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《2型糖尿病内脏脂肪、脂肪因子与心脏外膜脂肪及心功能关系研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
￣ｉ号：１４６００３Ｚ分类号：Ｒ５８９．２＼学位类型：专业学位密级：公开｜疒西中Ｓｒ搞表孕硕士学位论文２型糖尿病内脏脂肪、脂肪因子与心脏外膜脂肪及心功能关系研究研究生：蒋凌云导师：颜晓东教授所属学院：瑞康临床医学院专业：内科学研究方向：内脏脂肪及脂肪因子的研究完成日期：２０１７年０５月２５日广西．南宁 原创性声明本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、数据、观点等，均己明确注明出处。除文中己经注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研宄成果做出重要贡献的个人和集体。，均己在文中以明确方式标明本声明的法律责任由本人承担。－：＾７５＾论文作者签名：备么夂日期ｌ关于学位论文使用授权的声明本人完全了解广西中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权广西中医药大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存。、汇编学位论文（保密论文在解密后遵守此规定）吨论文作者签名：导师签名：产日期／：日期：Ｍ 2型糖尿病内脏脂肪、脂肪因子与心脏外膜脂肪及心功能关系研究中文摘要目的：探讨初诊2型糖尿病患者内脏脂肪、脂肪因子与心外膜脂肪及心功能的关系。方法：收集2015年08月至2016年06月20-70岁的初诊2型糖尿病患者（男65例，女35例），根据我国肥胖问题工作组2003年制定的肥胖诊断标准，分为OB组（肥胖体重组，31例）、OW组（超重体重组，35例）及NW组（正常体重组，34例）共100例。收集其人体测量学指标（如年龄、性别、身高、收缩压、舒张压）、临床生化学指标（如空腹胰岛素）、内脏脂肪含量（VATmass、VATarea）、心外膜脂肪厚度（右心室前壁脂肪、心尖部脂肪）、脂肪因子（Apelin、Omentin-1）与心功能（EF、EDV、ESV）等指标进行相关统计学处理。数据处理采用spss17.0统计软件进行方差分析，spearman相关分析和多元线性回归分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。结果：1.三组在年龄、性别、身高、收缩压、舒张压无差异性（P>0.05），OB组、OW组与NW组三组的FINS、VATmass、VATarea、右心室前壁脂肪、心尖部脂肪、脂肪因子Apelin、Omentin-1等多项指标方面两两比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2.脂肪因子Apelin浓度与内脏脂肪（VATmass、VATarea）、心外膜脂肪（右心室前壁脂肪、心尖脂肪）、心功能（EDV、ESV）呈正相关（R=0.424、0.425、0.205、0.198、0.261、0.337，P＜0.05），与心功能（EF）呈负相关（R=-0.251，P＜0.05）；脂肪因子Omentin-1与内脏脂肪（VATmass、VATarea）、心外膜脂肪（右心室前壁脂肪、心尖脂肪）、心功能（EDV、ESV）呈负相关（R=-0.539、-0.538、-0.263、-0.260、-0.338、-0.388，P＜0.05）。3.多元线性回归分析提示 内脏脂肪VATarea是初诊2型糖尿病心功能（EF、EDV、ESV）主要影响因素。结论：1.初诊2型糖尿病内脏脂肪与心功能相关，提示减少内脏脂肪面积对初诊2型糖尿病患者心功能具有保护作用。2.脂肪因子apelin水平与内脏脂肪、心外膜脂肪含量正相关，与心功能（EF）负相关，提示降低内脏脂肪、降低apelin水平可以改善左心射血指数。3.脂肪因子omentin-1水平与内脏脂肪、心外膜脂肪、心功能（EDV、ESV）呈负相关，提示降低内脏脂肪、提高omentin水平具有改善心功能的作用。关键词：初诊2型糖尿病，内脏脂肪，心外膜脂肪，脂肪因子，心功能 Researchtherelationshipbetweenvisceraladiposetissue,adipokinesandepicardialadiposetissue,cardiacfunctioninType2diabetesmellituspatientsABSTRACTObjective:Toinvestigatetherelationshipbetweenvisceraladiposetissue，adipokinesandepicardialadiposetissue、cardiacfunctioninType2diabetesmellituspatients.Methods:Select100casesofnewlydiagnosedtype2diabetesmellituspatientswhofromGuangxiZhuangAutonomousRegion2015-08to2016-06yearsastheresearchpeople(male65cases，female35cases)，dividedintothreegroups.OBgroup(obesitygroup，31cases)，OWgroup(35casesofoverweightbodyweight，NWgroup(34casesofnormalweightgroup)，accordingtothediagnosticstandardofobesityWorkingGrouponChina'sobesityenactedin2003.Collectthese100patients’clinicalparameterswhichincludeanthropometricmeasurement(suchasage,sex,height,SBP、DBP)andclinicalbiochemistryindex（suchasFINS），visceraladiposetissue(VATmass，VATarea)，epicardialadiposetissue(anteriorrightventriculartissue，apicaltissue)，adipokines(Apelin，Omentin-1)andcardiacfunction(EF，EDV，ESV)tostatisticalanalysis.DatawereprocessedusingSPSS17.0softwareforanalysisofvariance,Spearman’scorrelationcoefficientandmultiplelinearregressionanalysis.AllresultswereconsideredstatisticallysignificalatP＜0.05.Results:1.Therewasnodifferenceinage,sex,height,systolicbloodpressureanddiastolicbloodpressurebetweenthethreegroups(P>0.05).Eachbothofthethreegroups(OBgroup，OWgroupandNWgroup)have significantdifferencesamongFINS，VATmass，VATarea，anteriorrightventriculartissue，apicaltissue，ApelinandOmentin-1(P＜0.05orP＜0.01)，andcomparetheseindexaveragevaluesofthreegoups:OBgroup＞OWgroup＞NWgroup.2.Apelinwaspositivelycorrelatedwithvisceraladiposetissue(VATmass，VATarea)，epicardialfat(anteriorrightventriculartissue，apicaltissue)，cardiacfunction(EDV，ESV)(R=0.424，0.425，0.205，0.198，0.261，0.337，P＜0.05orP＜0.01)，andwerenegativelycorrelatedwithcardiacfunction(EF)(R=-0.251，P＜0.05);Omentin-1wasnegativelycorrelatedwithvisceraladiposetissue(VATmass，VATarea)，epicardialadiposetissue(anteriorrightventriculartissue，apicaltissue)，cardiacfunction(EDV，ESV)(R=-0.539，-0.538，-0.263，-0.260，-0.338，-0.388P＜0.01).3.ThemultiplelinearregressionanalysisshowedthatthevisceraladiposetissueVATareamaybeanimportantfactoraffectingcardiacfunction(EF，EDV，ESV)ofpatientswithnewlydiagnosedtype2diabetesmellitus.Conclusions:Thestudyshowedthat:1.Visceraladiposetissueofpatientswithtype2diabetesmellituswerecorrelatedwithCardiacfunction(EF)，theresultssuggestthatreducingVisceraladiposetissueareamayprotecttheheartfunctionofpatientswithnewlydiagnosedtype2diabetesmellitus.2.Apelinwaspositivelycorrelatedwithvisceraladiposetissue，epicardialadiposetissue，andwasnegativelycorrelatedwithcardiacfunction(EF)；Theseresultssuggestthatreducevisceraladiposetissue，decreaseApelinconcentrationcanimproveleftventricularejectionfraction.3.Omentin-1wasnegativelycorrelatedwithvisceraladiposetissue，epicardialadiposetissueandcardiacfunction(EDV，ESV)，itisaremindthatreducevisceraladiposetissue，increaseomentin-1concentrationcanimprovecardiacfunction. Keywords:Newlydiagnosedtype2diabetesmellitus，visceraladiposetissue，adipokines，epicardialadiposetissue，cardiacfunction 目录引言…………………………………………………………………………...1正文…………………………………………………………………………...31病例………………………………………………………………………...31.1实验对象……………………………………………………………….31.1.1纳入及排除标准……………………………………………………….31.1.2分组标准……………………………………………………………….42研究方法………………………………………………………….………..42.1病例纳入标准…………………………………………………………....42.2内脏脂肪、心外膜脂肪及心功能的测定………………………………42.3脂肪因子Apelin、Omentin-1浓度测定…………………………….….52.3.1血清Omentin的检测……………………………………….…………52.3.2血清Apelin浓度的检测……………………………………………..102.4统计学分析……………………………………………………………..103结果…………………………………………………………………...…..103.1一般资料特征…………………………………………………………..103.2临床指标比较…………………………………………………………..113.2.1血生化的组间比较……………………………………………...……113.2.2内脏脂肪、心外膜脂肪及脂肪因子组间比较……………………...133.2.3心功能组间比较……………………………………………….……..143.3相关性分析…………………………………………………..…………153.3.1内脏脂肪及心外膜脂肪、脂肪因子之间的关系…………………...153.3.2临床指标与心功能的关系………………………………………..….163.3.3内脏脂肪、脂肪因子及心外膜脂肪与心功能的关系………..…….173.4多元线性回归分析……………………………………….…………….184讨论……………………………………………………………………….204.1脂肪组织………………………………………………………………..20 4.1.1脂肪组织定义及肥胖症……………………………………………...204.1.2脂肪组织异常蓄积的病理生理机制…………………………...…....244.1.3心外膜脂肪…………………………………………...………………264.1.4脂肪因子…………………………..………………………………….284.22型糖尿病内脏脂肪与心血管的关系…………………………………324.3心功能的评价指标……………………………………………………..33结论………………………………………………………………………….35问题与展望………………………………………………………………….35参考文献…………………………………………………………………….36缩略词表…………………………………………………………………….44综述………………………………………………………………………….45致谢………………………………………………………………………….54个人简历及攻读学位期间获得的科研成果……………………………….55 引言肥胖-胰岛素抵抗-心血管疾病，三者相互联系又错综复杂，互为因果[1]。肥胖是由于体内脂肪堆积过多引起，包括内脏脂肪及皮下脂肪，其中内脏脂肪被认为是与多种慢性疾病密切相关的脂肪[3]，且是心血管疾病的重要危险因素[11]。其中内脏脂肪中的心外膜脂肪是与心血管系统密切度最高的脂肪组织。随着人们对内脏脂肪的研究和发展心外膜脂肪亦被日益关注，它包裹在心包外层，有着内脏脂肪所共有的内分泌功能，能分泌多种脂肪因子，如脂肪因子Apelin[4]及Omentin（网膜素）[5]。研究显示[6]，超重人群中，心外膜脂肪体积是左室舒张功能障碍的一个独立预测因素。Apelin是一种新的脂肪因子，在全身各器官及脂肪组织广泛分布，与血管紧张素Ⅱ同源，是RAS系统新组分[4]。Apelin是迄今为止发现的发挥正性肌力作用但不引起心肌肥厚的最强效正性肌力物质[7]。对2型糖尿病和心血管并发症有保护作用。从转化医学角度，Apelin这一作用特点可能成为心力衰竭药物治疗的有益补充[8-9]。Omentin是一种长1269碱基对的cDNA编码的含313个氨基酸的蛋白质，其mRNA主要在人体的心外膜和网膜脂肪组织中表达[5]，对心血管疾病有其独特的生理作用。且在内脏脂肪组织中Omentin的表达量是皮下脂肪组织的150倍，是迄今发现的在两种脂肪组织中表达差异最大的脂肪因子[10]。心血管疾病是2型糖尿病的主要死亡原因。为2型糖尿病早期患者心血管并发症的预防提供合理科学的依据是我们刻不容缓的课题。在2型糖尿病早期体内表现为高胰岛素血症[2]，血浆中过多的胰岛素引起食欲亢进、体脂含量及分布异常，造成局部脂肪增多，形成肥胖。有研究认为评估心血管风险和胰岛素抵抗的最好指标不是全身肥胖，而是特异性的1 内脏脂肪型肥胖[11]，目前国内对内脏脂肪、脂肪因子与心功能的关系研究较少。本研究通过探讨广西初诊2型糖尿病患者内脏脂肪含量及其分泌的脂肪因子与心功能的关系，为2型糖尿病减脂及2型糖尿病早期心血管并发症干预提供新的思路和干预措施。2 正文1病例1.1实验对象1.1.1纳入及排除标准充分知情条件下，收集初诊2型糖尿病中国患者100例，年龄在20-70岁，男65例，女35例。纳入标准：（1）年龄范围20-70周岁，性别不限；（2）符合初次诊断2型糖尿病的患者；2型糖尿病诊断依据：根据1999年WHO诊断标准：典型临床症状加任意时间血糖水平≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或OGTT2小时血糖≥11.1mmol/L；对于无糖尿病症状者，如仅一次血糖值达标者，需在第二天重复测量一次才能确诊。排除标准：凡有以下情况之一的，不纳入本课题实验组。（1）诊断1型糖尿病患者；（2）既往2型糖尿病多年，或已在治疗的2型糖尿病；（3）肝功能严重受损患者（AST、ALT高于正常上限3倍）；（4）严重肾功能不全患者，CKD3期以上及尿蛋白＞30mg/24h；（5）糖尿病急性、慢性并发症；（6）近半年个月内用过糖皮质激素等影响血糖的药物；（7）近期服用影响Omentin、Apelin水平的药物，如胰岛素、胰岛素促泌剂，他汀类等药物；（8）近期处于急性、慢性炎症期或有恶性肿瘤患者等可使炎症标记物浓度波动的病理状态；（9）妊娠期或哺乳期妇女；（10）因各种原因不能完善相关检查及中途脱落者。3 1.1.2分组标准分组按卫生部疾控司发布的中国肥胖问题工作组编写的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）》2003版提出的中国人肥胖BMI界值：BMI<18.5kg/m2为体重过低，BMI18.5-23.9kg/m2为体重正常，BMI24.0-27.9kg/m2为超重，BMI≥28kg/m2为肥胖。将入组的患者分为OB组（Obesity组,共31例，女9例，男22例）、OW组（OverweightWeight组,共35例，女11例，男24例）及NW组（Normalweight组，共34例，女15例，男19例），总病例数共100例。2研究方法2.1临床资料收集研究对象的人体测量学指标：身高、体重、体重指数（BMI）、腰围（W）、血压（收缩压SBP，舒张压DBP）；临床血液生化指标：取患者入院第二天空腹外周静脉血液送本院检验科检测。包括：空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）及糖化血红蛋白（HbA1c（%））、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=FPG×FINS/22.5）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。2.2内脏脂肪、心外膜脂肪及心功能的测定（1）内脏脂肪（VisceralAdiposeTissue,VAT）测定：采用双能X线骨密度仪（双能X线吸收法DEXA）骨密度检测仪采用美国Hologic双能X线骨密度仪，型号discovery，变异系数0.312%。骨密度测量由经过专业培训的同一技师操作。测定内脏脂肪含量。测量数据包括内脏脂肪质量（VATmass）、内脏脂肪面积（VATarea）。（2）心外膜脂肪测定（EpicardialAdiposeTissue，EAT）：同一位经验丰富的心脏彩超医生操作。患者左侧卧位，采用PHILIPSSONOS5500多功能心脏彩超仪器测量其胸骨旁短轴和长轴的M超和二维，记录104 个以上的心动周期，测量右室前壁脂肪和心尖部脂肪厚度。（3）心功能测定：采用与（2）同一台心脏彩超仪器测量射血分数（EF）、左右心室的舒张末期容积（EDV）、左右心室的收缩末期容积（ESV）。2.3脂肪因子Apelin、Omentin-1浓度测定脂肪因子Apelin及Omentin-1血标本的收集：入选第一天留取空腹静脉血2ml，静置2小时后，4℃离心机1000g离心10分钟，取上清分装于200ul的小EP管中，保存于-80℃冰箱保存，待测Apelin及Omentin-1浓度。使用人/大鼠Apelin及人/大鼠Omentin-1试剂盒，检测Apelin、Omentin-1浓度（EnzymeImmunoassaykit，EIA法，美国raybiotech公司）。采用450nm分光光度计读取各孔OD值数据。2.3.1血清Omentin的检测2.3.1.1实验原理向包被了人Omentin抗体的96孔微孔板中加入ometin抗体形成二抗包被的酶标板。依次加入标准品或标本。标本或标准品中的Omentin与生物素化的Omentin混匀，标本或标准品中的Omentin与生物素化Omentin与微孔中的Omentin抗体特异性、竞争性结合，形成牢固的免疫复合物。洗去未结合Omentin和生物素化Omentin，将HRP标记的亲和素加入，再次洗涤后将TMB底物加入使其显色。TMB在过氧化物酶催化下变为蓝色，并在酸环境下最后转变成黄色。微孔黄色的深浅与标本中Omentin浓度负相关，即颜色越深，生物素化Omentin与抗体竞争性结合越大，标本中Omentin含量低，结合少。用酶标仪在450nm波长处检测吸光度（OD值），最后计算出标本Omentin的浓度。如图1。5 图12.3.1.2实验步骤2.3.1.2.1试剂准备在试剂准备阶段将试剂盒放在冰上（1）酶标板和Omentin抗体的准备①在酶标板开封之前放到室温下至平衡。②用马克笔将8条酶标板末端空白处按实验需求写下标签。③用去离子水将5X检测液B（ItemE）稀释成1X检测液B。④简单的离心Omentin抗体小瓶（ItemN）.向小瓶中加入50μl的1X检测液B，移液管轻轻混匀。⑤用1X检测液B将Omentin抗体稀释100倍成为工作液。（2）生物素化Omentin的准备①在使用前将生物素化Omentin（ItemF）简单离心。6 ②将整瓶ItemF装入10ml1X检测液B中，混匀后成为工作液ItemF（20ng/ml）。③再次稀释工作液ItemF（20ng/ml），用于与标准品混合：将2ml工作液ItemF（20ng/ml）混入2ml1X检测液B中，得到生物素化OmentinItemF10ng/ml。④工作液ItemF（20ng/ml）与阳性对照组混合：将100μl工作液ItemF（20ng/ml）混入准备好的100μl阳性对照（ItemM），得到得到生物素化OmentinItemF10ng/ml。⑤工作液ItemF（20ng/ml）与样本混合：将125μl工作液ItemF（20ng/ml）混入准备好的125μl样本，得到得到生物素化OmentinItemF10ng/ml。（3）标准品的准备①取6支EP管按浓度标记：1000ng/ml、100ng/ml、10ng/ml、1ng/ml、100pg/ml、0pg/ml。除1000ng/mlEP管外，依次向其余5管中加入450μl的生物素化Omentin（ItemF10ng/ml）②简单的离心Omentin标准品（ItemC）。取8μl标准品和792μl的生物素化Omentin（ItemF10ng/ml）放入标记1000ng/mlEP管，充分混匀，得到第一管溶液（包括1000ng/ml的Omentin标准品和10ng/ml生物素化Omentin）。③制备100ng/ml的标准品，移取50μl的1000ng/ml的Omentin标准品到标记100ng/ml的标准品的EP管，充分混匀。④重复这一步，直到100pg/ml。注意在移液之前充分混匀。如图2。7 图2（4）阳性对照组的准备①简单的离心阳性对照组瓶（ItemM）。②阳性对照组与工作液ItemF（20ng/ml）混合。参照步骤7b。（5）样本的准备①样本稀释8倍：15.625μl样本+109.375μl1X检测液B；②样本稀释16倍：稀释8倍样本125μl+生物素化Omentin（ItemF20ng/ml）125μl。（6）准备洗液和HRP①取2mlItemB（20X洗液）与400ml去离子水充分混合，得到1X洗液。②使用前简单的离心HRP链霉亲和素小瓶，将其溶于1X检测液B，稀释1500倍。2.3.1.2.2实验操作步骤（1）向酶标板中每孔各加入100μl稀释后的Omentin抗体。在室温下振板1.5h，速度为1-2次/秒。（2）弃去液体，用1X洗液洗板4次，每次200-300μl。（3）纵行依次每孔分别加入100μl的溶液。前面8孔分别为（0pg/ml、8 ItemF10ng/ml、1000ng/ml、100ng/ml、10ng/ml、1ng/ml、100pg/ml、阳性对照组），余孔加入样本液。常温下振板2.5h（1-2次/分）。（4）按实验步骤2洗板4次。（5）酶标板每孔加入100μl准备好的HRP链霉亲和素，常温下振板45min（1-2次/分）。（6）按实验步骤2洗板4次。（7）按原顺序酶标板每孔加入100μlTMB底物试剂（ItemH），暗室常温下振板30min（1-2次/分）。（8）酶标板每孔加入100μl终止液（ItemI），立刻放到450nm分光光度计读取数据。（9）结果计算吸光度=（B-0pg/ml的OD值）/（B0-0pg/mlOD值）B=样本或标准品OD值；B0=ItemF10ng/ml的OD值根据标准曲线得到图3将吸光度值相当于Y值，将纵坐标Y值带入图中或公式中，即可从横坐标得出相应样本Omentin浓度X值。omentin1.21.0.8.6YData.4.20.0.001.01.1110100100010000XDataomentin浓度Col1vsCol2xcolumnvsycolumnPredictedXValuesvsCol3图39 2.3.2血清Apelin浓度的检测主要原理及步骤同上，具体操作根据试剂盒说明书操作。得到Apelin曲线图如图4。图42.4统计学分析应用SPSS17.0统计学软件。计量资料以均数±标准差（xs）表示。资料为近似正态分布，三组资料之间比较采用方差分析，非正态分布资料（如HbA1c（%））经自然对数转换后进行分析。单因素分析采用简单相关分析，多因素分析采用多元线性回归分析，控制因素采用偏相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。10 3结果3.1一般资料特征100例初诊2型糖尿病患者按我国肥胖问题工作组2003年制定肥胖诊断标准分组，其中OB组有31例，男性21人，女性10人，平均年龄（46.06±15.34）岁；与OW组有35例，男性24人，女性11人，平均年龄（51.60±7.77）岁；NW组有34例，男性19人，女性15人，平均年龄（52.15±10.23）岁。三组间两两比较，在年龄、性别、身高、SBP、DBP构成方面，差异均无统计学差异（P＞0.05），体重、BMI及腰围两两之间比较差异有统计学差异（P＜0.01）。（详见表1）。表1三组间人体测量学比较（xs）OB组OW组NW组组别（n=31）（n=35）（n=34）性别（男/女）21/1024/1119/15年龄（岁）46.06±15.3451.60±7.7752.15±10.23身高（cm）167.94±11.87163.78±8.10162.15±11.54体重（kg）98.07±27.53**▲▲69.79±7.18▲▲57.37±7.91BMI（kg/cm2）34.25±6.67**▲▲25.83±1.11▲▲21.77±1.44腰围（cm）110.02±17.94**▲▲90.61±5.35▲▲77.66±8.23收缩压SBP135.29±14.57129.03±16.22129.53±16.71舒张压DBP74.56±10.2276.89±10.1875.97±11.25注：与OW组比较**P<0.01；与NW组比较▲▲P<0.01。11 3.2临床指标比较3.2.1血生化的组间比较初诊2型糖尿病患者按BMI分组后，检测其相关临床指标。非正态分布资料（如HbA1c（%））经自然对数转换后进行分析，方差不齐的采用Dunnett’s比较。详细结果可见表2。（1）糖代谢指标：①空腹胰岛素（FINS）：OB组（14.93±11.69mU/L）与OW组（3.63±2.34mU/L）、NW组（4.82±2.67mU/L）比较均有统计学差异（皆为P＜0.01）。②胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：OB组（5.61±4.56）与NW组（2.52±1.44）比较有统计学差异（P＜0.01）；OB组与OW组、OW组与NW组比较统计学无明显差异（皆为P＞0.05）。③空腹血糖（FPG）：OB组（9.02±3.53mmol/L）与NW组（11.19±4.18mmol/L）比较有统计学差异（P＜0.05）；OB组与OW组、OW组与NW组比较统计学无明显差异（皆为P＞0.05）。④糖化血红蛋白（HbA1c（%））：OB组的（9.02±2.48）%、OW组的（10.01±2.29）%与NW组（11.57±2.72）%比较有统计学差异（分别为P＜0.01和P＜0.05）；OB组的与OW组比较统计学无明显差异（P＞0.05）。（2）脂代谢指标：三组间TC、TG、HDL及LDL比较统计学无明显差异（P＞0.05）。12 表2三组间血生化指标比较（xs）组别OB组（n=31）OW组（n=35）NW组（n=34）FINS（mU/L）14.93±11.69**▲▲7.20±3.61▲▲4.82±2.67FPG（mmol/L）9.02±3.53▲11.19±4.1812.54±5.95HOMA-IR5.61±4.56▲▲3.63±2.342.52±1.44HbA1c（%）9.02±2.48▲▲10.01±2.29▲11.57±2.72TC（mmol/L）5.53±1.285.55±1.365.49±1.26TG（mmol/L）2.93±3.002.29±1.992.32±1.84HDL（mmol/L）1.12±0.261.21±0.271.21±0.33LDL-C（mmol/L）3.45±0.863.60±1.093.52±0.78注：与T2DM-OW组比较**P<0.01；与T2DM-NW组比较▲P<0.05，▲▲P<0.01。3.2.2内脏脂肪、心外膜脂肪及脂肪因子组间比较（1）内脏脂肪方面：①内脏脂肪质量（VATmass）：OB组（708.87±249.26g）较OW组的（561.91±156.72g）、NW组（388.44±128.58g）升高且有统计学差异（P＜0.05或P＜0.01）。②内脏脂肪面积（VATarea）：OB组（146.97±51.75cm2）较OW组的（116.58±32.49cm2）、NW组（80.53±26.60cm2）升高且有统计学差异（P＜0.05或P＜0.01）。（2）心外膜脂肪方面：①右心室前壁脂肪：OB组（4.97±3.13mm）与NW组（3.18±0.97mm）比较有统计学差异（P＜0.05）；OB组与OW组、OW组与NW组比较统计学无明显差异（皆为P＞0.05）。②心尖脂肪：OB组（4.63±2.30mm）较NW组（3.00±0.85mm）升高且有统计学差异（P＜0.01）；OB组与OW组、OW组与NW组比较统计学无明显差异（皆为P＞0.05）13 （3）脂肪因子方面：①脂肪因子Apelin：OB组（3376.85±1256.65μg/L）与OW组（2108.48±1035.59μg/L）、NW组（1700.75±1166.62μg/L）比较有统计学差异（皆为P＜0.01）；OW组与NW组比较统计学无明显差异（P＞0.05）。②脂肪因子Omentin-1：OB组（252.73±120.96μg/L）较OW组的（343.08±112.87μg/L）、NW组（455.33±170.38μg/L）升高且有统计学差异（P＜0.05或P＜0.01）。详细结果可见表3。表3三组间内脏脂肪、心外膜脂肪及脂肪因子的比较（xs）组别OB组（n=31）OW组（n=35）NW组（n=34）VATmass（g）708.87±249.26*▲▲561.91±156.72▲▲388.44±128.58VATarea（cm2）146.97±51.75*▲▲116.58±32.49▲▲80.53±26.60右室前壁（mm）4.97±3.13▲3.64±1.013.18±0.97心尖脂肪（mm）4.63±2.30▲▲3.51±1.133.00±0.85Apelin（μg/L）3376.85±1256.65**▲▲2108.48±1035.591700.75±1166.62Omentin-1（μg/L）252.73±120.96*▲▲343.08±112.87▲▲455.33±170.38注：与T2DM-OW组比较*P<0.05，**P<0.01；与T2DM-NW组比较▲P<0.05，▲▲P<0.01。3.2.3心功能组间比较（1）心脏射血分数EF（%）方面：OB组（62.25±4.99%）与OW组（65.49±4.04%）比较有统计学差异（P＜0.05）；OB组与NW组、OW组与NW组比较统计学无明显差异（皆为P＞0.05）。（2）心室舒张末期容积（EDV）方面：OB组（115.84±36.92ml）与NW组（96.71±18.30ml）比较有统计学差异（P＜0.05）；OB组与OW组、OW组与NW组比较统计学无明显差异（皆为P＞0.05）。（3）心室收缩末期容积（ESV）方面：OB组（44.74±20.47ml）与OW组的（41.77±43.88ml）、NW组（33.82±7.98ml）比较有统计学差异14 （皆为P＜0.05）；OW组与NW组比较统计学无明显差异（P＞0.05）。详细结果可见表4表4三组间心功能比较（xs）组别OB组（n=31）OW组（n=35）NW组（n=34）EF（%）62.25±4.99*65.49±4.0463.91±6.70EDV（ml）115.84±36.92▲98.74±16.3996.71±18.30ESV（ml）44.74±20.47*▲41.77±43.8833.82±7.98注：与T2DM-OW组比较*P<0.05；与T2DM-NW组比较▲P<0.05。3.3相关性分析3.3.1内脏脂肪及心外膜脂肪、脂肪因子之间的关系采用Spearman相关分析法，分析内脏脂肪（包括VATmass、VATarea）与心外膜脂肪（右心室前壁脂肪、心尖脂肪）及脂肪因子（Apelin、Omentin-1）之间的相关性。结果如下：（1）内脏脂肪方面①VATmass方面：VATmass与右心室前壁、心尖部脂肪及脂肪因子Apelin浓度之间存在正相关且差异有统计学意义（R=0.457、0.483、0.424，P＜0.01）；VATmass与脂肪因子Omentin-1浓度呈负相关且差异有统计学意义（R=-0.539，P＜0.01）。②VATarea方面：VATarea与右心室前壁、心尖部脂肪及脂肪因子Apelin浓度之间存在正相关且差异有统计学意义（R=0.456、0.482、0.425，P＜0.01）；VATarea与脂肪因子Omentin-1浓度呈负相关且有统计学差异（R=-0.538，P＜0.01）。（2）心外膜脂肪方面①右心室前壁脂肪：右心室前壁与脂肪因子Apelin浓度之间存在正相关且差异有统计学意义（R=0.205，P＜0.05）；与脂肪因子Omentin-1浓15 度呈负相关且差异有统计学意义（R=-0.263，P＜0.01）。②心尖部脂肪：心尖脂肪与脂肪因子Apelin浓度之间存在正相关且差异有统计学意义（R=0.198，P＜0.05）；心尖脂肪与脂肪因子Omentin-1浓度呈负相关且差异有统计学意义（R=-0.260，P＜0.01）。详细结果可见表5。表5内脏脂肪及心外膜脂肪、脂肪因子之间的相关性右室前壁心尖脂肪Omentin-1VATmass（g）VATarea（g）Apelin（ug/L）指标（mm）（mm）（ug/L）rPrPrPrPrPrPVAT1-1.0000.0000.4570.0000.4830.0000.4240.000-0.5390.000mass（g）VAT1.0000.0001-0.4560.0000.4820.0000.4250.000-0.5380.000area（cm2）右室前壁0.4570.0000.4560.0001-0.9050.0000.2050.040-0.2630.008（mm）心尖脂肪0.4830.0000.4820.0000.9050.0001-0.1980.048-0.2600.009（mm）Apelin0.4240.000-0.4250.0000.2050.0400.1980.0481--0.6520.000（ug/L）Omentin-1-05390.000-0.5380.000-0.2630.008-0.2600.009-0.6520.0001-（ug/L）3.3.2代谢指标与心功能的关系心功能（EF、EDV、ESV）与糖脂代谢指标（HbA1c、FINS、FPG、HOMA-IR、TC、TG、HDL及LDL）的相关性分析，结果显示如下：（1）心功能EF与代谢指标：EF与HbA1c（%）之间存在负相关且差异有统计学意义（R=-0.228，P＜0.05）；EF与FINS、FPG、HOMA-IR、16 TC、TG、HDL及LDL差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）心功能EDV与代谢指标：EDV与FINS之间存在正相关且差异有统计学意义（R=0.204，P＜0.05），与HDL之间存在负相关且差异有统计学意义（R=-0.233，P＜0.05）；EDV与HbA1c（%）、FPG、HOMA-IR、TC、TG及LDL差异无统计学意义（P＞0.05）。（3）心功能ESV与代谢指标：ESV与FINS、HOMA-IR之间存在负相关且差异有统计学意义（R=0.232、0.214，P＜0.05），与HDL之间存在负相关且差异有统计学意义（R=-0.233，P＜0.05）；ESV与HbA1c（%）、FPG、TC、TG及LDL差异无统计学意义（P＞0.05）。表6代谢指标与心功能的关系EF（%）EDVESV指标rPrPrPHbA1c（%）-0.2280.023-0.0290.7750.0390.700FPG（mmol/L）-0.0260.796-0.0680.500-0.0580.568FINS（mU/L）-0.1510.1340.2040.0410.2320.020HOMA-IR-0.1830.0690.1640.1030.2140.033TC（mmol/L）-0.1260.2110.0300.7690.0380.709TG（mmol/L）-0.1270.2080.0820.4160.0820.416HDL（mmol/L）0.0380.704-0.2330.020-0.2330.020LDL（mmol/L）-0.1130.264-0.0340.737-0.0340.7373.3.3内脏脂肪、脂肪因子及心外膜脂肪与心功能的关系采用Spearman相关分析法，分析心功能（EF、EDV、ESV）与内脏脂肪（包括VATmass、VATarea）与心外膜脂肪（右心室前壁脂肪、心尖脂肪）及脂肪因子（apelin、omentin-1）的相关性。结果如下：（1）心功能EF方面：EF与VATmass、VATarea、右心室前壁、心尖17 部脂肪及脂肪因子Apelin浓度之间存在负相关且差异有统计学意义（R=-0.310、-0.311、-0.207、-0.200、-0.251，P＜0.05或P＜0.01）；EF与脂肪因子Omentin-1浓度呈差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）心功能EDV方面：EDV与VATmass、VATarea、右心室前壁、心尖部脂肪及脂肪因子Apelin浓度之间存在正相关且差异有统计学意义（R=0.414、0.415、0.237、0.274、0.261，P＜0.05或P＜0.01）；EDV与脂肪因子Omentin-1浓度呈负相关且差异有统计学意义（R=-0.338，P＜0.01）。（3）心功能ESV方面：ESV与VATmass、VATarea、右心室前壁、心尖部脂肪及脂肪因子Apelin浓度之间存在负相关且差异有统计学意义（R=0.488、0.488、0.289、0.329、0.337，P＜0.01）；ESV与脂肪因子Omentin-1浓度呈负相关且差异有统计学意义（R=-0.388，P＜0.01）。表7内脏脂肪、脂肪因子及心外膜脂肪与心功能的关系EF（%）EDVESV指标rPrPrPVATmass（g）-0.3100.0020.4140.0000.4880.000VATarea（cm2）-0.3110.0020.4150.0000.4880.000右室前壁（mm）-0.2070.0390.2370.0180.2890.004心尖脂肪（mm）-0.2000.0460.2740.0060.3290.001Apelin（ug/L）-0.2510.0120.2610.0090.3370.001Omentin-1（ug/L）0.1960.051-0.3380.001-0.3880.0003.4多元线性回归分析（1）以心功能EF为应变量（Y），以FINS（X1）、HbA1c（%）（X2）、VATmass（X3）、VATarea（X4）、右心室前壁脂肪（X5）、心尖脂肪（X6）、血清Apelin浓度（X7）为自变量进行多元逐步回归分析，结果选18 出HbA1c（%）、VATarea、血清Apelin浓度是心功能EF与的重要影响因素，与心功能EF有最优预测效果。回归方程线性关系显著（F=9.231，P＜0.01）。详细结果可见表8。表8多元线性回归分析结果（EF为应变量）变量偏回归系数标准化偏回归系数tPHbA1c（%）（X2）-0.703-0.346-3.6890.000VATarea（X4）-0.034-0.286-2.8680.005Apelin浓度（X7）-0.001-0.223-2.2010.030（2）以心功能EDV为应变量（Y），以FINS（X1）、HDL（X2）、VATmass（X3）、VATarea（X4）、右心室前壁脂肪（X5）、心尖脂肪（X6）、血清Apelin浓度（X7）、血清Omentin-1浓度（X8）为自变量进行多元逐步回归分析，结果选出VATarea是心功能EDV与的重要影响因素，与心功能EDV呈独立相关性。回归方程线性关系显著（F=20.355，P＜0.01）。详细结果可见表9。表9多元线性回归分析结果（EDV为应变量）变量偏回归系数标准化偏回归系数tPVATarea（X4）0.2350.4154.5120.002（3）以心功能ESV为应变量（Y），以FINS（X1）、HDL（X2）、VATmass（X3）、VATarea（X4）、右心室前壁脂肪（X5）、心尖脂肪（X6）、血清Apelin浓度（X7）、血清Omentin-1浓度（X8）、HOMA-IR（X9）为自变量进行多元逐步回归分析，结果选出VATarea是心功能ESV与的重要影响因素，与心功能ESV呈独立相关性。回归方程线性关系显19 著（F=30.667，P＜0.01）。详细可见表10。表10多元线性回归分析结果（ESV为应变量）变量偏回归系数标准化偏回归系数tPVATarea（X4）0.1450.4885.5390.0004讨论4.1脂肪组织4.1.1脂肪组织定义及肥胖症4.1.1.1脂肪组织定义脂肪组织是由脂肪细胞聚集，网状纤维结缔分隔而成。随着对脂肪组织研究的不断进展，从原来仅了解其御寒和储存能量功能，到发现其能分泌包括Apelin、Omentin、趋化素（chemerin）、胰岛素样生长因子（IGFs）、TNF-α、IL-8、等脂肪因子的内分泌器官，能够调节人体的炎症介质、内分泌代谢、能量调节及氧化反应、免疫系统、心血管系统等，对人体生理病理发挥重要作用，分布广泛和功能强大提示着脂肪组织有着很深的探讨价值。脂肪组织除通过分泌脂肪因子调节内分泌及心血管系统，脂肪细胞本身也具有促进新生血管生成的能力。脂肪细胞在体内存在主要有两种类型，一种是成熟脂肪细胞，另一种则是具有分裂和增殖能力的前体脂肪细胞。前体脂肪细胞在一定条件可转化为成熟脂肪细胞，在特殊情况下还具有多胚层分化的能力，通过跨胚层分化为内皮前体细胞，促进新生血管合成[12]。国外研究发现，脂肪细胞与血管内皮细胞有共同的前体细胞[13]，提示其与血管合成有密切关系。根据脂肪细胞的特性和组织分布及来源丰富的特点，其有望成为细胞、基因治疗及组织工程新的载体细胞。脂肪组织根据脂肪细胞聚集的位置不同还分为，皮下组织及内脏脂20 肪。皮下脂肪通常称之为“脂肪”、“肥肉”，存在于真皮层以下筋膜层以上，与内脏脂肪、骨髓中的黄色脂肪组织共同组成人体的脂肪组织，约占人体体脂的60%。皮下脂肪组织主要由白色脂肪细胞及棕色脂肪细胞组成。白色脂肪主要作用是将体内多余能量及多余脂肪主要存储类型。并能分泌“瘦素”等脂肪因子。棕色脂肪主要作用是体内产热的主要来源，对保持能量平衡及体温稳定起重要作用。内脏脂肪（VisceralAdiposeTissue，VAT）主要存在于腹腔内脏器肠道及心血管周围[14]，对脏器起承载、稳定及保护作用。皮下脂肪显而易见，易引起重视而“减肥”，但内脏脂肪因为在腹腔脏器周围，且体型偏瘦的人也会内脏脂肪多，常不易察觉而被忽视。我们平时减肥通常减的是皮下脂肪，在短时间内能看到体重秤上的的体重下降，可维持低体重时间不持久。这是因为市面上的减肥药和减肥运动，甚至是“抽脂”只是单纯的减少皮下脂肪，腹腔内的内脏脂肪没有减掉，而内脏脂肪会增加皮下脂肪的含量，这也是为什么肥胖人群看似“减肥成功”却容易“反弹”的原因。且内脏脂肪增多往往是提示体内代谢紊乱，常会引发肥胖症、代谢性疾病、心血管疾病、2型糖尿病及胰岛素抵抗等疾病[15]。日本学者研究发现，70%冠状动脉粥样硬化性心脏病患者内脏脂肪面积＞100cm2，并且这类人群合并健康问题是低VAT人群的1.5倍多[11]。本研究的初发2型糖尿病患者，特别是OW组及OB组的患者，其内脏脂肪面积远远高于NW组，且内脏脂肪面积（VATarea）平均值均≥100cm2。内脏脂肪与糖脂代谢紊乱密切相关，能引起低密度脂蛋白及甘油三酯升高，且脂肪组织主要贮存在腹部[15]容易引起腹型肥胖。有研究表明[16]，甘油三酯在2.26mmol/l的高甘油三酯血症是心血管疾病的重要危险因素，特别是冠心病息息相关。本研究中三组患者均有脂质代谢紊乱，是冠心病高危人群。多元线形回归提示内脏脂肪VATarea心功能EF、EDV、ESV的重要影响因素，与心功能有最优预测效果。21 4.1.1.2肥胖症脂肪细胞的体积和细胞数增加，最终导致体脂占体重的百分比异常增加，也就是我们通常所说的肥胖症。肥胖症是一种常见、多因素且古老的慢性代谢性疾病，主要由于经常性摄入热量多于正常生理需要量。世界卫生组织提出：腰、臀比：男性>1.0，女性>0.9为内脏型肥胖，即腹型肥胖（或中心性肥胖）。由于地域和人种的不同，本研究未采用此方法。国内大样本人群研究资料表明，采用磁共振成像技术精确评价腹内脂肪积聚，确定中国人腹内脂肪面积大于80cm2可作为腹型肥胖的诊断标准；同期的腰围参数对比分析与预测糖尿病的随访研究均提示将简易体脂参数（男性腰围≥90cm和女性腰围≥85cm）作为中国人腹型肥胖的诊断切点较为合理，且与日韩等东亚人群研究结果相适[17]。但磁共振成像价格高昂，耗时长，本研究希望探索更为便捷的方式为早期筛查内脏脂肪肥胖的标准提供参考。主要采用《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）》2003版提出的中国人肥胖BMI界值为分组标准：BMI≥28kg/m2为肥胖；BMI24.0-27.9kg/m2为超重；BMI18.5-23.9kg/m2为体重正常。且在作者医院中100例初发2型糖尿病患者为研究对象进行的课题研究中，男性患者有65人，腰围≥90cm的有39人，女性患者有35人，腰围≥85cm的有20人，＞50%为初发2型糖尿病患者腹型肥胖。引起肥胖的中心环节是能量代谢不平衡，以身体局部区域脂肪沉积为主要特征，如腹型肥胖（中心性肥胖）。而单纯性肥胖，以皮下脂肪为主，一般无明显内分泌代谢紊乱疾病的肥胖症，患者全身脂肪分布较均匀，往往有肥胖病家族史。目前研究认为，腹型肥胖比皮下型肥胖更容易导致胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病[18]，这里面可能是因为腹型肥胖主要以内脏脂肪肥胖为主，而内脏脂肪组织和皮下脂肪组织本身存在解剖与功能上的生理病理学差异。随着经济的经济基础的发展，人类饮食的多样化，“吃”已经从基本保障生理需求到追求多样、美味。高科技的发展，让人越来越“管不22 住嘴，迈不开腿”。无论发达或发展中国家，肥胖人群数量在不断增长。19世纪70年代-90年代，短短20年，日本男性肥胖率较之前增长2.4倍，女性增长1.8倍。我国肥胖率也以惊人速度增长，与19世纪80年代相比，每4个男性，就有2个BMI超过25，每6个女性就有3个BMI超过25。可见我国肥胖发生率之高已经成为心血管发病的巨大危险因素，且有北方多于南方，一、二线城市多于农村，经济发达地区多于不发达地区的趋势。综上所述，有针对性的预防脂肪组织异常蓄积及肥胖症已是刻不容缓的事情。4.1.1.2.1脂肪组织的测量及肥胖症诊断根据体重和体征可诊断肥胖症。但随着人们对脂肪组织更深入的了解，特别是内脏脂肪的研究进展，临床上除了用体重、体征大概估测人体脂肪厚度外，目前更常用且更为精准的方法有以下一些：皮下脂肪测定：（1）标准表格法：参照正常人人体标准体重表，凡体重≥20%标准的可诊断肥胖。（2）体质指数：BMI=体重（kg）/身高2（m2），单位为Kg/m2。详细可见表11。表11BMI分级分级BMI指数正常18.5-23.9kg/m2超重24.0-27.9kg/m2肥胖≥28kg/m2（3）皮肤褶皱卡钳测量皮下脂肪厚度：使用卡钳测量三角肌及肩甲下，两处皮下脂肪，测量值相加之后，男性≥4cm，女性≥5cm可诊断肥胖。（4）腰围及腰臀比：腰围主要反映腹部脂肪量，可间接反映内脏23 脂肪含量；腰臀比也在一定程度上反映内脏脂肪含量，且一定程度上反映男女体脂分布不同。内脏脂肪测定：（5）腹部CT和腹部MRI可评估腹部皮下脂肪和腹腔内脂肪量，但由于价格高昂且辐射量大，目前少用。（6）双能X线吸收测量法（dualenergyx-rayabsorptiometry，DEXA）：通过测量X线在体内衰减的程度计算脂肪组织的含量，患者在做内脏脂肪检测同时可测量骨密度。与以往采用CT或MRI测定不同，具有接受放射剂量小，成本低、利用度高，在精确度方面与CT的相关性好的优势。本研究将采用此法。（7）生物电阻抗法（BIA）、体密度测量、总体钾量测量法、总体水量估计法、体内中子活化法（IVNAA），其中IVNAA是最直接通过测量身体中化学成分，推断体脂量的方法，但由于价格昂贵，仅少数实验中开展。目前临床上主要根据患者病史、体征及皮下脂肪诊断及鉴别肥胖是单纯性或继发性。通过内脏脂肪诊断肥胖症的较少，但部分肥胖患者是以内脏脂肪肥胖为主，如部分2型糖尿病患者。本实验通过采用双能X线吸收测量法测量内脏脂肪，试图通过测量内脏脂肪面积为诊断肥胖症提供更合理的标准参考，让内脏脂肪型肥胖患者在发生代谢紊乱前进行干预。4.1.2脂肪组织异常蓄积的病理生理机制在一般情况下，我们每天进食的能量是有所不同的，取决于性别、年龄、身高、体重、劳动性质，甚至是食物的色香味，每天的心情、运动量等因素。在正常心理-生理-社会条件下，我们人体的脂肪组织会维持在相对稳定的量而不至于导致肥胖，但在生活方式改变及身体发生病理生理性改变时，能量代谢不平衡导致多余的能量及脂肪组织异常蓄积。脂肪组织异常蓄积导致的肥胖症按病因和机制可分为内因或外因[1]。24 外因：环境因素为主，表现为摄入能量多余消耗能量，剩余能量部分以肝糖原、肌糖原储存，大部分转化为脂肪储存，且常伴减轻体力劳动，缺乏体育锻炼、长期卧床等活动量过少情况。长期能量代谢平衡失调，是造成脂肪组织异常蓄积的物质基础。内因：人体内在因素导致脂质代谢紊乱，脂肪组织异常蓄积。（1）遗传因素：人类的脂肪组织异常蓄积有一定的遗传背景，通常表现为出生后半岁左右由于营养过剩，能量过度转化为脂肪组织导致肥胖。Mayer等报告指出，父母中一方为肥胖，孩子出后有50%患有肥胖症；父母均为肥胖的，孩子患肥胖症的概率达80%，而肥胖者家庭领养的孩子却没有这么高的肥胖率，另一角度说明，不能单从生活方式解释脂肪组织异常蓄积的肥胖症。（2）神经精神因素：我们经常能感觉到，食欲与精神状态有密切关系。当人们面临重大事件交感神经兴奋（如精神过度紧张），肾上腺素分泌增多，食欲受抑，影响能量储备；相反，迷走神经兴奋，刺激胰岛素分泌增多，食欲亢进，能量储备过度。另外，大脑下丘脑中有两对与摄食行为方式相关的神经核。一对称为饱食中枢，位于下丘脑腹内侧核，兴奋时产生饱腹感而厌食拒食；另一对称为饥饿中枢，位于下丘脑腹外侧核，兴奋时产生饥饿感，产生进食行为。当下丘脑由于创伤、炎症、肿瘤等引起其中一对核发生破坏，如腹内侧核，人体饱食中枢兴奋受抑，另一对核腹外侧核相对亢进，机体贪食而无厌，摄入过度，过多的能量转化为脂肪，造成脂肪组织蓄积。（3）高胰岛素血症：高胰岛素血症的胰岛素释放量比正常人高3倍。在临床观察中，常见脂肪组织异常蓄积肥胖患者伴有高胰岛素血症，血浆胰岛素浓度与总体脂量呈显著的正相关，这与本研究胰岛素与内脏脂肪含量呈正相关是一致的。有动物模型认为高胰岛素血症发生在脂肪组织异常蓄积之前。脂肪堆积越多，高胰岛素血症、胰岛素抵抗越明显，这也许和肝糖原的输出减少，肌肉和脂肪组织内葡萄糖对胰岛素的摄取被抑制有关[19]。（4）棕色脂肪组织功能异常：棕色脂肪组织是一种与皮下及内脏周围的白色脂肪组25 织相对应的脂肪，分布范围小，仅见于颈背、肩甲间、腋窝、纵膈及肾脏周围的一种非颤栗性产热器官。当机体处于寒冷或摄食刺激时，棕色脂肪细胞立即启动寒冷诱导产热和摄食诱导产热[20]。棕色脂肪组织这一产热器官参与热量的总调节，维持机体能量代谢趋于平衡，当其功能发生异常，体内多余热量向体外散发受阻，导致脂肪组织异常蓄积。（5）其他：在生活中过度进食可刺激小肠分泌肠抑胃肽，肠抑胃肽可以刺激胰岛β细胞释放胰岛素，胰岛素分泌过度可引起脂肪组织异常蓄积。在垂体功能低下，性腺、甲状腺功能低下可发生特殊类型的脂肪组织异常蓄积。又如临床上常见的满月脸、水牛背与激素相关的向心性肥胖，是由于肾上腺皮质醇功能亢进，皮质醇分泌增多，促进糖异生，血糖升高，胰岛素伴随升高，脂肪组织异常蓄积。此类继发性肥胖症与脂肪组织异常蓄积更为密切。通过了解脂肪组织异常蓄积的病因和机制可让“减脂”更高效且有针对性。4.1.3心外膜脂肪心外膜脂肪是围绕在心脏周围的脂肪组织，具体位置在心包与心肌之间[21]，覆盖整个心脏3/4的表面积。包绕在心包外的内脏脂肪严格意义上称为心包脂肪，它组织学来源是原始胸壁间充质，而心外膜脂肪来源与脏壁中胚层。心外膜脂肪主要贮存在右心房游离壁、右心室游离壁及心尖部，并沿冠状动脉的分支分布[22]。右心室前壁、侧壁是心外膜脂肪组织贮存量最多的部位[23]，但心外膜脂肪分布是不均匀的，单纯测量某一部位可能导致方法误差增大。本研究采用心脏彩超测量右室前壁及心尖部脂肪的厚度，用最常用且蓄积最多的两部位，尽可能减少方法和可定误差。心外膜脂肪厚度正常值范围没有统一标准，本研究测量值及参考国内研究[24]其最小值为1mm，最大值为23mm。测量得出心外膜脂肪的厚度范围在2-6mm左右，在不同分组中，右心室前壁及心尖部脂肪厚度OB组＞OW组＞NW组，且与内脏脂肪有相关性。26 心外膜脂肪的血供来源于冠状动脉的一些分支，它贴覆心肌组织生长，与心肌处在同一微环境，独特的解剖位置使其代谢、炎症活动都易对心血管特别是心肌组织产生重大影响。有研究表明，内脏脂肪组织可以作为评价胰岛素抵抗和心血管疾病风险的重要指标[11]，可作为冠心病的重要危险因素[25-26]。心外膜脂肪和内脏脂肪一样都具有内分泌、贮存能量的功能，且与心肌组织及冠状动脉相邻，提示它与心血管系统有密切的联系。心外膜脂肪与其他部位的内脏脂肪在某些生理功能是有不同的。心外膜组织可以较其他内脏组织有更强的合成、释放、摄取非酯化脂肪酸的能力，但对葡萄糖的利用率低，冠状动脉周围包绕的心外膜脂肪与心肌组织相比有更强大的收缩性，在动脉搏动引起血管扭曲和压力时起缓冲作用，减少冠状动脉舒张的阻力[27]。在冠状动脉因粥样硬化变狭窄时，心外膜的包绕可重塑冠状动脉的不对称扩张，保证狭窄时心肌依然有足够的血供[28]。在心外膜脂肪的生理状态下，其表现出对心肌的高供能和保护作用，但在病理状态下，如糖脂代谢异常的情况，心外膜组织表现出脂质毒性、促炎症活动、促血栓形成等负面作用。甚至国外研究建议将心外膜脂肪厚度作为一个新的心血管危险因素[26]。心外膜脂肪如何平衡保护和损伤心肌的作用机制仍不清楚。心外膜脂肪与心血管疾病的关系尚未完全阐明。有研究发现[29-30]，当女性心外膜脂肪厚度大于4.5mm时，提示冠状动脉血流储备能力降低；心外膜脂肪厚度大于7mm时与亚临床动脉粥样硬化血管疾病有强相关性。本课题研究发现在初发2型糖尿病肥胖组心外膜脂肪厚度（平均值在5mm左右），较正常体重组（平均值3mm左右）的心外膜脂肪厚度厚，与心脏射血分数存在负相关性，对心室收缩及舒张末期容积正相关，提示心外膜组织对心功能是有影响的。这与国内研究心外膜脂肪体积与左心室壁后间隔、下壁中段收缩早期应变率有密切相关是一致的[31]。结27 合国内外基础研究成果，我们认为当患者体内糖脂代谢异常、心外膜脂肪厚度增加，局部脂毒性、炎性细胞因子增加，心血管发生形态及功能学改变[26]，心脏代偿性收缩及舒张负荷增加，心脏彩超则提示心室收缩及舒张末期容积增加，而射血分数下降，但其中的具体病理生理机制还需进一步研究证实。心外膜脂肪的内分泌功能是否参与其中，是我们下一步探讨的方向。心外膜脂肪是沉积在心脏的内脏脂肪，亦能分泌多种脂肪细胞因子，如Apelin、Omentin等，与心脏代谢密切相关[26]。糖尿病心肌病变也是以左室肥大、心外膜脂肪厚度增加以及心功能不全为主要特征。本研究观察到内脏脂肪含量与心外膜脂肪厚度呈正相关性，且内脏脂肪含量与脂肪因子Omentin、Apelin浓度也呈正相关。4.1.4脂肪因子随着目前对脂肪组织基础研究的不断深入，我们发现脂肪因子Apelin和Omentin-1对心血管系统有其独特的作用。可能成为日后心血管疾病药物治疗的有益补充。4.1.4.1脂肪因子ApelinApelin是G蛋白偶联的受体血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）1型受体样蛋白-J（APG）的天然内源性配体，一种新的生物活性肽[32]。其对肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）有重要的影响。国外研究发现，胰腺组织的胰岛细胞能表达脂肪因子Apelin受体样蛋白-J（APG）[33]，提示Apelin参与胰岛素分泌调节，2型糖尿病患者或肥胖患者血Apelin浓度较正常人群升高[34-35]。但有研究观察发现未经治疗的2型糖尿病患者血Apelin浓度却较血糖正常人群显著偏低[36]，在经过14周降糖治疗后，血Apelin浓度有明显升高[37]。这可能与糖尿病早期高血糖毒性抑制胰岛功能，导致胰岛素和Apelin分泌受抑，在胰岛功能恢复后，血液过多的葡萄糖刺激Apelin和胰岛素分泌增多，Apelin有增加骨骼肌对葡萄糖的摄取的作用，从而减少糖耐量异常患者的胰岛素抵28 抗[38]。提示Apelin在2型糖尿病不同发展阶段和血糖水平，分泌量是不同的。在研究敲除Apelin基因小鼠的动物模型中，研究者发现Apelin基因缺如的小鼠出现腹部脂肪异常蓄积、胰岛素分泌增多及糖耐量受损[39]，在给予高糖高脂饲料喂养后，表现出更严重的糖耐量异常[40]。提示Apelin与胰岛素分泌存在相关性，能够改善胰岛素抵抗，是2型糖尿病患者的保护因子。近年国外学者认为Apelin可以作为预测2型糖尿病不同发展阶段的一个新指标。Apelin与2型糖尿病密切相关，而心血管事件是2型糖尿病的主要死亡原因，这使Apelin对糖尿病心血管并发症的影响成了近年研究的热点。糖尿病心肌病（DiabeticArdiomyopathy，DC）是以左室扩大、心肌纤维化、弥漫性室壁运动减低，特别是舒张功能低下为显著特点的一类特异性心肌病。在糖尿病患者和糖尿病大鼠研究中发现，左心室重量指数（LVMI）与Apelin浓度直接相关，给糖尿病大鼠补充Apelin，大鼠心功能较前改善，其可能与抑制RAS系统中肾素-血管紧张素-醛固酮的活性，降低细胞分泌血管紧张素II及TGF-β因子。因此，我们推测Apelin浓度升高可能与糖尿病心肌病中维持心肌收缩性及心输出量有一定关系[41]。左心室肥大、舒张功能合并或者不合并收缩功能不全，是导致糖尿病心肌病易发心衰的重要原因[41]。而脂肪因子Apelin是能够产生正性肌力作用但不引起心肌肥厚的较好正性肌力物质。Apelin/APJ系统在心血管系统中分布广泛，能够抑制心肌细胞负荷过重引起的肥大、纤维化，促进血管生成等生物学效应。Pchejetski[42]等用Apelin预处理正常的和压力负荷过重的小鼠心脏成纤维细胞，通过测定转化生长因子-β（TransformingGrowthFactor-β，TGF-β）介导产生的成纤维细胞标志物α-SMA（α-SmoothMuscleActin）和胶原蛋白含量，首次证明Apelin可以通过SphK1（SphingosineKinase1）依赖途径抑制TGF-β刺激产生的心脏成纤维细胞，阻止心肌细胞的肥大和纤维化，防止心肌结构的重塑。201429 年，我国学者通过在转基因肥厚型心肌病小鼠体内也认为TFG-β/smart信号通路能减少转基因肥厚型心肌病小鼠的心肌细胞排列紊乱、胶原蛋白体积及表达情况，有效改善心功能[43]。有研究认为[44]，长期给予Apelin治疗能减弱小鼠因过度压力负荷引起的左心室肥厚，在心肌组织中，Apelin抑制5-羟色胺和氧化应激诱导的肥大反应，且呈剂量依赖性。Apelin为过氧化氢酶（Catalase）的激活剂，能防止活性氧依赖性心肌肥大。由此推测，Apelin预防心肌肥厚与增加心肌过氧化氢酶活性、降低血浆脂质过氧化物有关。在肥胖中，脂肪因子Apelin也发挥着自己独特的作用。Apelin主要在褐色脂肪表达较白色脂肪高，血浆浓度是体型瘦小大鼠的2-4倍[45]。在做大鼠动物实验中，sunter等发现给大鼠脑室注入不同剂量的Apelin能影响小鼠的摄食量[46]及摄水量[47]。在大鼠垂体和视丘下部，Apelin及APJ受体免疫组化提示强阳性，考虑Apelin可能是通过下丘脑-垂体这条轴释放的信号因子[48]。下丘脑是影响摄食中枢的重要调节器官，能通过分泌某些因子反馈性的对身体发出饥饿感或饱食感，从而影响个体行为的信号。另一种可能是Apelin广泛作用于心脏、肝脏和脂肪组织上的APJ受体，体重指数（BMI）越高，血浆Apelin水平越高，呈正相关性[49]。本课题在观察到脂肪因子Apelin浓度与内脏脂肪VATmass、VATarea、心外膜脂肪及心功能EDV、ESV呈正相关性，是心脏射血分数EF的重要影响因素之一。一方面可能和Apelin的浓度在不同分级的心功能患者血浆中表达是不同的[50]，2型糖尿病早期以心室收缩舒张功能异常为主，Apelin代偿性升高，改善心功能；另一方面，与内脏脂肪的正相关性和改善胰岛素抵抗作用，迫使Apelin水平升高。由于本课题研究范围的局限性没能体现Apelin对心功能的保护作用及脂肪组织如何调节脂肪因子Apelin的表达以及与心血管保护更深层的作用机制，这也是我们下一步探索的方向。4.1.4.2脂肪因子Omentin-130 Omentin-1在内脏脂肪组织中的表达量是皮下脂肪组织中的150倍以上，是至今发现在两种脂肪组织中表达差别最大的脂肪因子[10]。Omentin是一种长1269碱基对的cDNA编码的含313个氨基酸的蛋白质，有两个基因型，Omentin-1和Omentin-2，其中Omentin-1mRNA浓度是Omentin-2的50倍，基因位于人染色体1q22-q23区，该基因位点是2型糖尿病基因易感区。近年研究表明，Omentin-1与胰岛素抵抗呈负相关，在2型糖尿病和肥胖患者的体内表达量下降[18]，在2型糖尿病伴肥胖的患者中Omentin-1水平最低[51]。而经过二甲双胍降糖治疗后，Omentin-1显著升高，且血管促迁移活性下降[52]。此外，通过促胰岛素分泌剂治疗12周的2型糖尿病患者，Omentin-1水平明显升高，胰岛素抵抗亦得到改善[53]。其中的机制可能是Omentin-1通过促进胰岛素受体Akt磷酸化、增加胰岛素在脂肪细胞对葡萄糖的介导，达到改善组织器官对胰岛素的敏感性[54]，对2型糖尿病有显著的保护作用。此外，在研究血Omentin-1浓度、Omentin-1基因及Omentin-1蛋白质表达和分泌时，发现Omentin-1基因的表达受葡萄糖和胰岛素抑制，提示2型糖尿病Omentin-1水平与Omentin-1mRNA的表达有关，而不是由于分泌、利用被抑制等原因引起的[55]。这可能是Omentin-1和Apelin对2型糖尿病和心血管疾病保护作用不同的原因，但具体机制仍需进一步探索。国内外研究一致认为，Omentin-1是冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素[56-57]。非冠心病患者比冠心病患者脂肪组织产生Omentin-1浓度高。有研究认为[58]，Omentin-1促进磷酸化内皮型一氧化氮合酶增加血管内皮一氧化氮分泌，达到舒血管作用。此作用还能诱导局部梗阻、缺血组织血管重建，为增加新生内皮创造条件，阻止进一步心肌缺血损伤[59]。Omentin-1能阻止动脉粥样斑块破裂，其机制可能与上调动脉血管平滑肌I、IV型胶原细胞的表达，改善氧化应激[60]。Omentin-1主要表达于内脏脂肪组织，在年龄和性别矫正情况下，正常体重较肥胖者Omentin-1水平高[61]。另有研究表示[53、62]，肥胖者在接受专业有氧运动训31 练12周后，体内Omentin-1较前升高，且心血管风险下降。Omentin-1是一种改善胰岛素抵抗性、具有抗炎及保护心血管作用的因子。在本课题研究中，我们发现Omentin-1与内脏脂肪VATarea、VATmass及心外膜脂肪呈正相关关系，且与EDV和ESD负相关，但与心功能EF无明显相关性，提示脂肪因子Omentin-1在2型糖尿病早期收缩舒张功能中起到一定的保护作用。在研究中我们发现脂肪因子Omentin-1和Apelin是影响疾病的预后或作为发展潜在因子，但其分泌及表达对2型糖尿病及心血管的保护作用机制是不一样的，仍有待于进一步的研究。4.22型糖尿病内脏脂肪与心血管的关系糖尿病（DiabetesMellitus）是一组以慢性血糖浓度升高为主的内分泌代谢性疾病，病因是由于胰岛素分泌不足和（或者）作用缺陷引起[1]，具有遗传易感性，在饮食、生活等环境因素的诱因下可发病。2型糖尿病为糖尿病的分型之一，是目前糖尿病的主要类型，也是复杂的遗传因素与环境因素共同作用结果，主要表现为胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足。2型糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一。2015年，在世界范围内成年糖尿病患者大约有4.15亿名，平均每11个成年人中就有一个患糖尿病[54][63]。中国的情况也不容乐观，糖尿病患病率达到11.6%，约为1.1亿，糖尿病前期患病率为50.1%[64]，成为全球糖尿病患病人数最多的国家。糖尿病的高发病率、高致残率已成为目前不可不关注的问题。心血管疾病是2型糖尿病的主要并发症，是80%糖尿病患者主要死亡原因[65]，而糖脂代谢紊乱、脂肪组织异常蓄积是2型糖尿病的前驱影响因素[1-3]。2型糖尿病病理生理机制包括遗传因素和环境因素，其中葡萄糖毒性和脂毒性目前认为是糖尿病发病机制中关键的获得性病因[1]。当体内代谢异常，多余的脂肪细胞蓄积，导致代谢系统及细胞因子的表达异常，如脂联素、Omentin降低，瘦素、Apelin增加等，进一步抑制胰岛素信号32 转导通路，增加胰岛素抵抗。临床上大多数2型糖尿病病人表现为伴有胰岛素抵抗的胰岛素抵抗型糖尿病，但其实2型糖尿病早期体内以高胰岛素血症为主，血浆胰岛素是正常是正常人的3倍[2]。有研究表明，2型糖尿病患者的肥胖多为腹型肥胖，其中的机制主要与胰岛素抵抗有关。当有胰岛素抵抗时，体内组织器官如肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性下降，代偿性分泌更多胰岛素，组织器官中过多的胰岛素可引起局部脂肪组织合成增多，造成内脏脂肪增多。内脏脂肪增多又进一步加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。国外有研究观察到，健康人群心外膜脂肪质量为100g，而2型糖尿病患者质量是非糖尿病患者的4倍，达到400g，甚至800-900g[66]。在本次研究也观察到，在初诊2型糖尿病肥胖组患者内脏脂肪及心外膜脂肪厚度明显高于正常体重组。因此，减少内脏脂肪，降低胰岛素抵抗是达到优化降糖值得我们关注。我们知道心血管意外是80%2型糖尿病的终末期表现[65]。高血糖最早是引起微血管病变、血管周围纤维化、心肌糖蛋白胶原纤维致使心肌细胞肥大变性坏死，引起心肌顺应性减小，导致舒张和收缩功能降低[67]。近期观察首发2型糖尿病患者与健康人群心功能时发现，在初诊断糖尿病时就可发生左室后间隔基底段收缩期应变率、下壁中段的舒张早期应变率减低，提示心肌局部功能已经发生非同步受损[31]。本研究多元线性回归分析也观察到内脏脂肪VATarea、脂肪因子Apelin及糖化血红蛋白（HbA1c（%））与早期心功能有密切相关。早期心脏损害多数是代偿性改变，通过早期干预或预防可较前恢复。因此，探究首发2型糖尿病的早期心脏异常变化新高危因素，对糖尿病性心肌病变的预防和治疗有重要临床意义。4.3心功能的评价指标在众多心功能评价指标中，心脏彩超测定心脏射血分数和心室收缩舒张末期容积是评价心肌功能最无创、简便的方法。心脏射血分数EF值＞50%为正常值，EF≤40%诊断收缩期心力衰竭33 [1]，EF＜35%是心脏性猝死的独立危险因素[59][68]。可见射血分数小于40%是心脏顺应性限度的临界点。EF射血分数越低，有效心肌细胞数量越少，心肌纤维化和坏死比例越高，心室重塑越明显，心肌功能越差。在众多的心功能检测指标中，心脏射血分数EF受心脏前后负荷和心率的影响，不能早期反映在心肌的收缩功能。心脏收缩舒张功能的机制是Ca2+释放和回摄的耗能过程，当各种原因心脏能量供应受影响，主动收缩舒张功能即可受影响。如发生舒张性心功能不全时，心肌收缩功能尚可，射血分数EF正常。国外学者利用心脏彩超检测2型糖尿病前期患者心脏应变率时发现，患者各项检测指标均在正常范围，但右心室壁基底段和心尖段收缩及舒张期应变和应变率值均减低，提示2型糖尿病早期就已发生心室舒张及收缩功能障碍，且舒张功能的受损更显著[69]。本课题研究发现内脏脂肪心外膜脂肪增厚，与心功能射血分数EF成负相关，与EDV及ESV正相关，可能是由于内脏脂肪特别是心外膜脂肪对心脏周围小血管壁造成机械性挤压，增加心脏负荷，导致心室收缩、舒张期末容量增加。由于本课题的局限性，下一步可通过研究内脏脂肪及心外膜脂肪分泌的脂肪因子Apelin和Omentin-1分泌与心功能的具体病理生理机制进行研究。34 结论（1）初诊2型糖尿病内脏脂肪与心功能相关，提示减少内脏脂肪面积对初诊2型糖尿病患者心功能具有保护作用。（2）脂肪因子apelin水平与内脏脂肪、心外膜脂肪含量正相关，与心功能（EF）负相关，提示通过减少内脏脂肪降低apelin水平可以改善左心射血指数。（3）脂肪因子omentin-1水平与内脏脂肪、心外膜脂肪、心功能（EDV、ESV）呈负相关，提示降低内脏脂肪提高omentin水平具有改善心功能的作用。问题与展望综上所述，初诊2型糖尿病患者的心功能可能与内脏脂肪组织包括心外膜脂肪及其分泌的脂肪因子密切相关，提示我们能在初诊2型糖尿病患者时，除注重原有的血糖问题还需关注内脏脂肪的“减脂”。但内脏脂肪VATarea及心外膜脂肪是通过不同仪器测定，如何通过更简便实惠的方法，让初诊2型糖尿病的患者重视内脏脂肪问题，并且找到内脏脂肪面积切点值，是新一代转化医学的重要课题。课题中观察到脂肪因子和内脏脂肪与2型糖尿病患者早期心功能改变，但没有深入探讨内脏脂肪、脂肪因子与心功能关系的机制，该研究有一定的局限性，也是我们课题进一步研究的方向。35 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缩略词表英文缩写英文全称中文全称BMIBodyMassIndex体质指数T2DMType2DiabetesMellitus2型糖尿病OBObesity肥胖OWOverweight超重NWNormalweight正常体重OMEOmentin网膜素APLNApelinApelin多肽EATEpicardialAdiposeTissue心外膜脂肪VATVisceralAdiposeTissue内脏脂肪组织FINSFastingInsulin空腹胰岛素FPGFastingPlasmaGlucose空腹血浆血糖HbA1cGlycosylatedHemoglobinA1c糖化血红蛋白TGTriglyceride甘油三酯TCTotalCholesterol总胆固醇LDL-CLowDensityLipoprotein-Cholesterol低密度脂蛋白HDLHighDensityLipoprotein高密度脂蛋白ODOpticalDensity吸光度ESVEndSystolicVolume收缩末期容量EDVEndDiastolicVolume舒张末期容量EFEjectionFraction射血分数SBPSystolicBloodPressure收缩压SDPdiastolicbloodpressure舒张压HOMAHomeostasisModelAssessment胰岛素抵抗-IR-Resistanceindex指数DEXADualEnergyX-RayAbsorptiometry，双能X线法EIAEnzymeImmunoassay酶免疫分析44 综述网膜素-1与心血管疾病相关因素的研究进展摘要：网膜素-1主要由内脏脂肪分泌，具有抗炎、抗氧化应激、抗动脉粥样硬化、增加胰岛素敏感性及舒张血管作用的新型脂肪因子。研究发现其在心血管疾病、糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及肥胖症等患者体内表达较正常人群降低，而在有氧运动和体重减轻后表达升高。网膜素-1未来可能成为防治心血管相关疾病的新靶点。关键词:网膜素-1，心血管疾病，内脏脂肪，糖代谢异常研究发现心血管疾病发病的相关因素（内脏脂肪及肥胖症、糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗、心脏外膜脂肪、心功能）与内脏脂肪有关。内脏脂肪组织能表达且分泌多种脂肪因子，如Apelin、网膜素-1[1]等。其中，网膜素-1与心血管疾病发病的相关因素有密切关系，未来可能作为一种新的临床治疗靶点[2]。本文对新近发表的研究文献进行综述。1网膜素网膜素有两个结构基因：分别为网膜素-1和网膜素-2，网膜素-1mRNA水平是网膜素-2的50倍[3]，均定位于人类染色体1q22-q23区，该区域与T2DM的发生密切相关，由此得出网膜素可能是2型糖尿病的一种候选易感基因。RNA印迹技术(Northernblot)显示网膜脂肪组织血管基质细胞中高度表达网膜素-1，然而血管基质细胞包括脂肪细胞、内皮细胞及纤维母细胞，具体由哪种细胞表达暂不得而知[1]。正常人血清中可检测到网膜素，浓度在0.1-1mg/L之间[3]，中国人血浆网膜素水平在0-0.4ug/L之间[4]。45 2网膜素-1与内脏脂肪及肥胖症网膜脂肪组织与心外膜脂肪组织的胚胎起源层相同，网膜素在这两种内脏脂肪组织均有表达，并且由于心外膜脂肪组织、血管壁和心肌之间没有纤维筋膜层，所以网膜素可直接作用于整个心脏[5]。日本肥胖学会研究认为，内脏脂肪（VisceralAdiposeTissue,VAT）＞100cm2的人群合并健康问题是低VAT人群的1.5倍多，其中70%冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的VAT＞100cm2[6-7]。内脏脂肪含量越高者患2型糖尿病和心血管疾病的风险越大。内脏脂肪组织表达网膜素水平是皮下脂肪组织的350倍[8]。我国肥胖患者，无论男女，其腹腔内脏器脂肪面积（VisceralAdiposearea,VA）与腹壁皮下脂肪面积（AbdominalSubcutaneousAdiposearea,SA）的比值（RatiooftheVisceraltoAbdominalSubcutaneousAdiposearea,VSR）均高于欧美肥胖人群，且其VA随着年龄增加而增加。另一方面，在年龄和BMI相似的条件下，男性的VA和VSA均显著高于女性[9]。有研究报道肥胖、BMI与血清网膜素-1分泌和表达呈负相关[10]。Auguet等[11]研究病态肥胖女性时发现网膜素-1水平与糖质代谢参数成反比，病态肥胖女性较正常体重女性网膜素-1水平低。通过减轻体重和改善胰岛素抵抗,肥胖患者不仅能有效降低血压，还能提高网膜素-1水平。肥胖者在接受12周有氧健身训练后，其网膜素-1水平升高,心血管疾病患病风险系数降低甚至逆转[12]。3网膜素-1与糖代谢及胰岛素抵抗糖代谢异常、胰岛素抵抗等代谢性疾病加速心脑血管疾病的病程。血浆胰岛素浓度与体脂量正相关，高胰岛素血症是冠心病、高血压、脑卒中2型糖尿病及肥胖等相关疾病发病基础。蔡润策等[13]在研究网膜素-1与肥胖及2型糖尿病时认为网膜素水平不仅与脂代谢、肥胖及胰岛素抵抗相关，也参与糖尿病的病理生理基础。单因素相关分析结果显示，网46 膜素-1与年龄、性别、胆固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖及糖化血红蛋白均无显著相关性，与BMI、餐后2h血糖、FINS及HOMA-IR呈负相关，与高密度脂蛋白呈正相关。多元逐步回归分析也显示网膜素与胰岛素抵抗指数是独立相关的，BMI＞25kg/m2患者网膜素水平较正常体重者的低1.22倍，伴有糖尿病患者则进一步下降，比正常糖调节正常体重者下降33.8%，且胰岛素抵抗也进一步加重。Yang等[8]认为网膜素-1可促进脂肪细胞对胰岛素介导的葡萄糖转运作用，从而改善脂肪组织对胰岛素的敏感性；网膜素-1还可促进胰岛素受体后信号途径中的蛋白激酶B（Akt）磷酸化，进一步促进胰岛素活性。Akt既可通过诱导葡萄糖转运蛋白-4的膜转位增强葡萄糖的摄取，也可通过糖原合酶激酶促进糖原合成。这表明在糖调节正常者中较高水平的网膜素-1可增强Akt信号途径进而促进骨骼肌和肝脏的糖摄取增加使血糖维持在正常水平，而2型糖尿病低网膜素-1水平使Akt信号减弱，形成血糖进一步升高的恶性循环。2012年Akbarzadeh等[14]人做大规模人口调查发现,糖尿病患者的一级亲属通常也存在胰岛素抵抗,网膜素-1水平亦是下降的。遗传学和药理学研究，AMP依赖的蛋白激酶(Adenosine5'-monophosphate(AMP)-ActivatedProteinKinase，AMPK)是机体保持葡萄糖平衡所必需的，其激活能改善由2型糖尿病引起的代谢失衡，由于分子机制十分复杂，药物分子激活AMP是一个巨大的挑战。2型糖尿病血清网膜素-1显著高于1型糖尿病患者，且两种类型经治疗后网膜素-1水平均较前升高[15]。网膜素-1与妊娠糖尿病的发生、发展有直接关系，妊娠糖尿病者网膜素-1表达较健康孕妇低,尤其是伴随肥胖的孕妇[16]。4网膜素-1与心血管疾病网膜素-1对心肌间质纤维化和心肌重构均产生不同程度的影响。网47 膜素-1可能是原发性高血压患者左心室肥厚的一个独立预测指标[17]。Sabrina[18]体外研究发现，将心肌细胞置于含有2型糖尿病患者心外膜脂肪组织的培养基，观察到心肌细胞收缩功能明显下降，加入人重组网膜素-1,心肌细胞收缩功能减弱现象逐渐消失，可见网膜素-1具有保护心脏收缩功能作用。国内学者张锐[19]研究网膜素对心力衰竭影响认为低网膜素-1水平的心力衰竭患者终点事件发生率显著高于高网膜素-1水平患者(P＜0.01)，且临床预后差，网膜素-1水平能够客观评价心功能状态。Kadoglou等[20]随访发生AMI事件的患者78人，6个月后AMI患者较急性期网膜素-1水平升高。给心肌梗死模型小鼠注射人网膜素-1后，发现其能减少心肌梗死面积及心肌缺血/再灌注细胞凋亡率，这可能是由于缺血低氧条件网膜素-1激活AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）和Akt信号通路。网膜素-1通过增加内皮型一氧化氮合酶诱导大鼠离体血管扩张，刺激且诱导局部缺血组织血管重建，防止心肌缺血损伤和动脉损伤诱导的小鼠新生内膜形成[21-22]。人类和小鼠网膜素84.9%是完全相同的[23]。Kataoka等[24]用去甲肾上腺素使大鼠动脉收缩，而后加入网膜素-1，可立即出现内皮依赖性的血管舒张，且不论其内皮完整或是被剥除，均能抑制去甲肾上腺素所致的缩血管效应。加入NO合成酶抑制剂，则可以抑制网膜素-1的舒血管作用。且若是内皮完整状态下，其抑制效应是明显增强的。考虑网膜素-1舒血管作用主要机制是由NO合酶的第117位丝氨酸磷酸化，从而促进血管内皮细胞NO的生成,产生舒血管效应。国内学者认为新型脂肪因子网膜素-1水平是冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素[25]，这与国外的研究结论是一致的[26]。内皮功能紊乱是发生动脉粥样硬化过程的关键步骤。在血管内皮发生损伤的情况下，血液中单核细胞通过内皮间隙，在内膜下分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过A型清道夫受体吞噬大量氧化修饰的低密度脂蛋白,导致细胞内脂质堆积,形成泡沫细胞。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块特征性病理细胞。网膜48 素-1促进单核细胞向具有抗炎作用M2表型的巨噬细胞分化。其机制是通过下调CD36、A型清道夫受体及胆固醇酰基转移酶-1（CholesterolAcyltransferases-1，ACAT-1）活性，上调巨噬细胞中性胆固醇酯水解酶达到抑制氧化修饰的低密度脂蛋白（OxidizedLow-DensityLipoprotein，oxLDL）诱导的泡沫细胞形成[2]。该实验免疫组化结果提示，冠心病患者比非冠心病患者网膜和心外膜脂肪分泌网膜素-1的能力弱。网膜素-1通过改善氧化应激提高动脉血管平滑肌细胞I、IV型胶原的表达，它可能通过上调动脉平滑肌细胞内胶原表达的机制，阻止氧化应激引起的斑块破裂[27]。另外，网膜素-1能抗血管粥样硬化的另一项核心机制是抑制TNF-a诱导的血管细胞粘附分子-1（VascularCellAdhesionMolecule,VCAM-1）的表达、血小板衍生生长因子（Platelet-DerivedGrowthFactor-BB，PDGF-BB)的迁移、超氧化物歧化酶的产生和抑制成骨细胞向钙化血管平滑肌细胞(CalcifyingVascularSmoothMuscleCells，CVSMCs)的分化[28-30]。5展望网膜素-1是一种改善胰岛素抵抗性、具有抗炎及保护心血管作用的因子,其对于心血管疾病发病的相关因素（内脏脂肪及肥胖症、糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗）等的作用机制仍然不明确。此外，有报道网膜素-1对骨质疏松[31]、终末期肾病[32]也存在相关性。脂肪组织如何调节网膜素-1的表达以及更深层的作用机制，需要我们进一步探索。49 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