气管内超声引导下针吸活检对肺门、纵隔病变的诊断价值

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分类号：R331单位代码：10183研究生学号：2015734048密级：公开吉林大学硕士学位论文（专业学位）气管内超声引导下针吸活检对肺门、纵隔病变的诊断价值Thevalueofconvexprobeendobronchialultrasound-guidedtransbronchialneedleaspirationinhilar,mediastinallesions作者姓名：苏永胜类别：临床医学硕士领域（方向）：内科学指导教师：华树成教授培养单位：白求恩第一医院2018年5月 气管内超声引导下针吸活检对肺门、纵隔病变的诊断价值Thevalueofconvexprobeendobronchialultrasound-guidedtransbronchialneedleaspirationinhilar,mediastinallesions作者姓名：苏永胜类别：临床医学硕士领域（方向）：内科学指导教师：华树成教授培养单位：白求恩第一医院 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限。）。否则，应承担侵权的法律责任Ｉ吉林大学硕士学位论文原创性声明，本人郑重声明，是本人在指导教师的指导下独：所呈交学位论文立进行研宄工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担学位论文作者签名：日期：２０１８年０５月３０日 中文摘要气管内超声引导下针吸活检对肺门、纵隔病变的诊断价值目的：1、探讨超声内镜引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）在肺门、纵隔疾病诊断中的诊断价值及安全性。2、探讨在气道内超声中纵隔淋巴结纵/横径比值取1.5对良、恶性淋巴结的诊断价值。3、探讨超声内镜引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）获取肺门、纵隔标本诊断中液基薄层细胞学（TCT）与组织病理学（HP）的应用价值。方法：回顾性分析2013年6月至2017年6月期间92例因肺门、纵隔病变于吉林大学第一医院呼吸内科行EBUS-TBNA术的患者的诊疗过程及诊断结果，对其细胞学和(或)病理学检查结果、诊断率及并发症发生情况进行统计分析。结果：92例患者经EBUS-TBNA检查后,共穿刺肿大淋巴结106个位点,每个位点穿刺1至5针。EBUS-TBNA确诊鳞癌9例（9.8%），肺腺癌24例（26.1%），肺小细胞癌26例（28.3%），淋巴瘤4例（4.3%），纵隔神经内分泌癌2例（2.2%），乳腺癌纵隔转移2例（2.2%），淋巴结结核7例（7.6%），结节病5例（5.4%），炎症10例（10.9%），失访3例。59例肺癌患者，HP诊断42例，LCT诊断42例，联合诊断52例。共穿刺106个淋巴结，良性淋巴结平均横径19.2mm，恶性淋巴结平均横径18.7mm，良性淋巴结平均纵/横径比值为1.24，恶性淋巴结平均纵/横径比值为1.30。92例患者出现的不良反应包括，术中15例出现穿刺点出血，1例出现低氧血症，1例出现一过性心率升高，2例出现一过性血压升高，术后出现痰中带血4例，无严重并发症。结论：本研究证实EBUS-TBNA对纵隔、肺门占位性病变是一种安全、有效的诊断方法，耐受性良好，且对恶性疾病诊断率较良性更高。EBUS-TBNA诊断肺癌I 中应用组织病理学、液基薄层细胞学联合较单纯一种方法诊断阳性率高。关键词：EBUS-TBNA，纵隔病变，活组织检查，针吸II AbstractThevalueofconvexprobeendobronchialultrasound-guidedtransbronchialneedleaspirationinhilar,mediastinallesionsObjective:1.Toinvestigatethediagnosticvalueandsafetyofendobronchialultraso-und-guidedtransdronchialneedleaspiration(EBUS-TBNA)inpatientswithhilar,mediastinallesions.2.ToinvestigatethediagnosticvalueoftheEBUSimagingfeaturesinbenignandmalignantlymphnodes,whenlongitudinal/transversediameterratiois1.5.3.Toevaluatethevalueofliquid-basedthin-layercytology(TCT)andHistopathology(HP)inthediagnosisofmediastinumbyendobronchialultrasound-guidedtransdronchialneedleaspirationbiopsy(EBUS-TNBA).Methods:Atotalof92patientswithpulmonaryportalandmediastinallesions,whichwereexaminedforEBUS-TBNAinthedepartmentofrespiratorymedicine,FirstHospital,JilinUniversityfromJune2013toJune2017.Theresultsofcytologyorpathology,thepositiverateofdiagnosisandtheincidenceofcomplicationswereanalyzedinallpatients.Results:AfterEBUS-TBNAexamination,atotalof106sitesofenlargedlymphnodeswereexaminedin92patients,with1to5puncturepoints.9cases(9.8%)ofsquamouscellcarcinoma,24cases(26.1%)ofadenocarcinoma,26cases(28.3%)ofsmallcelllungcancer,4cases(5.4%)oflymphoma,2casesofmediastinalneuroendocacirnoma(2.2%),2casesofmediastinalmetastasisofbreastcancer(2.2%),7casesoflymphnodetuberculosis(7.6%),5casesofsarcoidosis(5.4%),10casesofinflammation(10.9%)and3casesofmisseddiagnosis.In59patientswithlungcancer,42werediagnosedbyHP,42byTCTand52bycombineddiagnosis.Intotal,106lymphnodeswerepunctured.ThemeantransversediameterIII ofbenignlymphnodeswas19.2mm,thatofmalignantlymphnodeswas18.7mm,Themeanlongitudinal/transversediameterrateofbenignlymphnodeswas1.24mm,andthatofmalignantlymphnodeswas1.30mm.In92patients,intraoperativeandpostoperativecomplicationsofEBUS-TNBAincluded15casesofbleedingatthepuncturepoint,1caseofhypoxemia,1caseofatransientincreaseinheartrateand2casesofelevatedbloodpressure.Therewere4casesofsputumwithblood,noseriouscomplicationssuchashemoptysis,pneumothoraxandmediastinalemphysema.Conclusion:ThisstudyconfirmsthatEBUS-TBNAisasafeandeffectivediagnosticmethodformediastinumandpulmonaryhilaroccupyinglesions,andahigherdiagnosticrateformalignantdiseasesthanbenign.ThecombinationofHistopathologyandliquid-basedthinlayercytologyinEBUS-TBNAdiagnosisoflungcancerishigherthanthatofasinglemethod.Keywords:EBUS-TBNA,mediastinallesions,biopsy,needleaspirationIV 目录第1章绪论.............................................................................................1第2章综述.............................................................................................32.1CT引导下经皮肺穿刺活检术....................................................32.2纵隔镜..........................................................................................42.3常规经支气管镜针吸活检..........................................................42.3.1概述........................................................................................52.3.2诊断率及其影响因素............................................................52.3.3传统TBNA的优势与局限性...............................................52.4超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术..............................52.4.1概述........................................................................................52.4.2敏感性及特异性....................................................................62.4.3安全性....................................................................................62.5食管超声引导的细针穿刺活检及与EBUS-TBNA的联合.....62.6内镜辅助技术..............................................................................72.6.1现场细胞学评估....................................................................72.6.2内镜下超声弹性成像技术....................................................8第3章材料和方法.................................................................................93.1研究对象......................................................................................93.2研究设备......................................................................................93.3检查方法及过程..........................................................................93.3.1检查前准备............................................................................9V 3.3.2操作过程................................................................................93.3.3数据采集及处理..................................................................103.4统计学分析................................................................................10第4章结果............................................................................................114.1诊断结果....................................................................................114.1.1患者EBUS-TBNA术后结果.............................................114.1.2最终诊断及随访结果..........................................................124.1.3EBUS-TBNA对纵隔肺门疾病的诊断情况......................124.1.4EBUS-TBNA应用TCT、HP及两种技术联合诊断情况...........................................................................................................124.2穿刺淋巴结及肿块特点............................................................134.3EBUS-TBNA并发症.................................................................14第5章讨论...........................................................................................18第6章结论...........................................................................................22参考文献....................................................................................................23作者简介及在学期间所取得的科研成果...............................................29致谢............................................................................................................30VI 中英文缩略词英文缩写英文全称中文全称EBUS-TBNAEndobronchialultrasound-guided超声引导下经支气管针吸活检术TransbronchialneedleaspirationEUS-FNAEndoscopicultrasound-guidedfineneedle超声内镜引导下细针穿刺吸取术aspirationTBNATansbronchialneedleaspiration经支气管针吸活检术NCCNNationalComprehensiveCancerNetwork美国国家综合癌症网络ACCPAmericanCollegeofChestPhysicians美国胸科医师学会TCTThin-CytologicTest液基薄层细胞学HPnuclearfactor-Κb组织病理学C-ROSErapidon-siteevaluationofcytology现场细胞学评估NUTnuclearproteinintestis睾丸核蛋白ESGEEuropeanSocietyofGastrointestinal欧洲胃肠内窥镜检查协Endoscopy会VII 第1章绪论第1章绪论纵隔是包括心脏、心包、气管、食管、大血管等所有位于两侧纵隔胸膜之间所有器官及结缔组织的总称。纵隔具有丰富的血液循环和淋巴回流，良恶性疾病均易累及到此。由于纵隔结构复杂，良恶性疾病组织来源多样，纵隔内包含大血管及心脏等重要脏器，纵隔占位易毗邻重要器官，给诊断带来困难。纵隔病变诊断方法包括无创方法、有创方法，其中无创方案常见的有CT、MRI、PET/CT等，具有无创、快速、可重复的优点；纵隔镜、TBNA、EBUS-TBNA、EUS-FNA均是临床中常用的有创性检查，有创检查可提供组织学依据，而组织学诊断是明确纵隔病变性质，决定下一步治疗及预后的不可缺少的步骤。目前纵隔镜仍是诊断纵隔疾病及评价纵隔淋巴结转移的金标准，但我国纵隔镜检查需住院、全麻条件下完成，患者花费高，且由于存在检查盲区、每次仅可检查单侧纵隔、纵隔粘连的问题，限制其在纵膈疾病诊断中广泛应用。而目前EBUS-TBNA已广泛应用于临床，对纵隔疾病的诊断具有与纵隔镜相似的敏感度、特异度，且有取材范围广、创伤小、并发症少、可重复强的特点，有逐渐取代纵隔镜趋势。EBUS-TBNA是一种在实时超声引导下对气管、支气管周围病变进行穿刺活检的技术，自2004年作为一种微创获取纵隔、肺门淋巴结标本的方法应用于临床，目前已在我国广泛开展应用，积累较多应用经验。EBUS-TBNA穿刺范围广泛，可以获得足够的标本用于各种良性和恶性纵隔疾病的诊断和分类，并可进一步行生物标志物及分子分析。2007年NCCN和ACCP肺癌指南推荐其为肺癌术前评估的重要工具。对于以纵隔淋巴结肿大为主要表现的纵隔良性疾病，EBUS-TBNA同样具有良好的诊断确诊率。EBUS-TBNA因其穿刺活检在超声引导下进行，可实时了解穿刺针位置保证了准确性，同时其搭载的彩色能量多普勒可以确认血管的位置保证了安全性。在肺癌纵隔淋巴结分期、纵隔、肺门疾病的诊断中，EBUS-TBNA正在逐渐取代传统支气管镜盲穿及纵隔镜检查成为临床上首选检査手段。本研究旨在探讨EBUS-TBNA在纵隔疾病中的诊断价值及安全性，探讨纵1 第1章绪论隔良、恶性淋巴结在气道内超声中声像是否存在差异，探讨液基薄层细胞学与组织病理学在支气管镜超声引导下经支气管镜针吸活检术获取纵隔标本诊断中的应用价值，现将我院EBUS-TBNA在纵隔疾病诊断中的情况报告如下。2 第2章综述第2章综述肺癌(Lungcancer)是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。在我国肺癌的死亡率在过去几十年内迅速增长，肺癌的5年生存率仅7%-13%，而早期肺癌可行手术切术，5年生存率可达60%-70%，甚至治愈。肺癌治疗方法的选择主要受TNM分期影响，TNM分期也直接影响着患者的预后。准确的纵隔淋巴结分期影响肺癌的TNM分期，无论是术前分期还是治疗后再分期都受纵隔淋巴结分期影响。纵隔淋巴结组织学诊断是肺癌准确TNM分析的关键，临床医师一直尝试如何快速、准确、微创的方法获得纵隔淋巴结组织学，近些年在纵隔组织活检技术方面有较多创新，现就肺癌纵隔淋巴结的组织活检技术方面的进展综述如下。2.1CT引导下经皮肺穿刺活检术CT引导下经皮肺穿刺活检术(PercutaneousCT-guidedneedlebiopsy,PCNB)是指在CT设备引导下，定位肺内病变位置，利用活检针经皮穿刺靶组织获取病理诊断所需的组织或细胞标本的诊断技术。国内张雪哲等1997年首先将这种微创诊断方法应用于纵隔肿瘤的诊断[1]。早期多采用细针抽吸细胞学检查的方法进行纵隔穿刺，随着科学技术的发展，目前大多采用切割式活检针和弹簧式自动活检枪，使所取标本量更大，组织结构更完整，能更好的满足病理诊断和分型之需，也可用于肺癌检测EGFR基因突变以及融合基因EML4-ALK、K-RAS突变等，指导分子靶向治疗，从而指导治疗方案、改善患者的预后。不同的病变位置有不同的进针路线，前上纵隔较大占位性病变可经纵隔途径，即穿刺针经胸骨旁直接刺人病灶；中后纵隔、肺门区、大血管旁较小的病灶选择经肺途径，即穿刺针2次经脏层胸膜、肺组织直接穿刺占位，为减少气胸发生率，可事先制造人工气胸，使肺萎陷避开穿刺线路，拔针后再抽气使肺复张[2]。CT引导下纵隔穿刺活检敏感性高，PriolaAM报道的总体敏感性，特异性，阳性预测值，阴性预测值和诊断精度值分别为83.6%，100%，100%，35.3%和83.6%，其中恶性肿瘤敏感性91.8%[3]。国内魏雨晴等的报道确诊率为95.1%，肺癌的确诊率达96.2%[4]，略高于PriolaAM的报道。目前纵隔镜仍是纵隔疾病诊断、肺3 第2章综述癌分期的金标准，YasufukuK等对比EBUS-TBNA与纵膈镜在肺癌淋巴结分期中的作用显示两项检查具有高度一致性，灵敏度、阴性预测值和肺癌纵隔淋巴结分期诊断准确性EBUS-TBNA和纵隔镜检查分别是81%，91%，93%，和79%，90%，93%[5]，从诊断灵敏度角度看CT引导下经皮纵隔穿刺具有与EBUS-TBNA、纵隔镜相似的诊断价值。目前报道的纵隔占位穿刺活检的不良反应主要包括纵隔血肿、气胸、出血、咯血、肿瘤播散与种植等，发生率在5.5%-34%[2，6-8]，其中气胸是最常见的胸部穿刺并发症，其中需临床治疗的并发症较低，约1.4%。国内朱玉龙等人采用CT引导下同轴针定位下经皮纵隔淋巴结切割活检术进行病理检查，具有更高的检查阳性率及安全性[9]。该技术是在CT引导下同轴针定位下经皮肺切割活检术的基础上进一步创新后应用于纵隔淋巴结切割活检的方法。同轴套管针的使用，可以减少胸膜的穿刺次数与活检时间，从而减少气胸、血胸及胸膜反应等并发症的发生率。2.2纵隔镜纵隔镜包括颈部纵隔镜和胸骨旁纵隔镜两种术式，是肺癌术前纵隔淋巴分期的最佳手段[10]。纵隔镜活检范围包括1、2R、2L、3、4R、4L、5组、6组、7组淋巴结，传统纵隔镜不能对包括第3组、8组、9组和第7组后部在内的淋巴结进行活检，这是造成纵隔镜假阴性的主要原因。既往研究显示纵隔镜诊断肺癌纵隔淋巴结转移的敏感性大约为80%，平均假阴性率10%，可视纵隔镜有所改善，其敏感性、假阴性分别为90%、7%[11,12]。纵隔镜检查需住院、全麻开展，花费高，且每次仅可检查一侧纵隔，限制了其应用。纵隔镜检查有2%的并发症风险以及0.08%的死亡风险。可能并发出血、感染、气胸、食道损伤等，开展难度较大[13]。且由于纵隔粘连的问题，纵隔镜不能重复检查，对于肺癌治疗后需要再次评估纵隔淋巴结的患者不适用。WeiB等进行的一项涉及1970个接受纵隔镜检查患者（其中243个行可视纵隔镜）的研究显示，纵隔镜检查平均时间为18分钟，96.1%患者可于门诊完成检查，98%的非小细胞肺癌患者淋巴结活检不少于2站，可视纵隔镜N2淋巴结的假阴性率为8.2%，不良反应发生率为1.3%[14]。目前我国纵隔镜检查仍需住院开展，随着时间的发展，我国纵隔镜门诊检查比例也可逐渐增加，可减少患者费用，更多患者可以接受该检查。4 第2章综述2.3常规经支气管镜针吸活检2.3.1概述经支气管镜针吸活检术（transbronchialneedleaspiration，TBNA）起源于上世纪40年代，目前在临床中推广应用40余年。它是通过一个可弯性的经支气管镜的针，将针尖穿透气管支气管壁刺入腔外病灶（如结节、肿块、肿大的淋巴结）进行负压吸引，获取细胞或组织学标本进行检查。2.3.2诊断率及其影响因素传统的TBNA技术根据术前影像学检查提示的纵隔肿大淋巴结的位置及大小等情况，利用气道腔内的解剖标志定位进行穿刺，不能直视穿刺针及病变位置，这也是其敏感性较低，并发症发病率较高的原因。TBNA盲穿的诊断率波动较大，2013ACCP肺癌指南指出传统的TBNA技术对肺癌诊断的敏感性波动于14%-100%，总体敏感性为78%[15]。Holty等的一项关于TBNA用于非小细胞肺癌纵隔转移诊断的meta分析显示，TBNA具有相当高的特异度（99%），其敏感性受纵隔淋巴结受累程度的影响，敏感性可低至39%，高至76%[16]。TBNA敏感性受多种因素影响，包括病变淋巴结部位、大小[17]，穿刺次数[18]，穿刺淋巴结个说，操作者的技能水平[19]。有研究显示穿刺针的选择对诊断阳性率无影响，21G、22G穿刺针阳性率差异无统计学意义。2.3.3传统TBNA的优势与局限性传统TBNA可以通过支气管镜检查进行，并发症有出血、气胸、纵隔气肿、感染等，主要并发症发病率0.26%[16]，具有对设备要求低、操作比较简单、价格低的特点，可于门诊完成，因而可广泛应用于各级医院临床。HerthF等的研究显示7组淋巴结穿刺敏感性TBNA与EBUS-TBNA无明显差异[20]，对于7组淋巴结肿大，当无EBUS-TBNA时，TBNA仍可做为首选检查。传统TBNA也具有局限性，一方面由于无法实时了解穿刺针的位置，传统的TBNA的并发症发生率较高[21]。另一方面，传统TBNA其收集的标本不合格率高，现场细胞学评估的应用可一定程度上增加穿刺标本合格率。2.4超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术2.4.1概述超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术（endobronchialultrasound-guided5 第2章综述transbronchialneedleaspiration，EBUS-TBNA）是一种前端搭载超声探头的超声支气管镜（EBUS），运用专用的穿刺活检针，在超声引导下实时进行针吸活检（TBNA）的技术。EBUS-TBNA可穿刺纵隔淋巴结范围包括1，2R/2L，3P，4R/4L，7，10R/10L，11R/11L，不能穿刺范围包括3a，5，6，8，9组[22]，总的来说，EBUS-TBNA具有比纵膈镜更广的穿刺范围。EBUS-TBNA因其穿刺活检在超声引导下进行，可实时了解穿刺针位置保证了准确性，同时其搭载的彩色能量多普勒可以确认血管的位置保证了安全性。2.4.2敏感性及特异性PingGu等的研究显示EBUS-TBNA用于肺癌分期的meta分析显示其总的敏感度为93%，特异度为100%[23]。HerthF等的研究显示除7组淋巴结外，EBUS-TBNA较TBNA具有更高的穿刺敏感性[20]，YasufukuK等对比EBUS-TBNA与纵隔镜在肺癌淋巴结分期中的作用显示两项检查具有高度一致性[5]，在肺癌淋巴结分期中，EBUS-TBNA有逐渐取代纵隔镜趋势。2.4.3安全性EBUS-TBNA技术应用于临床14年余，其安全性得到广泛的证实。日本呼吸内镜协会2013年进行的一项涉及7345例患者的研究显示EBUS-TBNA的不良反应发生率为1.23%，病死率为0.01%[24]。YasufukuK等的研究中EBUS-TBNA未见并发症发生[5]。2.5食管超声引导的细针穿刺活检及与EBUS-TBNA的联合超声引导的细针穿刺活检（Endoscopicultrasound-guidedfineneedleaspirationEUS-FNA）1980年开始应用于临床，早期主要应用于消化系统疾病诊断，如确定食管粘膜肿物浸润深度等。经食管超声引导的细针穿刺活检可以穿刺针吸食管旁病变及淋巴结，亦可用于纵隔疾病病因诊断，EBUS-TBNA仅能穿刺气管、支气管周围病变，下纵隔肿物及淋巴结为穿刺盲区，EUS-FNA可穿刺7、5、8、9下纵隔淋巴结进行取样，两种检查具有非常好的互补性。MicamesCG等进行的一项涉及1201例患者的针对EUS-FNA用于肺癌纵隔分期的meat分析显示其总体敏感性、特异性为83%、97%，不良反应发生率为0.8%[23]。EBUS-TBNA和EUS-FNA都是在超声引导下，分别经过气管、支气管或者食6 第2章综述管对其周围的病变例如淋巴结等进行针吸活检，从两者适宜活检区域来看，两者具有非常好的互补性，基本覆盖了肺癌纵隔淋巴结引流区域所有的淋巴结，达到完全活检的标准[26]。相对于前纵隔检查的金标准纵隔镜来说，EBUS-TBNA和EUS-FNA联合达到了“内科纵隔镜”程度[27]。国外的研究表明，单独EBUS-TBNA的敏感度为69%，EUS-FNA的敏感度为69%，联合应用的敏感度为93%[28]。国内廖日强等的一项meat分析显示联合应用EBUS-TBNA和EUS-FNA的敏感性为90%，特异性为99%[29]；目前的研究证明联合应用EBUS-TBNA与EUS-FNA可显著提高肺癌分期的敏感度和准确率[30,31]。EBUS-TBNA和EUS-FNA是两套不同的设备，分别由呼吸内科、消化科两位医生完成，EBUS-TBNA和EUS-FNA的联合意味着更长的检查时间及更多花费。基于两者原理相同，国外HwangboB报道将超声支气管镜置入食管进行超声引导下经食管针吸活检，并将这种改良的方法命名为EUS-B-FNA[32]。目前报道的研究显示EUS-B-FNA具有较高的敏感性、安全性。DhooriaS进行的一项meta分析显示EUS-B-FNA（91%）具有比EBUS-TBNA（80%）更高的敏感性，且无严重并发症[33]。Zhang等的研究显示EUS-B-FNA的敏感性为86%[34]。国内一项包括575名患者（包括64名非肺癌患者）的meta分析显示，除偶发1例淋巴结脓肿外，无其它严重不良反应[29]，EBUS-TBNA联合EUS-FNA是非常安全的。2015年ESGE（EuropeanSocietyofGastrointestinalEndoscopy）指南指出对于非小细胞肺癌患者，当怀疑纵隔淋巴结转移或CT、PET检查显示纵隔和（或）肺门淋巴结异常时，推荐内镜检查优先于外科手术（建议等级A），EBUS-TBNA联合EUS-FNA或EUS-B-FNA优于单独应用EBUS-TBNA或EUS-FNA（建议等级C），如果没有EBUS-TBNA联合EUS-FNA，单独应用EBUS-TBNA也可以接受（建议等级C），当内镜检查没有显示淋巴结受累时，建议行后续外科分期（建议等级B）[35]。总的来说EBUS-TBNA联合EUS-FNA具有较高的检查敏感性和安全性，但EBUS-TBNA联合EUS-FNA检查过程需经气管、食管两个通道、两个科室医生检查，耗费时间长，花费大，EUS-B-FNA同样具有较高的敏感性，但临床应用时间尚短，且有其本身局限性，需更多的临床研究证实其敏感性及安全性。7 第2章综述2.6内镜辅助技术2.6.1现场细胞学评估现场细胞学评估(rapidon-siteevaluationofcytology，C-ROSE)是一种用穿刺、活检、刷片等方法收集标本时，有相关人员在场，对所得标本满意度进行快速评价、分流及初步诊断，并指导下一步的操作的技术[36]。Austin等进行的一项mate分析显示C-ROSE可提高TBNA穿刺阳性率，并减少操作次数，从而减少操作相关并发症及节省费用[37]。由于EBUS-TBNA是在实时超声引导下针对病灶进行针吸活检，穿刺准确率较TNBA明显提高，所以C-ROSE在EBUS-TBNA的收益可能会较常规TBNA少。经过3个月短期培训的肺病学家的诊断结果与有经验的病理学家有很好的一致性[36]，这让C-ROSE技术得到发展与普及成为可能，并可使TBNA的诊断更加准确，在没有EBUS-TBNA的医院TBNA技术可以有更大的作用。2.6.2内镜下超声弹性成像技术超声弹性成像技术是近些年发展起来的一项新的超声诊断技术，其利用生物组织的弹性（或硬度）改变与病灶的生物学特性紧密相关的原理，使生物组织的弹性或硬度在外力的作用下(超声束方向)发生不同程度的改变，再采用特殊的方法计算出组织的形变程度，并对其形变的组织进行彩色编码成像，提供肿块的弹性特征及其参数[38]。不同的组织有不同的弹性值，同一组织生理状态和病理状态弹性值也有差别[39]。弹性成像技术可以通过对组织硬度的评估从而区分病变的良恶性，用于消化道病变，以及周围淋巴结、胰腺病变的评估[40,41]。在EBUS-TBNA、EUS-FNA、EUS-B-FNA过程中能实时指导穿刺，特别是对于伴有坏死的淋巴结可以在弹性成像指导下穿刺非坏死组织。另外当存在多个淋巴结肿大时，可通过超声弹性成像技术初步评估淋巴结良恶性，重点穿刺可能为恶性的淋巴结，从而提高诊断的阳性率。综上所述，对于肺癌纵隔分期的诊断，有条件医院可首选EBUS-TBNA联合EUS-FNA，基层医院可应用TBNA联合现场细胞学评估提高诊断率，虽然目前纵隔镜仍是诊断前纵隔占位的金标准，但EBUS-TBNA有逐渐取代之势，在临床工作中仍需根据患者的耐受性、经济情况、医师的熟练程度等条件，采取不同的检查方法，以获取最大限度的收益。8 第3章材料和方法第3章材料和方法3.1研究对象根据研究要求,收集2013年6月至2017年6月就诊于吉林大学第一医院呼吸内科、肿瘤科、放疗科和胸外科，胸部CT和（或）PET/CT提示纵隔和（或）肺门有肿大淋巴结需确诊的患者92例，在吉林大学第一医院呼吸内科气管镜室行超声气管镜的检査评估纵隔肺门淋巴结。所有研究对象符合以下条件。入选标准：年龄≥18周岁；胸部影像学提示纵隔、肺门病变需要确诊的患者；心肺功能正常，可耐受EBUS-TBNA检查的患者；知情同意者。排除标准：正在使用抗血小板聚集药物、抗凝药物治疗者；凝血功能障碍者；未控制的高血压患者；严重心脏疾病如心律失常、心肌缺血或心肌梗死；肺功能检查肺储备率较低者；一般状态差者；知情不同意者。3.2研究设备检查所使用的设备均为Olympus公司产品，包括BF-UC260W超声内窥镜，EU-ME1超声图像处理设备，22G(NA-201SX-4022)或者21G(NA-201SX-4021)穿刺针。3.3检查方法及过程3.3.1检查前准备研究对象需完善心电图、心脏彩超、肺功能、血常规、凝血四项、外科综合(HIV抗体、丙肝抗体、梅毒抗体、乙肝表面抗原)。术前禁食水至少8小时，检查结束2小时后方可进食进水。检查当天早晨全科会诊再次确认EBUS-TBNA检查的必要性及可行性。3.3.2操作过程全程使用心电监护仪监测生命体征(包括心率、外周血氧饱和度和血压)，9 第3章材料和方法患者术前留置静脉针，接受利多卡因雾化麻醉，术中根据患者耐受程度必要时静脉应用咪达唑仑镇静，患者仰卧于检查床上，先以1%丁卡因胶浆涂抹支气管镜软管上，经鼻插入超声气管镜，插入过程中予以利多卡因沿途进行局麻，依次检查声门、气管，隆突及各级支气管，支气管检查按先健侧，后患侧的顺序。操作者根据术前患者胸部CT的表现判断目标病变大致的部位，根据内镜下气管解剖标志确定病灶大致位置，超声探头在病变附近仔细检查。为了获得良好的超声图像，可向超声探头前的水囊注入0.5ml-1ml生理盐水，使探头与气管管壁严密接触，减轻气道内气体对超声检查的干扰。在确定病变位置后观察记录病变的大小、形态、内部回声及与周围毗邻组织的情况等，确定病变最大直径截面后冻结超声图像，对病变的大小进行测量。启动彩色多普勒模式观察病变及其周围组织的血流情况。确定病变基本情况后，操作者在助手的配合下将合适的穿刺针插入活检通道，调节穿刺深度调节锁，设置穿刺深度并锁住，超声实时引导下进行穿刺，直至获得满意标本。每次穿刺完毕，利用导丝推出组织条，用压拉涂片技术制定针吸细胞学标本，然后将针吸的样本注入液基瓶中进一步行液基细胞学检查。术毕，将组织条放入75%酒精内固定送检病理学检查。3.3.3数据采集及处理术中纵隔淋巴结按照Mountain和Dressler12报道的国际分类系统进行探查。在探查过程中记录淋巴结的位置，纵、横径大小。部分组织病理学未能明确诊断患者，需进一步行免疫组化检查。对于EBUS-TBNA术后未能获得明确诊断者，再次行EBUS-TBNA或于外科行其它侵袭性操作，对于不愿继续行有创检查的患者进行至少6个月的临床随访。将组织病理学或细胞学或微生物学作为诊断依据，结合临床资料，以最终临床诊断作为本组研究的“金标准”。同时观察、记录患者术中、术后相关并发症发生情况，如术中的出血、心律失常、低氧血症、血压改变等，术后的咯血、感染、气胸、纵隔气肿等。3.4统计学分析本实验数据统计分析使用SPSS19.0软件，结果以平均数表示，两组间比较采用Fisher精确检验，以P＜0.05表示结果差异具有统计学意义。10 第4章结果第4章结果4.1诊断结果4.1.1患者EBUS-TBNA术后结果92例患者中，经EBUS-TBNA检查诊断为恶性肿瘤58例（63%），良性疾病22例（23.9%），可疑恶性肿瘤7例（7.6%），无明确诊断意义者5例（5.5%）。其中恶性肿瘤58例包括肺鳞癌9例，肺腺癌23例，肺小细胞癌22例，淋巴瘤2例，纵隔神经内分泌癌2例，乳腺癌纵隔转移2例；22例良性疾病包括纵隔淋巴结结核6例，结节病4例，非特异性炎症12例（见表4.1）。表4.1EBUS-TBNA对纵隔淋巴结及肺内肿块的诊断情况淋巴结/肺内总例数经EBUS-TBNA诊断率（%）肿块的性质诊断肺癌575291.2结节病5480.0结核7685.7炎症1012淋巴瘤4250食管神经鞘瘤10纵隔内分泌癌22100Nut癌10乳腺癌纵隔转移22100失访30总计92808712例非特异性炎症患者，随访中有2例病灶进展，于其它医院诊断为肺腺癌1例，肺小细胞癌1例；其余10名患者经抗炎治疗后复查病灶缩小。7例可疑恶性肿瘤患者，4例行2次EBUS-TBNA检查，其中3例为小细胞肺癌，1例为淋巴瘤；其余3例失访。5例无明确诊断意义患者，1例痰结核菌涂片找到抗酸杆菌，诊断为结核，11 第4章结果转结核病院抗结核治疗后复查病灶缩小；1例因同时存在腹腔占位，行经皮腹腔占位活检，病理结果回报为nut癌；1例于外科行手术治疗，诊断为食管神经鞘瘤；1例于外科行胸腔镜检查，诊断为结节病；1例随访中出现颈部淋巴结肿大，行颈部淋巴结穿刺诊断为肺小细胞癌。4.1.2最终诊断及随访结果92例患者根据最终病理结果及临床随访治疗情况得出最终诊断，其中鳞癌9例（9.8%），肺腺癌24例（26.1%），肺小细胞癌26例（28.3%），淋巴瘤4例（4.3%），纵隔神经内分泌癌2例（2.2%），乳腺癌纵隔转移2例（2.2%），淋巴结结核7例（7.6%），结节病5例（5.4%），炎症10例（10.9%），失访3例。4.1.3EBUS-TBNA对纵隔肺门疾病的诊断情况EBUS-TBNA对纵隔、肺门占位性病变的总体诊断率为87%；其中对恶性肿瘤的诊断率为87.8%(58/66)；对纵隔淋巴结结核的诊断率为85.7%(6/7)；对结节病的诊断率为80%(4/5)(见表4.1)。4.1.4EBUS-TBNA应用TCT、HP及两种技术联合诊断情况本研究92名患者行EBUS-TBNA检查均送检液基薄层细胞学（TCT）与组织病理学（HP）检查结果见下图（见表4.2）表4.2疾病分布及两种病理技术诊断结果疾病细胞学组织学联合诊断分布阳性阴性阳性阴性阳性阴性肺癌42154215525淋巴瘤132222Nut癌010101纵隔神经内分泌癌022020乳腺癌纵隔转移022020炎症829191结核345261结节病144141食管神经鞘瘤01010112 第4章结果表4.2续表疾病细胞学组织学联合诊断分布阳性阴性阳性阴性阳性阴性总计553466237712在本研究59例肺癌患者诊断中，其中HP诊断42例（鳞癌4例，腺癌18例，小细胞肺癌20例）；TCT诊断42例（鳞癌10例，腺癌17例，小细胞肺癌15例）；其中TCT诊断为鳞癌1例，HP诊断为腺癌，后HP行免疫组化提示腺癌，最终诊断为肺腺癌。59例肺癌患者，HP诊断42例，敏感度73.7%，特异度100%；TCT诊断42例，敏感度73.7%，特异度100%；联合诊断52例，敏感度91.2%，特异度100%；两种病理技术诊断敏感度比较，差异无统计学意义，但TCT、HP与联合诊断敏感度比较，差异均有统计学意义（P=0.01）。本研究中，TCT诊断炎症14例，其中假阳性6例（42.9%）；HP诊断炎症17例，其中假阳性8例（47.1%）；联合诊断12例，其中假阳性3例（25%）；应用TCT、HP技术诊断良性疾病假阳性率均较高，联合应用两种技术可明显降低假阳性率，TCT（P=0.018）组、HP（P=0.005）组与联合应用两种技术相比，差异具有统计学意义。4.2穿刺淋巴结及肿块特点本组共对92名患者（其中女性43名，男49名）行EBUS-TBNA检查，其中最小年龄26岁，最大年龄80岁；共穿刺106个淋巴结和1个毗邻气管的纵隔肿块实施EBUS-TBNA，其中45例记录穿刺淋巴结大小，淋巴结和肿块平均被穿刺次数为2.3次(介于1-5次)，被穿刺淋巴结平均短径为18.9mm(介于11.0-31.0mm)，平均纵/横径比值为1.28mm(介于1.00-1.80mm)。良性淋巴结平均横径19.2mm，恶性淋巴结平均横径18.7mm，良性淋巴结平均纵/横径比值为1.24，恶性淋巴结平均纵/横径比值为1.30。隆突下淋巴结(7组)约占所采集淋巴结总数59.8%，右气管旁淋巴结(4组)约占约29.9%（见表4.3，表4.4）。13 第4章结果表4.345枚淋巴结的纵/横径比值与良恶性的相关性纵/横径比值恶性淋巴结良性淋巴结P＜1.524120.689＞1.572表4.4纵隔及肺内占位在良、恶性病变中的差异淋巴结位置良性病变恶性病变总数2112310146243071946651022411134肿块011总计30771074.3EBUS-TBNA并发症本组92例患者行EBUS-TNBA检查，术中15例出现穿刺点出血，经冲洗和（或）局部稀释肾上腺素喷洒后停止，1例出现低氧血症，停止操作并吸氧后恢复，1例出现一过性心率升高，2例出现一过性血压升高，停止操作后均短时间恢复；术后出现痰中带血4例，无大咯血，应用止血药物2-3天后痰中带血消失，无气胸、纵隔气肿等严重并发症。14 第4章结果图4.1图4.2图4.3患者男，52岁，因“发现右肺占位20余天”入院。经EBUS-TBNA诊断为肺腺癌。图4.1：肺部CT显示右肺上叶占位，纵隔淋巴结肿大。图4.2：EBUS超声探查4R组淋巴结肿大。图4.3：病理结果考虑腺癌。15 第4章结果图4.4图4.5图4.6图4.7图4.8图4.9图4.4、图4.5：EBUS-TBNA探查纵隔淋巴结结核超声图像图4.6、图4.7：EBUS-TBNA探查淋巴瘤所致的肿大纵隔淋巴结超声图像图4.8、图4.9：EBUS-TBNA探查肺癌纵隔转移淋巴结的超声图像16 第4章结果图4.10图4.11图4.12图4.13图4.14图4.15图4.10：淋巴结结核病理结果图4.11：结节病病理结果图4.12：鳞癌细胞学检查结果图4.13：腺癌细胞学检查结果图4.14：小细胞癌细胞学检查结果图4.15：淋巴瘤细胞学检查结果17 第5章讨论第5章讨论EBUS-TBNA是一种在实时超声引导下对气管、支气管周围病变进行穿刺活检的技术，主要用于不明原因的纵隔、肺门病变性质的诊断及肺癌的纵隔淋巴结分期。EBUS-TBNA因其穿刺活检在超声引导下进行，可实时了解穿刺针位置保证了准确性，同时其搭载的彩色能量多普勒可以确认血管的位置保证了安全性，使EBUS-TBNA的临床应用逐渐广泛，有取代纵隔镜趋势。一直以来，纵隔镜都是纵隔疾病诊断的“金标准”，但其有价格高，操作复杂，风险较大，取材范围有限的缺点，且存在一定的并发症和死亡率风险[42]。与纵隔镜相比，EBUS-TBNA无需全麻下进行，更加微创安全，操作简便，价格低廉。其优势还在于取材范围更广，其纵隔淋巴结穿刺范围包括1，2R/2L，3P，4R/4L，7，10R/10L，11R/11L，有逐渐取代纵隔镜之势[43]。目前临床中EBUS-TBNA常用于肺癌的诊断及淋巴结分期，研究证实其对于肺癌诊断具有较高的有效性及安全性[44]，同时也有研究证实了其在肺癌分期中具有较高价值[45]。在本研究中，最终诊断为肺癌的患者共57例，经EBUS-TBNA直接诊断52例，诊断率91.2%，有4例患者行2次EBUS-TBNA检查，肺癌最终诊断率为96.5%，与既往Yasufuku[46]等，胡洁[47]等相关报道结果相似，同时说明EBUS-TBNA可用于肺癌的淋巴结分期。本研究中诊断1例30岁肺神经内分泌癌，有文献报道肺癌发病率曲线呈前移倾向，发病年龄趋年轻化，腺癌、鳞癌、小细胞癌的平均发病年龄均呈下降趋势[48]，肺癌的早期诊断对于肺癌预后有重要影响，加强肺癌高危人群的筛查仍是呼吸科医师需面对的问题，2018年中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南建议高危人群为年龄介于50岁-74岁之间的吸烟者[49]，年轻患者的肺癌筛查仍是呼吸科医师、肿瘤科医师、影像学医师需要考虑的问题。本研究中2例既往已明确诊断为乳腺癌的患者，行EBUS-TBNA检查显示乳腺癌纵隔转移，诊断率100%。ErerOF等一项涉及63例肺外恶性肿瘤患者的研究结果表明EBUS-TBNA对于肺外恶性肿瘤的诊断灵敏度，准确度和阴性预测值分别为78.29%，91.8%和88.3%[50]，本研究中肺外恶性肿瘤例数较少，但也说明EBUS-TBNA在判断肺外恶性肿瘤淋巴结转移方面具有较高的诊断灵敏度，推荐18 第5章讨论用于诊断纵隔和肺门淋巴结转移在胸外恶性肿瘤中的首选方法。本研究中，EBUS-TBNA所取标本行液基薄层细胞学（TCT）与组织病理（HP）学两种病理检查，与单纯应用组织病理学、液基薄层细胞学检查相比，联合诊断敏感性明显升高，差异具有统计学意义。由于EBUS-TBNA的活检针管腔纤细，获取组织标本相对较难，组织学标本制作过程较为复杂，细胞损失较多，与单纯组织学诊断率较低相关；TCT技术具有制作简单、细胞损伤小、背景清晰、层次分明、涂片均匀以及可以进一步行免疫组化的优势，目前TCT技术已用于妇产科、泌尿外科恶性肿瘤的诊断，TCT联合HP技术具有更高的诊断敏感性，将来TCT技术能获得更多的应用。研究显示EBUS-TBNA诊断率受操作者经验、穿刺淋巴结大小、标本量及所取标本有效性实时判定等多个方面因素影响。对于那些穿刺标本未见明确诊断意义的患者，若有细胞学专家实时行细胞学检查，可以现场再次穿刺以提高诊断率；现场细胞学评价结果经过3个月短期培训的肺病学家与有经验的病理学家有很好的一致性[36]，这为这一技术在临床的广泛应用提供了可能，使EBUS-TBNA的穿刺阳性率、诊断敏感性可进一步提高。EBUS-TBNA对肺门、纵隔恶性疾病的诊断意义已得到临床肯定，对结核、结节病等良性疾病诊断率较低[47]，本研究亦证明EBUS-TBNA对肺门、纵隔良性疾病诊断率较恶性疾病低，良性疾病诊断率偏低考虑与疾病诊断需较多组织相关。但既往研究显示EBUS-TBNA用于结节病[51]、结核[52]诊断仍有用，本研究中结节病诊断阳性率80%，结核诊断阳性率85.7%，与既往研究接近。纵隔镜目前仍为纵隔病变检查金标准，但该检查需住院、全麻、花费高，且由于检查后纵隔粘连问题，纵隔镜不能重复检查，结节病常侵犯肺及双侧肺门淋巴结，传统的纵隔镜不能对肺门淋巴结取样，而EBUS-TBNA作为一种微创技术，操作简便，安全性高，可门诊完成，有比纵隔镜检查更广的范围，且有研究显示初次检查阴性患者再次行EBUS-TBNA检查可提高诊断阳性率，并发症无明显增加[53]。因此在疑似结节病、结核患者，可首先尝试EBUS-TBNA检查，阴性时可再次EBUS-TBNA检查或行纵隔镜检查。本组研究共穿刺淋巴结106个，既往刘莹[54]研究显示淋巴结纵/横径比值取1.5时鉴别良性、恶性淋巴结具有较高敏感性、特异性，本研究中未证明该cut-off值，可能由于本研究中穿刺淋巴结例数较少，7组、4组占比过高引起。本研究19 第5章讨论中7组淋巴结占穿刺总数的61.3%，其中恶性淋巴结占70.8%。有研究显示传统TBNA与EBUS-TBNA在7组淋巴结诊断阳性率无差异[20]，且7组淋巴结是TBNA最容易操作部位，EBUS-TBNA设备昂贵，技术要求高；因此对于无EBUS-TBNA检查条件的医院，如临床7组淋巴结肿大怀疑恶性疾病，可行TBNA检查诊断。NUT（nuclearproteinintestis睾丸核蛋白）癌是15号染色体上的NUT基因发生重排的恶性肿瘤，NUT癌十分罕见，多发生在喉部、鼻腔、纵隔等中线部位，因此又称NUT中线癌[55]。2015年WHO肺肿瘤分类中新增了肺NUT癌,归类为其他未分化癌。肺NUT癌罕见且分化差，易误诊为其他类型的低分化肿瘤。本研究中诊断NUT癌一例。患者男，56岁，肺部CT提示右肺门团块影，纵隔淋巴结略肿大；行EBUS-TBNA检查，镜下显示10R淋巴结肿大，大小1.5cm×1.3cm，回声不均，可见丰富血流，送检组织学、细胞冲洗液检查，未见特征性病理表现；行全腹CT三期增强显示右下腹结肠右旁腹壁下见结节状稍低密度影，大小约2.7cm×2.3cm，边缘轻度强化；左上腹胃左、脾前见团块软组织密度影，大小为4.7cm×4.3cm，呈轻度强化。于右下腹行超声引导下经皮腹腔肿物穿刺病理检查，病理显示穿刺组织内可见低分化癌；免疫组化：CK5/6（-），P63（+），P40（部分+），NUT（+），Syn（+），CgA（-），诊断为NUT癌，于肿瘤科行化疗治疗。神经鞘瘤是来自于神经鞘的施旺氏细胞的肿瘤，食管神经鞘瘤起源于食管神经丛细胞，临床罕见，本研究中诊断1例，患者女，49岁，肺部CT显示纵隔、右肺门淋巴结钙化，后纵隔占位性病变，大小约8.3cm×4.8cm，与食管分界不清；行胃镜检查，镜下显示距门齿约25cm食管见巨大隆起型肿物，表面光滑，不规则分叶状，局部管腔狭窄，中央可见溃疡，被白苔，于溃疡周边取病理2块，病理结果回报：送检少许平滑肌样组织，水肿，其中可见挤压重的细胞团，未见鳞状上皮；进一步行EBUS-TBNA检查，镜下显示7组淋巴结肿大，大小1.9cm×2.1cm，TBNA穿刺5次，送检组织学及液基薄层细胞学均未见恶性细胞；于胸外科行开胸肿物切除术，术中见肿物位于隆突下，质硬，大小约8cm×6cm×5cm，包膜完整，打开包膜，在包膜内钝性回锐性游离肿物，发现肿物位于食管中段粘膜层与肌层间与粘膜关系密切，将肿物完整切除，病理回报为神经鞘瘤。虽然EBUS-TBNA没有确诊此2例病理，但廖慧报道有应用20 第5章讨论EBUS-TBNA诊断纵隔肉瘤、原发性肺滑膜肉瘤病例[52]，说明EBUS-TBNA对于肺门、纵隔的少见疾病的诊断可能有一定作用。EBUS-TBNA总体耐受性良好，并发症较少。本研究中受试者年龄大于60岁者24个（26.1%），最大年龄80岁，除1例检查中出现指尖血氧饱和度明显降低，被迫暂停操作外，余均耐受性良好。术中主要并发症为穿刺点出血，经冲洗和（或）稀释去甲肾上腺素冲洗后出血可停止，无大出血。术后主要并发症为痰中带血，应用止血药物2-3天后可消失，无大咯血、气胸等严重并发症。EBUS-TBNA总体安全性、耐受性良好，但有纵隔脓肿、纵隔炎、气胸、纵隔囊肿破裂及肺炎、结核播散等严重并发症报道，需掌握好EBUS-TBNA适应症。EBUS-TBNA对于纵隔、肺门良、恶性疾病的诊断具有较高的敏感性、特异性，但仍存在部分误诊、漏诊，考虑与以下原因相关：1）EBUS-TBNA不能对部分淋巴结进行穿刺活检，包括3a组、5组、6组、8组、9组；2）操作者的经验及技术水平；3）所取的标本量，由于组织学标本制作过程复杂，细胞损失多，更说明标本量对诊断结果具有影响；4）其它，如穿刺淋巴结大小等。为进一步提高EBUS-TBNA诊断敏感性，未来可进一步推广EBUS-TBNA和EUS-FNA联合或EUS-B-FNA的应用，扩大淋巴结穿刺范围，开发外径和超声探头更细的支气管镜利于更细支气管周围病变的活检；普及现场细胞学评估，提高穿刺标本合格率。21 第6章结论第6章结论1.本研究证实EBUS-TBNA对纵隔、肺门占位性病变是一种安全、有效的诊断方法，耐受性良好，且对恶性疾病诊断率较良性更高。2.EBUS-TBNA中诊断肺癌联合应用液基薄层细胞学与组织病理诊断较单纯组织病理学、液基薄层细胞学诊断阳性率高。22 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