实验室对骨髓进行第二次PCR药物)仍广泛应用于准备进行异基因干细胞移植的年轻患者。检测(尽管在复查结果没有出来时给予ATRA治疗是谨慎的)。显然,我们还需要更好的治疗方案,目前clofarabine和gem-有证据表明在分子复发时进行抢先治疗比在明确复发时再治tuzumabozogamicin(Mylotarg)已经获得了鼓舞人心的结疗可以获得更好的结果。外周血MRD检测还不能作为可靠的果。预测复发的方法。9AML的移植建议1.一旦怀疑为APL就应立即开始ATRA治疗。20世纪70年代早期,化疗使得很大一部分病人获得缓解,2.高白细胞的病人应避免白细胞清除术。但长期生存却因复发而受到影响,这促使人们热衷于使用大剂93.凝血紊乱的处理:血小板计数应维持在>50×10/L,量的放化疗增加治疗强度,随后进行异基因造血干细胞移植。使用FFP和冷沉淀使APTT和纤维蛋白原保持正常水平。早期的结果是鼓舞人心的,与传统化疗相比有着明显的优势,4.ATRA综合征应迅速予以处理:地塞米松10mgivbid,可以使大约50%的患者得到治愈,虽然以牺牲大多数人的生育直到症状消失。力和发生移植物抗宿主病为代价。尽管异基因移植使复发率从5.确立诊断应根据PML-RARA融合基因的检查。传统化疗的50%减少到了20%,高达15%～25%的移植相关死6.PML-RARA融合基因阳性的患者,适合于强烈的化亡率削弱了其抗白血病作用的优势。年龄大和进行HLA不相疗,应进行以ATRA和蒽环类药物为基础的诱导化疗,CR后合的家庭供者或无关供者移植的患者死亡率更高。在西方,对 国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期·175·于年轻的(<45岁)标危或高危患者,异基因移植已成为标准方在西方国家,仅有三分之一左右的病人有全相合的供者。案,但最近的一些研究结果已对这种方法提出疑问。通过登记注册的方式可以找到更多相合的供者(www.bmdw.虽然大型注册研究提示在第一次缓解期进行异基因骨髓org)。通常无关供者移植的效果不如全相合的同胞供者,因为移植优于标准化疗,但对这种非随机试验的结果应谨慎考虑。无关供者移植有增加移植物抗宿主病,移植失败造成的移植相已经有许多前瞻性试验为我们提供疗信息。美国多中心研究对关死亡的风险是后者的两倍。无关供者的移植应严格限制于第2一次缓解的高危患者和二次缓解的病人。以大剂量阿糖胞苷(总量36g/m)作为巩固化疗,亲属来源的相合异基因骨髓移植和净化骨髓自体移植作了比较。结果显示大复发及难治性AML的移植:剂量阿糖胞苷相对异基因和自体骨髓移植而言,在OS上表现尽管很多患者(尤其具有“良好”核型和第一次缓解期长于出少许优势。异基因骨髓移植的复发率较化疗或自体移植低24个月)单用化疗可以获得持续的二次缓解,但造血干细胞移(分别为29%、61%、和48%),但其优势被明显升高的非复发死植毕竟为复发患者提供了一种可能治愈疾病的途径。虽然自体亡率所抵消(异基因骨髓移植25%,化疗3%,自体移植14%)。移植可以使病人获得长期DFS,但大多数会复发,所以同胞供这不是ITT分析,因为没有供者的患者对自体移植和化疗的选者的异基因移植仍是有条件的患者最有效的治疗方法。现在还择不是随机的,即异基因骨髓移植组与自体移植和化疗组之间没有充分的数据证明无关供者移植的效果有所改善,因为非随没有可比性。MRC也研究了这个问题。MRCAML10试验中没机试验潜在的选择偏差妨碍了对结果的评价。有供者的病人,在接受了4个疗程的化疗后随机分为不治疗和在二次缓解期进行HLA相合的同胞供者异基因移植的长自体骨髓移植两组。有相合同胞供者的病人都建议进行异基因期DFS为30%～40%。虽然大多数中心将异基因SCT限于二次骨髓移植。分析比较结果显示有供者组比无供者组在复发率上CR的患者,但是西雅图的研究数据提示,如果患者在第一次复明显减少,DFS显著改善(RR:36%对52%,P=0.001;DFS:发早期进行异基因移植,其效果相同。但实际上除非是最为惰50%对42%,P=0.001)。由于有供者组较高的治疗相关死亡率性的复发,将移植安排在如此短的观察期内很难实现,这限制(19%对9%,P=0.001),使得两组的总生存率没有显著差异(7了它的使用。复发患者一旦通过化疗获得再次缓解,就应尽快年总生存率56%对50%,P=0.1)。某些亚组在第一次缓解期进移植,没有证据证明更多的化疗对结果有所改善。大多数同胞供者移植采用动员外周血干细胞的方法(PBSC),对进展的急行异基因移植可能受益较大,研究显示年龄在35岁以下的标危性白血病的结局有所改善,与骨髓移植相比,减少移植相关死患者更有优势。此外,异基因移植常在第3个～4个周期化疗后亡率方面体现出明显优势。小于45岁没有HLA相合同胞供者施行,如果可以提前,这种高的移植相关死亡率可能会有所降的患者,适合无关供者的移植,其长期DFS达到30%以上。对难低。MRCAML12试验探讨了5个周期的化疗是否比4个周期治性的患者来说,异基因SCT可能达到治愈,对两次诱导化疗的好,以及最后一个疗程是否应改为移植已有报道。但对有无无反应的年轻患者,清髓移植方案可使长期无病生存率达到供者的比较分析的试验依然没有结果。20%～30%。自体SCT可以使25%～30%的复发患者获得持续最近在欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)/GIMEMA性的二次缓解,虽然移植相关死亡率较低,但复发率较高。由于AML8试验中,获得第一次缓解的病人在一个含阿糖胞苷6g2缺乏异基因与自体移植比较的随机试验数据,自体移植目前只～12g/m疗程的巩固后,有相合同胞的供者进行异基因移植,2限于年龄偏大的患者和没有相合同胞供者的年轻患者。对于某否则随机分为自体移植或者进一步化疗:阿糖胞苷16g/m疗些特定的,尤其是第一次CR期长的病人,自体干细胞移植有可程,联合柔红霉素。几个试验组4年的OS结果是相似的(异基因能达到或超过异基因移植的效果,尤其是无关供者移植。移植59%;自体移植56%;化疗46%)但两种移植都显示出在复发和DFS方面有所改善。对这些试验组随后的研究证明,有/无9.1减弱预处理强度的(RIC)异基因移植供者分析中,异基因移植提高了4年DFS(52%对42%,P=0.标准异基因移植的作用和全供者嵌合,也可以通过毒性更05),但对OS没有影响(58%对51%,P=NS)。该研究中唯一生小但具有相同免疫力的方案得以实现,这增加了人们对减弱强存率有改善的都是具有不良核型的细胞遗传学异常者,差(即度的非清髓移植方案的兴趣。由于随访时间短,病人个体差异没有非常不利核型的)或很差(-5/del(5q),-7/del(7q),3q,t(9;又很大,RIC移植方案的相关报道很有限。这种方法现在常用22),t(6;9),11q23,或复杂的异常)。但该结果与其他一些研究于年龄大的患者,研究的4例病人中位数年龄为59岁～64岁。结果不一致,由于高危患者数量相对较少,应该考虑到随机抽在这个高危年龄组中,采用非清髓移植的移植相关死亡率为样所致的偏差。6%～53%,一年生存率和无事件生存率分别为70%和50%。在在相对较小的法国协作试验中,40岁以下有相合同胞供获得最佳的预处理方案和控制GVHD的方法的资料后,RIC方者,在第一次缓解期进行异基因移植,其生存率未见有所提高。案在AML治疗中的作用还会进一步明确。在最近的MRC在大多数的ITT研究中,比较有供者异基因移植和无供者的治AML15试验中,有些问题可以得到解答。在试验中年龄在35疗结果,由于复发或者治疗相关死亡而使患者没能接受移植,岁～45岁之间,有同胞供者的高危或标危白血病患者,可以由使有供者组受到明显的负面影响,造成了对移植影响分析的困临床医生选择进行传统的清髓移植或者RIC移植。难。很少有证据表明强烈的移植前巩固化疗对异基因移植有好处,因此可以通过将移植放在早期进行,以减少移植相关毒性。该问题在英国NCRIAML15试验中进行了探索。 ·176·国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期9.2单倍体相合移植2.第一次缓解期应给予强烈的巩固化疗,对于细胞遗传并非所有患者都有相合供者,但大多数患者有家庭成员作学状况好和不愿意接受性功能和生育力永久性损害风险的患为单倍体相合供者。大剂量的CD34细胞和T细胞去除可以克者是较好的选择,对他们而言,移植应留作复发后的拯救措服宿主抗移植物免疫,并且建立全供者嵌合状态,这引起了人施。们对单倍体相合移植的新的兴趣。预处理方案需要更强烈地抑3.所有育龄期的患者,在移植之前都应提供保存生育力制免疫,移植后的病人需要严密监护。来自佩鲁贾的一项结果的机会(如果可能)。显示:一组很高危的患者的植入率达到98%,在完全缓解期移4.尽管认为仅对少部分患者有益,但对高危且有HLA相植时,患者无事件生存的概率为60%,并且供者比受者NK细胞合的患者,异基因骨髓移植应该在其第一次缓解期进行。标危患者可作为临床试验的一部分进行异基因骨髓移植。活化更好(70%对7%)。5.HLA相合的同胞供者异基因骨髓移植对二次缓解的年轻患者来说,可能是治疗的选择。9.3T细胞去除6.合并有高危疾病的年老病人,或超过了第一次缓解期T细胞去除可以有效地控制重型移植物抗宿主病,减少移者应给予减轻处理强度的移植,但必须纳入临床试验。植相关死亡率。在许多疾病中,移植物抗肿瘤效应的丧失很大7.年轻的高危患者或第一次未缓解者,可考虑单倍体相程度地增加了疾病复发的风险,削弱了T细胞去除方案的说服合骨髓移植,但必须纳入临床试验。力。在AML中,很少有证据证明通过T细胞去除,能有显著的8.自体移植在AML治疗中的地位尚有争议,只限于在临移植物抗白血病效应和改善生存质量的结果。床试验中进行。9.4生存质量问题10老年急性髓系白血病对于大多数首次缓解期的病人来说,进行移植所获得的好AML诊断时的中位年龄接近65岁,在英国每年诊断的近处可能并不多。与BMT相伴的是治疗相关死亡率的增加,治疗2000例患者中,1400例以上的人年龄大于60岁。最新的WHO费用的增加。一项针对接受强烈长期化疗患者生存质量(QoL)分类将原来MDS中难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB-t)归的纵向研究显示,从开始化疗到治疗结束时在某些方面QoL正为AML,意味着AML的发病率还会更高。这些年老的病人给显著改善。因此在选择治疗方案时将生存质量问题加以考虑变治疗带来了很大的挑战:与年轻患者相比,他们有更差的预后,得更加重要。细胞遗传学有利核型少,不利核型多,继发性白血病发生率高,两个横断面的QoL研究通过随机对照试验证实:接受了骨常有多药耐药基因(MDR)的过度表达。这些导致了对化疗的髓移植的患者长期QoL受损害的风险较高。两个研究中影响耐药和治疗相关并发症的增加(粒细胞减少引起的败血症和治QoL的治疗措施是相同的,移植组QoL的受损程度都大于化疗相关死亡率增加),总的结果不好。因此,年老的患者需要不疗病人,在BMT组内,异基因移植的结果比ABMT更差。QoL同的治疗方法,不仅要考虑到疾病本身的特征,还要考虑身体的范畴包括身体,社会功能及地位,整体健康和疲乏、疼痛等症状况,每个患者各自的合并症,以及病人的选择。状,GVHD和对感染的易感性。此外,这些研究表明移植患者在该指南将老年定义为大于60岁～65岁,但是病人的心理性功能和生育力方面受到严重影响,尤其对于那些处于育龄期年龄和合并症的情况也很重要,有助于灵活地判断年龄分界还想要小孩的家庭。其原因是移植患者在预处理阶段接受了全线。这些病人的治疗选择如下:身照射(TBI)或者是急、慢性GVHD的作用。精子的低温保存·标准化疗(柔红霉素+阿糖胞苷3+7)。·非强烈的(姑息性)治疗可为男性移植患者提供良好的保护,但是女性生育能力的保护·研究性治疗技术还正在改进之中,为正在化疗中的患者适时采集卵细胞通常是很困难的,效果也不确切。10.1标准化疗这些作用正在一项前瞻性的纵向QoL随机对照试验中进老年患者接受标准化疗总的结果不理想。临床研究中随年一步得到研究(MRCAML15)。病史的采集包括任何存在的性龄的增加病人会逐渐变得不具有代表性,CR大约60%,但缓解心理问题,或者其他与情感心理有关的障碍都应明确,确定有常常是暂时的,中位生存期为5个～10个月,诊断后能维持3年上述问题的患者应提供详细的咨询。最后,所有移植单位在患以上缓解的不足10%。只有部分病人可能在这种方案下受益,者需要时,应提供心理学或心理疗法的专家咨询和会诊。对患因此标准诱导缓解在具有以下特征的患者可以考虑:相对年轻者的长期随访应包括系统性的性健康和生育问题评价,并对需(60岁～70岁),身体状况好(WHO0～2级),白细胞计数<要者提供咨询帮助。9100×10/L,器官功能正常,初发,没有不利细胞遗传学异常,建议没有MDR基因的表达。在细胞遗传学情况明确之前可以延迟1.应该让患者全面了解他可以选择的治疗方法的利弊,关于化疗的决定。以及治疗所带来的长期副作用,尤其是对性功能和生育力方有很少几个比较强烈化疗和非强烈化疗的随机试验。E-面的影响。ORTC的一个随机试验显示:大于65岁,一般情况好,各个脏器 国际输血及血液学杂志2006年第29卷第2期·177·功能正常的患者,强烈化疗后不仅生存率得到提高,住院率也究。但最近有使用后出现静脉闭塞疾病的报道,应引起注意。比接受支持治疗的患者低。另一项多中心研究也有相同的结建议果,在该研究中,65岁及以上的患者随机分为接受强烈化疗和1.适合于接受强烈化疗的患者(年龄<70岁,一般情况小剂量阿糖胞苷治疗。好,白细胞<100×109/L,没有不利细胞遗传学异常或者曾经用减弱强度或者用米托蒽醌或去甲氧柔红霉素来替MDR的表达),建议给予柔红霉素3天(或相当的蒽环类药换柔红霉素,尝试改善诱导化疗的可耐受性。MRCAML9试物),加阿糖胞苷7天～10天作为标准诱导化疗方案。如果可验中,972例患者在1+5或者标准的3+10方案中随机地接受能,患者应纳入临床试验。DAT方案(柔红霉素、阿糖胞苷、6-硫鸟嘌呤)。接受DAT1+52.至今尚无有力证据支持MDR阻断剂与诱导化疗联合方案的不易获得CR,而且需要更长的住院时间和更多的血制使用。品支持治疗。EORTC的一项研究将60岁以上的病人随机分3.同样,至今没有足够的证据支持G-CSF或GM-CSF常组,接受阿糖胞苷分别联合米托蒽醌或柔红霉素作为诱导化规用于大于60岁患者的诱导化疗,虽然在用于缩短住院时间疗。尽管米托蒽醌组的CR有所提高,但两组的RFS或OS没有和减少抗生素使用上可能是合适的。差异。同样,荟萃分析显示试验中去甲氧柔红霉素和柔红霉素4.老年AML患者缓解后治疗的最佳方案还不清楚。延长组的生存率也没有差异。MRCAML11研究将1314例患者随的巩固化疗,或者维持治疗似乎都没有什么意义。机分组,接受DAT3+10,ADE(柔红霉素、阿糖胞苷和足叶乙5.Gemtuzumabozogamicin对复发患者可以作为一种拯甙)10+3+5,或MAC方案(米托蒽醌、阿糖胞苷)作为诱导化救治疗,可能比进一步的强烈化疗更好。疗,虽然5年OS没有差异,但DAT组的缓解率明显高于ADE10.2非强烈(姑息)化疗或MAC组。最后,SWOG的一项随机试验认为米托蒽醌或足怎样处理那些不适合(或不愿意)接受强烈化疗的病人最叶乙甙联合阿糖胞苷并不优于柔红霉素与阿糖胞苷的联合。最难决定。这种情况下,治疗的目的是控制白细胞计数,同时尽可近的MRCAML14试验比较了柔红霉素和阿糖胞苷在DA(T)3能减少住院,为患者提供最高质量的生活。现在广泛应用的是+10方案中的两种不同剂量,结果尚不知道。MDR调节剂的小剂量阿糖胞苷,其他一些有用的药物包括羟基脲、6-巯基嘌意义目前尚不清楚:虽然MDR的表达在老年AML中更普遍。呤和足叶乙甙都可以口服。最近LRFAML14研究随机地比较对PSC-833(一种具MDR活性阻断作用的环孢素类似物)作用了小剂量阿糖胞苷和羟基脲,以及是否给予ATRA会有所改的Ⅲ期研究由于试验组出人意料的高死亡率而停止了试验。该善。与羟基脲相比,小剂量阿糖胞苷组生存率有明显提高而不药物的使用是否有更多的选择或者有无其他MDR阻断剂,是伴毒性的增加,也不需要更多的支持治疗。虽然不能治愈,但它否能使病人受益有待进一步探索。应作为现在的标准方法,其他一些新的方法很快也可以得到结因为老年AML患者的诱导死亡率很高,所以造血生长因果。子G-CSF和GM-CSF在缩短诱导化疗后粒细胞减少的持续时良好的支持治疗很重要:患者需要规则地输注红细胞和血间中的作用,引起了人们的关注。尽管这些制剂看起来确实缩小板以缓解贫血和血小板减少的症状,同时需要良好的口腔护短了住院和发热时间,但对CR,OS及其持续时间没有相应的理。为减少感染,可以考虑预防性的抗生素和抗真菌治疗。姑息改善。但是,当需要缩短住院时间或减少抗生素使用时,有理由治疗中医生和护士应帮助病人认识到他们的疾病,在疾病进程在诱导化疗后加用造血生长因子。中为他们提供现实的和精神上的支持。老年AML患者缓解后治疗的最佳方案还不清楚。在巩固建议:除非患者选择姑息性化疗进入临床试验,应予以小剂量方案中加上大剂量阿糖胞苷似乎没有任何好处。此外,由于强阿糖胞苷治疗。烈巩固化疗的高毒性,很难证明这种方案对老年人来说是正确的。在EORTC/HOVON研究中将要获得CR的病人接受进一11结论步的药物治疗作为诱导,随机分为小剂量阿糖胞苷组和不治疗急性髓系白血病是一组复杂的疾病,可能的治疗手段迅速组:小剂量阿糖胞苷组的DFS略有改善,而两组的OS没有差增多。治疗需要具有AML及其并发症治疗经验的专科医生的异。延长巩固化疗或者维持治疗,不论是用小剂量化疗还是干参与。通常,病人应该尽可能参与疾病及年龄合适的临床试验。扰素治疗似乎都没有什么意义。最近20～30年治疗效果稳步提高,而且对于影响预后及指导治强力的拯救性化疗很少适合于老年复发患者,除非有良好疗的因素也有了更多的认识。在未来的几年内将出现几种新的的一般情况和长时间的第一次缓解期。在最近的一个Ⅱ期临床治疗手段,包括新的细胞毒药物,clofarabine,也包括分子靶向试验中纳入了142例复发AML患者,给予gemtuzumabo-2药物,如FLT-3拮抗剂或受体酪氨酸激酶抑制剂,它们可能为zogamicin9mg/m,第1和14天,总反应率为30%,半数患者获AML提供更具针对性的治疗方法。得标准的CR,其他很多有反应的患者除了血小板未达到100×910/L以外,均达到CR的标准。关于该药的作用正在进一步研