甘肃省成人甲状腺功能减退症患病率流行病学调查及相关因素分析

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分类号：R74单位代码：10752密级：公开学号：201400338宁夏医科大学硕士专业学位论文甘肃省成人甲状腺功能减退症患病率流行病学调查及相关因素分析ThePrevalenceandRelatedFactorsofHypothyroidisminAdultsofGansuProvince学位申请人：邵菲菲指导教师：田利民教授合作指导教师：刘静权金星教授申请学位门类级别：医学专业名称：内科学研究方向：甲状腺功能减退症所在学院：临床医学院论文完成日期：二〇一七年三月宁夏医科大学研究生部 NingxiaMedicalUniversityThesisforApplicationofMaster’sDegreeThePrevalenceandRelatedFactorsofHypothyroidisminAdultsofGansuProvinceStudent’sName:ShaoFeifeiSupervisor:TianLiminAssistantsupervisor:LiuJingQuanJinxingSubjectCategory:InternalMedicineMajor:EndocrinologyandMetabolismSpecialty:HypothyroidismSchool:ClinicalMedicineColleagueCompletionDate:Mar.2017 宁夏医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研宄工作所取得的成果，无抄袭及编造行为。除文中己经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名论文导师签名＇咖丨年５月糾日年日７宁夏医科大学关于学位论文使用授权的声明宁夏医科大学有权保留使用本人学位论文，同意学校按规定向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权宁夏医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。可以公布（包括刊登）论文的全部或部分内容。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名论文导师签名年￥月以曰年ｐ月ｖ曰／ 宁夏医科大学硕士学位论文中文摘要甘肃省成人甲状腺功能减退症患病率流行病学调查及相关因素分析摘要目的甲状腺功能减退症（甲减）是临床较常见的内分泌疾病，随着人们健康意识的提高和对甲状腺疾病的不断深入了解，甲减日益受到人们的重视。本次研究主要目的是为了了解甘肃省成人甲减（包括临床甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症）患病率及流行病学特点，同时分析甲减相关生活方式及代谢影响因素，为开展甘肃省甲减防治工作提供参考依据。方法采用多阶段分层随机抽样的方法在甘肃省的七个市（州）抽取11268名成人进行调查，每位被调查者均需填写调查问卷，并进行体格检查、静脉血采集。结果1.甘肃省成人甲减患病率为9.82%，其中，亚临床功能减退症（亚甲减）患病率远远高于临床甲状腺功能减退症（临床甲减）（8.40%vs1.42%）。女性甲减患病率明显高于男性(11.72%vs7.27%)。2.多因素logic回归分析结果提示除了女性（OR:1.448，95%CI：（1.050,1.996)，P=0.024）、年龄（OR:1.013,95%CI：（1.002，1.024），P=0.016）、WHR（OR:6.500，95%CI：（2.215，19.075)，P=0.001)、BMI(OR:1.997,95%CI:(1.072，3.423),P=0.036)，甲状腺家族史（OR:2.349，95%CI：（1.791,3.082)，P<0.001）是甲减的危险因素，吸烟史（OR:0.289，95%CI：（0.089,,0.940)，P=0.039)、饮食口味偏咸（OR:0.298，95%CI：(0.165,0.541)，P<0.001）、经常食用海产品（OR:0.457，95%CI：(0.294,0.711)，P=0.002）可能对甲减的发生发展起到保护性作用。3.多因素Logistic回归分析结果提示血清甲状腺过氧化物酶抗体阳性（OR:2.419,95%CI:1.160,5.043,P=0.018）、甲状腺球蛋白抗体阳性（OR:1.976,95%CI:1.037,3.768,P=0.039）或血清高甘油三酯（OR:1.241,95%CI:1.044,1.474,P=0.014）I 宁夏医科大学硕士学位论文中文摘要对甲减的发生有促进作用。结论甘肃省成人甲状腺功能减退症患病率较高，约占全部人口的十分之一，年龄、女性、甲状腺自身抗体阳性、相关生活方式（吸烟史、食盐口味偏好、海产品的进食情况）及高血清甘油三酯均对甲减的发生发展有一定影响，养成健康的工作和生活方式，关注血脂的控制有利于预防甲减的发生。关键词：甲状腺功能减退症，流行病学，患病率，危险因素，保护因素II 宁夏医科大学硕士学位论文英文摘要ThePrevalenceandRelatedFactorsofHypothyroidisminAdultsofGansuProvinceABSTRACTObjectiveTheobjectiveofstudyistoinvestigatetheprevalenceandepidemiologicalcharacteristicsofhypothyroidism,thepossiblerelatedlifestyleandmetabolicriskfactorsofhypothyroidisminadultsofGansuprovince，andtoprovidescientificbasisforthepreventionofhypothyroidism.MethodAcross-sectional,epidemiologicalstudycontained11268adultswasconductedinsevenregionsofGansuprovince.Everyparticipantwasaskedtocompleteaquestionnaire,anthropometricmeasurementsandvenousbloodsamples.Result(1)Theprevalenceofhypothyroidismwas9.82%(overthypothyroidism(OH):1.42%,subclinicalhypothyroidism(SCH):8.40%).Femalegender(11.72%)hadahigherpercentagewhencomparedtomalegender(7.27%).(2)inadditiontofemalegender(OR:1.448，95%CI：(1.050,1.996)，P=0.024)，olderage(OR:1.013,95%CI：(1.002，1.024)，P=0.016)，WHR(OR:6.500，95%CI：(2.215，19.075)，P=0.001)，BMI(OR:1.997,95%CI:(1.072，3.423),P=0,.036)，andthefamilyhistoryofthyroiddisease(OR:2.349，95%CI：(1.791,3.082)，P<0.001)increasedtheodds,currentorprevioussmokinghistory(OR:0.289，95%CI：(0.089,0.940)，P=0.039)，saltytastepreference(OR:0.298，95%CI：(0.165,0.541)，P<0.001)，afrequentseafoodintake(OR:0.457，95%CI：(0.294,0.711)，P=0.002)weretendedtobeassociatedwithreducedrisk.InlogisticregressionanalysisserumpositiveTPO-Ab(OR:2.419,95%CI:1.160,5.043,P=0.018)、positiveTg-Ab(OR:1.976,95%CI:1.037,3.768,P=0.039)，andtriglycerides(OR:1.241,95%CI:1.044,1.474,P=0.014)levelswereassociatedwithincreasedriskofhypothyroidism.ConclusionTheprevalenceofhypothyroidisminGansuprovincewashigh,affectingapproximatelyonetenthoftheadults,andmajorityofwhichwereSCH.Increasingage,III 宁夏医科大学硕士学位论文英文摘要femalegender,positiveTPO-AborTg-Ab,andincreasedTGwereassociatedwithhigherriskofhypothyroidism.Todevelopahealthywayofworkandlifestyle,payattentiontocontrolbloodlipidsareconducivetothepreventionofhypothyroidism.Keywords:Hypothyroidism,Epidemiology,Prevalence,Riskfactor,ProtectivefactorIV 宁夏医科大学硕士学位论文符号说明中英文缩略词表缩略词英文全称中文名称OHoverthypothyroidism临床甲状腺功能减退症SCHsubclinicalhypothyroidism亚临床甲状腺功能减退症TSHthyroidstimulatinghormone促甲状腺激素TT4Totalthyroxine总甲状腺素TPO-AbThyroidperoxidaseantibody甲状腺过氧化物酶抗体Tg-AbThyroglobulinantibody甲状腺球蛋白抗体TCCholesterol胆固醇TGTriglyceride甘油三酯LDL-cLowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇HDL-cHighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇FPGFastingplasmaglucose空腹血糖UAUricacid尿酸BMIBodymassindex体重指数WHRWaist-hipratio腰臀比SBPSystolicbloodpressure收缩压DBPDiastolicbloodpressure舒张压LDLRLow-densitylipoproteinreceptor低密度脂蛋白受体ROSReactiveoxygenspecies活性氧簇TNF-αTumornecrosisfactor-α肿瘤坏死因子αIL-6Interleukin-6,IL-6白细胞介素-6NISNa+/I-symporter钠碘转运体V 宁夏医科大学硕士学位论文目录目录前言.............................................................................................................................................1材料与方法.................................................................................................................................31.抽样方法..........................................................................................................................32.调查对象..........................................................................................................................33.调查方法..........................................................................................................................34.诊断标准..........................................................................................................................45.统计分析方法..................................................................................................................56.质量控制.........................................................................................................................5结果.............................................................................................................................................61.人群一般特征..................................................................................................................62.甲减患病率情况..............................................................................................................72.1不同性别、不同年龄组间甲减患病率比较......................................................72.2男性不同年龄组间甲减患病率比较.................................................................82.3女性不同年龄组间甲减患病率比较.................................................................92.4甲状腺自身免疫抗体阳性组和阴性组患病率比较.......................................103.不同甲状腺功能分组中血清指标、人体测量值的比较.........................................114.甲减相关影响因素分析...............................................................................................124.1甲减生活相关影响因素分析...........................................................................144.2甲减相关代谢影响因素分析...........................................................................15讨论...........................................................................................................................................17结论...........................................................................................................................................21参考文献...................................................................................................................................22综述...........................................................................................................................................27综述参考文献...........................................................................................................................30I 宁夏医科大学硕士学位论文目录致谢...........................................................................................................................................34攻读学位期间发表的学术论文...............................................................................................35作者简历...................................................................................................................................37II 宁夏医科大学硕士学位论文前言前言甲状腺功能减退症（简称甲减）是临床常见的内分泌系统疾病,近年来,随着社会的发展和对甲状腺疾病不断深入的研究,我们发现甲减的患病率呈逐年上升趋势并受到了人们的高度关注。但由于在甲减发病早期，常常因临床症状缺乏特异性易造成漏诊误诊,从而导致患者错失最佳治疗时机，故早期进行甲状腺功能检测,对保障甲状腺健康有着非常重要的意义。甲状腺以合成甲状腺激素为主要功能，从而实现促进机体生长发育及调节机体新陈代谢的作用。脑垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）能够通过负反馈作用调节甲状腺分泌甲状腺素的量。因为有了这种反馈调节，人体内甲状腺激素才能长期保持在动态平衡状态。按照病情的严重程度进行分类，甲减又分为临床甲状腺功能减退症(临床甲减)和亚临床甲状腺功能减退症（亚甲减），前者定义为血清促甲状腺激素升高，伴有血清甲状腺激素的降低，后者则仅有TSH的升高，而甲状腺激素正常。在全球范围内碘缺乏是原发性甲减最常见病因，其他常见的病因有先天性甲减、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺术后、甲状腺放射性碘治疗后等。甲减发病较隐匿，病程一般较长，不少患者缺乏特异性症状和体征，有典型症状的患者主要表现为畏寒、乏力、手足肿胀、嗜睡、记忆力减退、体重增加、便秘、女性可以有月经紊乱或者月经过多、不孕等[1]。甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）和甲状腺球蛋白抗体（Tg-Ab）都是甲状腺自身抗体，这两项指标的滴度与甲减的发生发展密切相关。国外针对甲减的流行病学调查数据显示出高低不同的患病率。FarukKutluturk等调查土耳其北部地区人群临床甲减、亚临床甲减的患病率分别为1.6%、2.7%[2]。印度的一项甲状腺疾病的流行病调查统计显示临床甲减、亚临床甲减的患病率分别为3.9%、9.4%[3]。美国第三次全国营养与健康状况调查发现，美国成人甲减患病率约为4.1%，其中90%为亚临床甲减[4]。来自一项大型患病率研究和美国2000年人口普查的结果预测约有1500万成年人存在潜在的甲状腺疾病，并且其中大部分为甲减患者[5]。国内各地区甲状腺疾病流行病学调查研究数据显示：成都地区一项包含1500名社区居民的调查研究1 宁夏医科大学硕士学位论文前言数据显示临床甲减、亚甲减患病率分别为0.96%、5.5%[6]；彭雯等对南京4个社区20岁以上成人甲状腺患病情况进行调查，结果显示该地区临床甲减、亚临床甲减患病率分别0.32%、4.82%[7]；山西太原的一项针对健康体检人群的调查显示该调查人群的临床甲减与亚甲减患病率分别为1.03%、0.95%[8]。不同研究报道的患病率有所不同，这可能受到调查人群的年龄构成、性别、地理居住环境、生活方式方法等多种因素影响。随着对甲状腺功能减退症的不断深入研究，学者们发现甲减与代谢综合征[9]、骨质疏松[10]、心血管疾病[11]、认知障碍[12]等多种其他疾病相关。有研究证实不管是临床甲减患者还是亚甲减患者，均可出现血脂异常。临床甲减组与甲状腺功能正常组对比，前者血清TC、TG、LDL-c，而与正常组比较，亚临床组LDL-c浓度升高[13]。血脂异常的改变与TSH和甲状腺素的水平及其功能有关系[14]。综上所述，甲减是一种在全球较为常见的内分泌疾病，而且与多种疾病的发生发展相关，因此能够早期发现、早期治疗甲状腺功能减退症不但对保障甲状腺健康，而且对于人们的各系统健康有着重大意义。中国作为一个人口稠密、面临老龄化的发展中国家，甲减患病率的不断升高引起了人们的关注，然而，位于中国西北部、远离海域的甘肃省甲减患病率尚无可供参考的数据，本研究旨在调查甘肃省成年人甲状腺功能减退症患病的流行状况及特点，分析其生活方式、代谢水平相关影响因素，为制定甘肃省甲状腺功能减退症的防治对策与措施，节省医疗开支提供重要的数据。2 宁夏医科大学硕士学位论文前言材料与方法1.抽样方法于2014年6月至2015年11月期间，在甘肃省的14个市（州）中采用抓阄的方式随机抽取7个市(州)(兰州市、武威市、张掖市、平凉市、陇南市、甘南藏族自治州、临夏回族自治州)。从被抽取的市（州）中随机抽取区和县，从被抽取的区中随机抽取街道，从被选取的县中随机抽取乡镇；从被抽取的街道随机抽取社区，从被抽取的乡镇中随机抽取行政村；最后，列出每个被抽取的社区和村的住户信息，从每个社区和村中随机抽取户，每户的所有满足纳入标准的家庭成员均被纳入调查。该方案通过了我院伦理审查委员会和机构审查委员会的审核，且得到了所有参与者的知情同意。2.调查对象1.纳入标准：选择居住在甘肃省5年及以上的成年人（≧18岁）参与调查。2.排除标准：（1）孕妇；（2）服用雌激素或避孕药或糖皮质激素；（3）服用抗癫痫药物(苯妥英钠、卡马西平)；（4）患有严重的肾脏疾病等严重全身性疾病。最初，共12014人参与调查，排除未完成问卷调查、未进行身高等临床测量、未采集静脉血的被调查者后，11268名被调查者完成调查的各个环节纳入最终的结果分析，有效率为93.8%。3.调查方法3.1问卷调查由经过集体培训的调查员进行问卷调查工作，调查问卷内容主要包括：（1）人口统计学特征：姓名、民族、受教育水平、职业、出生日期、住址、联系电话、绝经史。（2）生活方式：饮食、饮酒史、吸烟史既往病史。（3）既往病史:服用药物史、甲状腺疾病既往史、甲状腺疾病家族史以及其它慢性疾病史等。3.2体格检查：3 宁夏医科大学硕士学位论文前言3.2.1身高的测量方法:受调查者脱去鞋帽，光脚站立于身高体重秤上，双脚脚跟并拢，使脚跟、臀部和头紧贴立柱，呈“三点一线”式站立姿势，双眼保持直视正前方，双上肢自然下垂，两腿伸直。记录数据以厘米为单位，计数精确到0.1cm。3.2.2体重的测量方法：被测者脱去外衣和鞋帽，静止站立在体重秤踏板的中央。记录数据以厘米为单位，计数精确到0.1cm。3.2.3腰围的测量方法：用带有刻度的皮尺在脐以上1CM的水平面上进行。测量时被调查者保持身体直立，腹部尽量放松，双臂自然下垂，双脚并拢，测量时平缓呼吸，不要收腹或屏气。记录数据以厘米为单位，计数精确到0.1cm。3.2.4臀围的测量方法：用带有刻度的皮尺经被测者臀部最隆起部位测量身体水平周径。记录数据以厘米为单位，计数精确到0.1cm。3.2.5血压的测量方法：测量血压前嘱被测者至少静坐休息15min，用统一校正的水银柱台式血压计测坐位右上臂肱动脉血压。记录收缩压和舒张压。连测2次，每次测量间隔至少半分钟，最后记2次血压的平均值作为受检者的血压值。3.3实验室标本收集与测定：由专业人员抽取被调查者肘静脉血5ml（空腹10小时以上）于抗凝管中，室温下静置2-3小时，然后进行离心（3000r/min，10分钟）分离血清，将分离后的血清冻存于-20℃冰箱内，一周内运至检测中心进行测定。采用化学发光微粒子免疫分析（美国雅培ARCHITECTi2000免疫分析仪及试剂）法检测甲状腺激素(TSH)、总甲状腺激素（TT4）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）、甲状腺球蛋白抗体(Tg-Ab)。全自动生化分析仪(OlympusAU5400，BeckmanCoulter，USA)用以检测血胆固醇（TC）、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）。4.诊断标准临床甲减：TSH>4.94mIU/L，TT4<62.68nmol/L；亚临床甲减：TSH>4.94IU/L，62.68nmol/L10单位/周可以对抗病情向临床甲减发展。根据二元logic回归分析，本研究中饮酒与甲减的相关性（OR:0.781，0.588,1.038）P=0089）无统计学意义。本研究中未对被调查者饮酒量进行严格的定量分级，而是单纯分为饮酒组与不饮酒组，因此可能对研究结果造成不同程度的影响。就目前对饮酒与甲减相关性的研究而言，尚不能明确解释饮酒对甲减保护性的作用机制，该问题需要进一步的科学研究证实。已经有许多关于WHR、BMI与甲减相关性的研究，最近，国内的一项横断面研究经过对被调查人群进行体格检查和静脉血相关指标检测后，分析结果表明血清TSH水平与WHR和BMI呈正相关[31]。Cooper在其文章中表述升高的BMI与甲减相关[32]。而血压与甲减的关系目前存在很大争议，Duan等以社区人群为调查对象进行横断面研究，结果表明亚甲减与收缩压和舒张压均无显著相关性[33]，Bergus等也未发现血压与甲减之间存在相关性，但也有研究表明舒张压增高与甲减显著相关[34]。甲减患者外周血管阻力增加和心输出量降低已被认为是甲状腺功能减退症和舒张期高血压之间联系性的主要原因。本研究的二元logic回归分析中WHR（OR:6.500，95%CI：（2.215，19.075)，P=0.001)、BMI(OR:1.997,95%CI:(1.072，3.423),P=0,.036)与甲减存在显著相关性；但在本次流行病调查中，我们未发现收缩压水平或舒张压水平与甲减有关联。众所周知，甲状腺功能减退症与心血管疾病密切相关，而肥胖、高血压又是心血管疾病的危险因素，鼓励甲减患者低盐低脂饮食，适当锻炼减轻体重具有重要而深远的意义。甘肃省聚居着包括汉族、回族、藏族、裕固族等多民族人群，而少数民族以食用牛羊肉、酥油茶以及奶制品为主，而食用蔬菜瓜果类食物较少，因此改善膳食结构对降低甘肃省成人甲减患病率尤为重要。多因素Logic回归分析中甲状腺家族史与甲减的相关性在统计学上有意义。这说明19 宁夏医科大学硕士学位论文讨论具有甲状腺疾病家族史的个体患甲减的风险要比无甲状腺疾病家族史的个体高。因此，对具有甲状腺家族史的个体进行甲状腺功能的检测可能有助于甲减的早期发现和早期治疗，同时减少甲减相关疾病的发生。此外，多因素Logic回归分析结果表明血清TG为甲减的独立危险因素，未发现其他血清代谢指标（TC、LDL-c、HDL-c、FPG、UA）与甲减的发生有显著相关性。值得关注的是，一方面，甲减一直被视为血脂异常的危险因素，后者可能导致动脉粥样硬化[35-37]，另一方面，通过学者们不断深入的研究发现脂毒性通过促进代谢性疾病的发病严重而广泛地危害人类健康[38]。Jankovic等[39]通过观察发现，具有高TG血症和血清TSH浓度升高的肥胖者，当减肥手术后血清TG水平下降，血清TSH水平也显著下降，由此，他们的研究得出高TG血症可能与甲减的存在呈正相关的猜想。一项动物研究结果表明[40]长期高脂肪喂养能降低大鼠血清甲状腺素水平和增加血清TSH浓度。我们的研究结果与之前的研究一致，即血清TG水平与甲减呈正性相关，血清TG水平升高可能是甲减发生危险因素。进一步解释其中的机制，还需要学者们进行更加深入的基础和临床研究。本次流行病学调查是甘肃省首次关于甲减的研究，纳入样本量较大，数据具有可靠性和代表性。为甘肃省成人甲减患病率提供参考数据，同时，对甲减相关影响因素的分析可以为甲减的防止工作提供依据。但本研究尚存在不足之处，如没有对调查对象的尿碘进行检测，无法得知甘肃省成人碘营养状态，导致无法评估碘对甲减患病率的影响。20 宁夏医科大学硕士学位论文结论结论1、本次流行病学调查共对甘肃省11268名成人进行体格检查及血清学检查，通过调查分析，结果表明甘肃省成人甲减总患病率为9.82%，约占总人群的十分之一，其中1.42%为临床甲减，8.40%为亚甲减。2、女性甲减患病率明显高于男性(12.1%vs7.5%)，随着年龄的增长，甲减患病率呈上升趋势。3、血清TPO-Ab或Tg-Ab阳性、TG、WHR或BMI升高及有甲状腺家族史是甲减的危险因素，吸烟史、饮食口味偏咸、经常食用海产品可能对甲减的发生发展起到保护性作用。4、甲减缺乏特异性症状，大部分患者为亚临床甲减，同时，甲减与多种疾病的发生发展相关，需要得到人们的重视。甲减的发生与相关生活方式因素和血清TG水平密切相关。因此，养成健康的工作和生活方式，关注血脂的检测和控制率有利于预防甲减的发生。5、本次调查存在一定局限性，如没有对受调查者的尿碘进行检测，无法估计该人群的碘营养状况，从而无法评估人群碘营养状态对甘肃省成人甲减患病率的影响。21 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宁夏医科大学硕士学位论文综述综述高脂血症与甲状腺功能减退摘要：甲状腺功能减退症（Hypothyroidism，简称甲减）和高脂血症都是临床上常见的疾病，现已证实HT可以引起高脂血症，促进动脉粥样硬化，从而导致一系列心血管疾病的发生，但高脂血症对甲减的影响尚未明确，近几年，有研究表明高脂血症可能在甲减的发病机制中起到一定作用。[1]脂毒性通过促进代谢性疾病的发病严重而广泛地危害人类健康。随着人们生活水平的改善和生活方式的改变，以及人口老龄化的发生，高脂血症的患病率日益增加，进一步加剧了心血管疾病的发生发展。有数据统计，近10%-15%高脂血症的发生是与甲状[2][3]腺功能减退有密切相关性。目前一项国外流行病学资料已表明，高脂血症患者中原发性甲状腺功能减退症的发病率为1.4%，亚临床甲状腺功能减退(subclinical[4]hypothyroidism，SCH)的发病率为27.3%，而正常人SCH发病率为0.8%。Tetsuya等人所做的一项小中心临床研究也表明，高脂血症患者中甲状腺功能减退的患病率约为[]4.3%，其中原发性甲减3.7%。国内研究者柏林等人研究结果表明5，高脂血症患者中甲状腺功能异常发生率约17.2%，正常人甲状腺功能异常发生率为11.3%。以上研究均提[6]示高脂与甲减之间存在某种联系。Jankovic等观察发现，具有高TG血症和血清TSH浓度升高的肥胖者，当减肥手术后血清TG水平下降，血清TSH水平也显著下降。另有一项动物研究结果表明长期高脂肪喂养能降低大鼠血清甲状腺素水平和增加血清TSH浓[7]度。低密度脂蛋白（Lowdensitylipoprotein，LDL）是临床上引起动脉粥样硬化,导[5]致冠状动脉事件发生的主要原因，也是SCH引起高脂血症的主要成分，其机制已明确。我们前期研究工作表明高脂喂养动物模型血脂的异常以LDL升高为主。近期我们的一项调查资料提示在血脂异常的患者中甲状腺功能异常发生的几率相较正常人要高很多,但高血脂尤其是LDL对甲状腺功能的影响，目前国内外仅仅局限于流行病学调查资料，具体的分子机制尚不清楚。27 宁夏医科大学硕士学位论文综述甲减的发生主要与甲状腺细胞的破坏及自身免疫损伤等因素有关。低密度脂蛋白受体（Low-densitylipoproteinreceptor，LDLR）是一种跨膜糖蛋白，位于细胞表面被膜凹的浆膜部位，并且广泛分布于全身的各细胞和组织，它的主要功能是能够与LDL结合将胆固醇转运到肝外组织细胞，用于细胞的增殖和固醇类激素及胆汁酸盐的合成，因此，在维持血脂代谢平衡中发挥重要的作用。LDLR除了与脂质代谢[6][7][8]相关以外，还与多种疾病如心肌梗死、高血压、肾小球硬化等的发生相关。LDLR与其配体结合后可促进活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS）生成，ROS会破坏生物物质的还原状态，氧化修饰生成新的物质，加重氧化应激及炎性刺激反应，氧化应激还可激活核转录因子NF-κB，影响炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等的表达，进一步损伤[9][10]内皮细胞。也有研究表明甲状腺细胞上低密度脂蛋白受体相关蛋白（系LDLR基因家族中的一员）的表达可影响甲状腺功能。前期实验发现甲状腺滤泡上皮细胞存在LDLR。因此，LDL条件下甲状腺功能的改变是否与LDL结合LDLR后，升高ROS进一步诱导或加重氧化应激反应，产生大量氧自由基进而直接破坏甲状腺滤泡上皮细胞有关？值得我们进一步深入探讨和研究。钠碘转运体（Na+/I-symporter，NIS）是甲状腺内滤泡细胞基底外侧膜上的一种糖化膜蛋白,其功能是从血液向甲状腺滤泡细胞转运碘,这是甲状腺激素合成的释放的第一个并且是最主要的限速步骤。甲状腺中NIS的调控因素可分为正性调节因素(促进作用)、负性调节因素(抑制作用)以及双向调节因素,其中正性调节因素有促甲状腺激素（Thyroid-stimulatinghormone,TSH）、转录因子等;负性调节因素有甲状腺球蛋白(Tg)及细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α,TNF-β),干扰素(IFN-α,IFN-β,IFN-γ),白细胞介素(IL-1α,IL-1β和IL-6)及转化生长因子(TGF-β)等。实验表明[11],上述细胞因子对大鼠甲状腺滤泡上皮细胞株（FRTL-5）与小鼠原代甲状腺滤泡上皮[12]细胞NISmRNA的表达和摄碘率均产生抑制作用。Caraccio等在小鼠原代甲状腺细胞培养中,分别加入IFN-α和IFN-β,72h后NISmRNA的表达降低,并伴随T4分泌减少。[13]而在体内实验中,Caturegli等运用转基因技术,使小鼠甲状腺定向表达IFN-γ,结28 宁夏医科大学硕士学位论文综述果严重抑制了甲状腺中NISmRNA和蛋白的表达，影响甲状腺激素的合成和释放，使该小鼠患上了甲减。以上研究各个结果提示，细胞因子可通过调节NIS的表达，间接的影响甲状腺功能。因此，LDL条件下，甲状腺功能的改变是否与LDL与LDLR结合诱发氧化应激反应所释放的一系列细胞因子负性调节NIS的表达，使甲状腺激素的合成和释放减少？自身免疫性损伤是甲状腺功能减退的另一重要机制，其病情与自身免疫损伤程度有关，T细胞在机体免疫系统中起着关键作用。高脂血症可通过引发免疫细胞比例、表型[14]和功能改变，触发和加速体内炎症反应，进一步导致免疫性疾病。目前认为，高脂血[15]症引起的免疫损伤与单核细胞早期髓系造血的改变、巨噬细胞向两种分型（M1型和[16][17]M2型）的分化有关。也有研究认为，高脂和淋巴细胞膜FC受体结合后可抑制淋巴细胞增殖和对抗原信息的识别，且主要损伤T细胞功能，以Th2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等）介导的体液免疫为主时，产生大量的甲状腺兴奋性抗体，从而刺激甲状腺激素的合成，最终导致甲亢发生;而以Th1型细胞因子（包括IL-2、IFN-γ和TNF-β等）介导的细胞免疫为主时，引起甲状腺组织内大量淋巴细胞浸润，后者释放细胞因子并产生大量的氧自由基，破坏甲状腺滤泡细胞，最终导致甲减的发生。因此，LDL与LDLR结合诱发氧化应激反应所释放的细胞因子是否会通过影响T淋巴细胞的增殖与活化过程,从而加重甲状腺滤泡上皮细胞的免疫损伤，最终引起甲减？我们之前的研[18-22]究表明升高的TSH在胆固醇的合成以及动脉粥样硬化的发生中起重要作用，而在SCH[23-24]患者中，TC、LDL-C，炎性因子NO等升高。因此探讨LDL是否会引起甲状腺功能的改变及其相关的分子及免疫机制是今后要开展的一项研究，这有助于揭示高脂血症在甲状腺功能减退发病机制中的病理生理学意义，为今后甲状腺功能减退的预防提供可靠的理论依据。29 宁夏医科大学硕士学位论文综述参考文献综述参考文献[1].MartinezL,TorresS,BauliesA,etal.Myristicacidpotentiatespalmiticacid-inducedlipotoxicityandsteatohepatitisassociatedwithlipodystrophybysustaningdenovoceramidesynthesis[J].Oncotarget.2015,6(39):41479-96.Epub2015/11/06.doi:10.18632/oncotarget.6286.PubMedPMID:26539645;PubMedCentralPMCID:PMCPmc4747168.[2]KaliaperumalR,WilliamE,SelvamT,etal.,RelationshipbetweenLipoprotein(a)andThyroidHormonesinHypothyroidPatients.JournalofClinicalandDiagnosticResearch，2014,8(2):37-39.[3]PirichC,MullnerM,SinzingerH.Prevalenceandrelevanceofthyroiddysfunctionin1922cholesterolscreeningparticipants.JClinEpidemiol,2000,53:623-629.[4]TetsuyaTagami1,KimuraH,OhtaniS,etal.,Multi-centerstudyontheprevalenceofhypothyroidisminpatientswithhypercholesterolemia.EndorineJournal,2011,58（6）:449-457.[5]柏林,覃又文,刘翠萍等.血脂异常患者甲状腺功能异常患病率的调查.临床检验杂志2008,26（2）:125-126.[6].JankovicD,WolfP,AnderwaldCH,etal.Prevalenceofendocrinedisordersinmorbidlyobesepatientsandtheeffectsofbariatricsurgeryonendocrineandmetabolicparameters[J].Obesitysurgery.2012,22(1):62-9.Epub2011/11/05.doi:10.1007/s11695-011-0545-4.PubMedPMID:22052199.[7].ShaoSS,ZhaoYF,SongYF,etal.Dietaryhigh-fatlardintakeinducesthyroiddysfunctionandabnormalmorphologyinrats[J].ActapharmacologicaSinica.2014,35(11):1411-20.Epub2014/09/30.doi:10.1038/aps.2014.82.PubMedPMID:25263336;PubMedCentralPMCID:PMCPmc4220075.[8]LawayBA,WarFA,ShahS,etal.,AlterationofLipidParametersinPatientsWith30 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宁夏医科大学硕士学位论文综述参考文献Hypothyroidism.HormMetabRes.2015Nov5.[Epubaheadofprint][27]田利民，杨斌，高翠霞，刘静，郭茜.亚临床甲状腺功能减退症患者TSH与动脉粥样硬化相关因子关系的研究.中华内分泌代谢杂志.2015,31（2）：133-135.33 宁夏医科大学硕士学位论文致谢致谢时光荏苒，伴随着三年的春去秋来，我的硕士研究生生活接近尾声，三年光阴，我受益匪浅，对科研的初步探索，是我成长路上一段意义非凡的经历。回首过去，这三年的成长得益于身边很多人的支持与帮助，在此向给我关心指导的老师、热心帮助的同窗、师弟师妹、朋友以及支持鼓励我的家人、亲友致以最真挚的感谢！感谢我的导师田利民教授。在学习和工作上，他是我们的良师；在生活中，他是我们的益友。他以其宽容真诚的处世原则，坚韧不拔、勇于追求的优良品质深深影响了我，是我人生旅途中一笔珍贵的财富，并将成为我今后人生道路上不断进取的动力。感谢甘肃省人民医院内分泌科刘静教授和权金星教授的指导，以及全体医护人员在我临床学习中给予的指导和帮助!感谢甘肃省人民医院给予我科研课题的大力支持和帮助，使我能顺利完成科研任务，掌握了许多有益的实验技能。感谢我的同窗好友杨睿斐、王玉在我研究生学习生活过程中给予我的关怀、帮助，感谢机智可爱的师弟、师妹们给我的研究生生活带来了诸多欢声笑语。你们使我领略了团队精神的深刻内涵和无限魅力，与你们的友谊将是我珍藏一生的美好回忆。感谢宁夏医科大学研究生处、临床医学院的领导和老师给予我的关心和支持。最后，特别的感谢要给予养育我的父母和亲人，他们的鼓励和安慰一直是我前进路上最大的动力。三年求学路历历在目，而今毕业之际，心中除了不舍还有感激，感谢所有帮助、关心我的老师、同学、朋友，感谢支持我的家人。恩情深重，无以为报，唯有以更努力的工作回报大家的关心和期待！34 宁夏医科大学硕士学位论文攻读学位期间发表的学术论文攻读学位期间发表的学术论文1.邵菲菲，刘静，杨睿斐，马雯娟，王玉，田利民.甘肃省成人甲状腺功能减退症患病率调查及相关影响因素分析.[J].中华健康管理学杂志.录用2.FeifeiShao，CuixiaGao，LianhuaWei，YanYang，JingLiu，RuifeiYang，WenjuanMa，YuWangandLiminTian.Prevalence,relatedlifestyleandmetabolicriskfactorsofhypothyroidisminadults:Across-sectionalstudyinGansuprovince,NorthwestChina.[J].InternationalJournalofClinicalandExperimentalMedicine.返修3.FeifeiShao，LiangYao，YahongQin，KehuYangandLiminTian.MethodologicalQualityAssessmentofMeta-AnalysesoftheAssociationsbetweenHypothyroidismandOtherDiseases.[J].ClinicalEndocrinology.投出4.YuWang,CuixiaGao,TiankangGuo,RuifeiYang,FeifeiShao,WenjuanMa,LiminTian:Associationofinsulin-likegrowthfactor-Ireceptorand-IIreceptorgenepolymorphismswithosteoporosisinpostmenopausalwomenofHanChinese.IntJClinExpPathol2017;10(2):2100-2109.5.王玉，郭天康，刘静，杨睿斐，邵菲菲，田利民.胰岛素样生长因子1受体基因rs2229765多态性与绝经后妇女骨质疏松的相关性.[J].中国组织工程研究，2017，21(12):1813-1818.6.马雯娟，刘静，魏莲花，杨燕，杨睿斐，邵菲菲，王玉，田利民.甘肃省健康成人血清维生素D水平及其相关因素[J].中华临床营养杂志.录用7.JingLiu,WenjuanMa,LianhuaWei,YanYang,RuifeiYang,FeifeiShao,YuWangandLiminTian.Serum25(OH)D3statusinadultsofGansuProvince,northwestChina:Across-sectionalstudy.[J].AsiaPacificJournalofClinicalNutrition.录用8.LiminTian,RuifeiYang,LianhuaWei,JingLiu,YanYang,FeifeiShao,35 宁夏医科大学硕士学位论文攻读学位期间发表的学术论文WenjuanMa,TingtingLi,YuWangandTiankangGuo.PrevalenceofOsteoporosisandRelatedLifestyleandMetabolicFactorsofPostmenopausalWomenandElderlyMen:ACrossSectionalstudyinGansuprovince,NorthwesternofChina.[J].Medicine.返修9.杨睿斐，郭天康，魏莲花，刘静，杨燕，邵菲菲，马雯娟，李婷婷，王玉，田利民.甘肃省绝经女性和老年男性骨质疏松流行病学调查及相关影响因素分析.[J].中华骨质疏松和骨矿盐杂志.返修36 作者简历一般情况：姓名：邵菲菲性别：女年龄：27岁名族：汉族政治面貌：群众籍贯：辽宁省学习与工作经历：2009.9-2014.7锦州医科大学临床医学院本科2014.9-2017.7宁夏医科大学临床医学院内分泌与代谢专业硕士学位2015.1-2017.9于甘肃省人民医院进行国家住院医师规范化培训37