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密级硕士学位论文有特殊心血管表现的嗜铬细胞瘤２例病例分析尤娜娜作者姓名：指导教师：林海龙学科专业：内科学大连医科大学 １＋５密级中图分类号Ｒ５４４．＿＿＿有特殊心血管表现的嗜铬细胞瘤２例病例分析２ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｓｅｓＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＰｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａｗｉｔｈＳｐｅｃｉａｌＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＰｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ尤娜娜计：学位论文：４２页表格：〇个插图；１６幅指导教师：林海龙教授申请学位级别：硕士学位学科（专业）：内科学培养单位：大连医科大学附属大连市中心医院（１０１６１）完成时间一：二〇八年五月答辩委员会主席： 独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研宄工作及所取得的研宄成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研宄所做的任何贡献均己在论文中作了明确＿的说明并表示谢意。学位论文作者签名：Ｉ、歸匈Ｐ签字日期：年ｋ月曰 关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留，、使用学位论文的规定同意学校保．留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本入授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数库进行据检索，可、缩。以采用影印印或扫描等复制手段编学位论文保存和汇本“”本学位论文属于（请在７以下相应方框内打）：１．。保密□，在＿年解密后适用本授权书．应。２不保密作者签名《：曰：Ｓ知期？年月曰导师签：名曰年曰期？月丨岁Ｕ 大连医科大学硕士学位论文目录一、摘要…………………………………………………...............…..……………...................1（一）中文摘要……………………..………....………………….............……………...…1（二）英文摘要……………….........................………….……………………....………4二、正文………………………………..........................…….……………………….........……8（一）前言……………………….........................……….………….……….......………8（二）病例资料………………….........................……….………………………......…8（三）分析讨论………………………………………….........................………………17（四）小结………………………………………………......................……........………24（五）参考文献………………………………......................……………………………26三、综述………………………………………………..................................…….…………30（一）综述………………………..……………….....................……….........…………30（二）参考文献………………………………………….....................…........…….…36四、致谢………………………………………………..................................…….…………42 大连医科大学硕士学位论文有特殊心血管表现的嗜铬细胞瘤2例病例分析硕士研究生：尤娜娜指导老师：林海龙摘要目的：嗜铬细胞瘤是一种不甚常见的继发性高血压，有少数嗜铬细胞瘤患者临床表现很特殊，病情危急变幻莫测，临床上易被漏诊或误诊。本文通过回顾性分析2例具有特殊心血管表现的嗜铬细胞瘤患者的病例资料，阐明其特殊心血管表现的发生机理，并探讨如何早期识别嗜铬细胞瘤。方法：入选2016年1月-2017年6月期间就诊于大连医科大学附属大连市中心医院，具有特殊心血管表现的嗜铬细胞瘤患者2例。通过分析其诊疗过程，结合最新文献探讨嗜铬细胞瘤的诊治，并阐明其特殊心血管表现的发生机制。结果：例1中年女性，既往体健，且无明确高血压病史。在病情恶化前数月主要表现为反复出现活动或情绪激动诱发的心悸、气短、头痛。每次症状持续时间较短，休息后可自行缓解，发作间歇血压正常。病情突然恶化时主要表现为急性肺水肿和休克的症状体征，如明显的低血压、端坐呼吸、咳粉红色泡沫痰、全身湿冷、肺部湿啰音，并出现肺水肿的CT表现。心脏超声检查未发现心脏的结构和功能有明显异常，冠脉造影和肾动脉造影也除外冠状动脉疾病和肾动脉狭窄。肾上腺CT扫描检查显示右肾上腺占位、占位中间密度低。行外科手术，术中右肾上腺取出一2.6x2.4x2.4cm大小的肿物，肿物内含暗红色囊液，行外科手术切除肿物后，病理诊断：（右肾上腺）嗜铬细胞瘤。术后随访1年，患者血压正常，再无前述临床表现。总结：嗜铬细胞瘤瘤体破裂后，可导致机体出现闪烁性肺水肿、低血压“休克”样特殊表现。例2老年男性，既往高血压病史13年。平时按普通高血压双药治疗，未达标，但患者可能因血压未显著升高，未在意。近半年有典型的心绞痛症状，近1周出现静息时胸痛且疼痛加重，冠脉造影及经皮冠状动脉介入（percutaneoustransluminalcoronaryintervention,PCI）术进一步确认了急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）（前降支中段重度狭窄），植入支架后患者1 大连医科大学硕士学位论文胸痛消失。PCI后数日，患者再次频繁出现心悸，但已无胸痛表现，心电图检查心悸时为阵发性室速。室速时不伴胸痛、没有心电图和心肌酶的改变。再次住院时患者血压偏低、心率偏慢、尿量减少且出现肾前性肾功能不全，住院期间还记录到一次室速发作时血压反常升高、室速终止后血压又迅速下降的特殊临床表现。该患出现非单一的ACS，也难以用通常的心肌梗死后室速解释，更应该符合嗜铬细胞瘤并瘤体破裂出血的病理生理特征和临床表现。肾上腺增强CT扫描检查显示，右肾上腺有占位、占位中间密度低。遂转泌尿外科行微创手术治疗。随访半年，未服用降压药，患者血压正常，亦再无前述临床表现，肾功能完全恢复正常。总结：ACS这一诊断“堵塞”了医生的思维，临床医务工作者对患者PCI术后持续性低血压、与血压不成比例的心率偏慢以及精神萎靡重视不够，对ACS不能解释的这些症状体征未作进一步的探究，仅“沉溺”于ACS的诊断，未准确把握和理解ACS的冠脉外原因。临床医生应严格执行高血压随诊方案，不达标即筛查继发性高血压，方能及时诊断出嗜铬细胞瘤，且要高度重视提示嗜铬细胞瘤瘤体破裂的临床表现。结论：1.嗜铬细胞瘤是一种不甚常见的继发性高血压。当患者为持续性顽固性高血压伴心率加快、多汗等儿茶酚胺过度释放表现，或儿茶酚胺反复间断释放致血压在正常的基础上进一步发作性升高时诊断较容易。但有少数嗜铬细胞瘤表现非同寻常，诊断较难，尤其当同时合并其他疾病时诊断可能更容易混淆。嗜铬细胞瘤特殊的心血管表现有：低血压“休克”、恶性心律失常如室速、急性肺水肿等。2.需高度重视持续性低血压伴间歇发作性高血压、低血压伴心率偏慢、室性心动过速时反常血压升高、不可解释的原有高血压演变为持续性低血压等提示嗜铬细胞瘤瘤体破裂的临床表现。嗜铬细胞瘤瘤体破裂后，儿茶酚胺瞬间大量释放入血及其后的持续性血浆低儿茶酚胺状态，可能导致这些特征性临床表现。3.对于嗜铬细胞瘤，常规的生化检查，尤其是尿香草扁桃酸检测可能阳性率不高。若想提高阳性率，要严格遵守血尿标本采集时间窗:血标本应在病人发作时采集，尿标本应在发作开始后2-3小时收集。另外，需指出的是，尽管儿茶酚胺及其代谢物的实验室检查对诊断嗜铬细胞瘤很有意义，但也并非必不可少。通过2 大连医科大学硕士学位论文典型的临床表现，加上明确的影像学检查，同样能正确地诊断嗜铬细胞瘤。关键词：嗜铬细胞瘤高血压与低血压交替出现急性肺水肿恶性心律失常急性冠脉综合征3 大连医科大学硕士学位论文2ClinicalCasesAnalysisofPheochromocytomawithSpecialCardiovascularPresentationPostgraduateNanaYouAdviserHailongLinAbstractObjective:Pheochromocytomaisararesecondaryhypertension.Thereareafewpheochromocytomawithspecialfeatures,andthestateofthediseaseiscriticalandchangeable.Soitiseasytomisdiagnosis.Weanalyzedretrospectivelytheclinicaldataof2patientsofpheochromocytomawithspecialcardiovascularpresentationtoelucidatethemechanismoftheirspecialcardiovascularpresentationandtoexplorehowtoidentifythespecialfeaturesofpheochromocytomaearly.Methods:TowcasesofpheochromocytomawithspecialcardiovascularpresentationwererecruitedfromJanuary2016toJune2017inDalianMunicipalCentralHospitalaffiliatedtoDalianMedicalUniversity.Thecourseofdiagnosisandtreatmentwasanalyzed.Thediagnosisandtreatmentofpheochromocytomaandthemechanismofitsspecialcardiovascularmanifestationswerediscussedincombinationwiththelatestliterature.Results:Case1isamiddleagedwoman,withnohistoryofhypertension.Afewmonthsago,shemainlypresentedrepeatedpalpitations,shortnessofbreath,headacheinducedbyactivityoremotion,andsuchsymptomlastedforashorttime.Afterarest,itcanrelieve.Andherbloodpressurewasnormalwhenshefeltbetter.Whentheconditionsuddenlydeteriorated,themainpresentationwasacutepulmonaryedemaandsignsofshock,suchasobvioushypotension,sittingbreathing,coughingpinkfoamphlegm,beingwetandcoldalloverthebody.Thelunghadwetrale,andtheCTindicatedpulmonaryedema.cardiacechocardiographyshowednormalcardiacstructureandfunction.Coronaryangiographyandrenalarteriographyexcludedcoronaryarterydiseaseandrenalarterystenosis.CTscanofadrenalglandshowedthattherightadrenal4 大连医科大学硕士学位论文glandwasoccupiedA2.6x2.4x2.4cmtumorcontainingdarkredsacfluidwasremovedfromtherightadrenalglandduringtheoperation.Thepathologicaldiagnosiswas:(rightadrenal)pheochromocytoma.Follow-uphalfyearlater,patienthadnormalBP.Conclusion:Alargenumberofcatecholaminewasreleasedintobloodaftertheruptureofpheochromocytoma,whichleadtoflashpulmonaryedemaandhypotensionsimilartoshock.Case2isanelderlymale,withahypertensionhistoryof10years.Hetookregularmedicines,didnotachievetheBPgoal.maybebloodpressurewasnotsignificantlyhigh,hewasnotconcerned.Therearetypicalsymptomsofanginapectorisinthehalfoftheyear.Inthepast1week,hehadchestpainandthepainwereaggravatedatrest.CoronaryangiographyandPCIfurtherconfirmedthediagnosisofcoronaryarterydisease-acutecoronarysyndromes-anteriordescendingarterystenosis.Hischestpaindisappearedafterstentimplantation.SeveraldaysafterPCI,palpitationoccurredfrequently,buttherewasnochestpain.ECGexaminationshowedparoxysmalventriculartachycardia.Theventriculartachycardiadidnotaccompaniedwithchestpain,changesofelectrocardiogram(ECG)andelevatedserummyocardialinjurymarkers.Thepatientshadlowbloodpressure,slowheartrate,decreasedurinevolumeandprerenalrenaldysfunction.Aspecialclinicalmanifestationofabnormalelevatedbloodpressureduringaventriculartachycardiaandarapiddecreaseinbloodpressureafterterminationofventriculartachycardiawasalsorecorded.ThepatientwasnotasingleACSandcouldnotbeexplainedbynormalpostmyocardialinfarctionventriculartachycardia(VT).Itshouldaccordwiththepathophysiologicalfeaturesandclinicalmanifestationsofpheochromocytomawithrupturedhemorrhage.AdrenalcontrastenhancedCTscanshowedthattherightadrenalglandwasoccupied.Themedialdensityofoccupyingspacewaslow.Thepatientsweretransferredtourologyforoperation.Afterhalfayearfollow-up,withnoanti-hypertensivedrugstaken,thebloodpressureofthepatientswasnormal,andtherenalfunctionwascompletelyrecovered.Conclusion:ThediagnosisofACS"blocked"thedoctor'sthinking.AfterPCI.thepatientsustainedhypotension,andtheheartratewasnotproportionaltobloodpressure5 大连医科大学硕士学位论文andstayedslowandthepatienthadmentalretardation.ThesesymptomsandsignsthatACScouldnotexplainwerenotfurtherexplored,anddoctorsonly"indulged"inthediagnosisofACS.ThereasonofACSwasnotunderstoodaccurately.Cliniciansshouldstrictlyconductthefollow-uponhypertensionandscreensecondaryhypertensionbeforetheycandiagnosepheochromocytoma.Highattentionsshouldbepaidtotheclinicalmanifestationsoftheruptureofpheochromocytoma.Conclusion:1.Pheochromocytomaisararesecondaryhypertension.Whenthepatientpresentspersistentrefractoryhypertensionwithacceleratedheartrateandsweating,whichisduetoexcessivereleaseofcatecholamine,thediagnosisiseasier,butthereareasmallnumberofpheochromocytomawhichisspecial,rareanddifficulttodiagnose.Inparticular,whenassociatingwithotherdiseases,thediagnosismaybemoreconfusing.Unusualcardiovascularmanifestationsofpheochromocytomaincludehypotension"shock",malignantarrhythmiassuchasventriculartachycardia,alternatinghypotensionwithhypertension,Orthostatichypotension,andacutepulmonaryedema,etc.2.Highattentionsshouldbepaidtopersistenthypotensionwithintermittentparoxysmalhypertension,hypotensionwithslowheartrate,abnormalelevationofbloodpressureduringventriculartachycardiaandtheunexplainableevolutionofprimaryhypertensionintopersistenthypotension,whichsuggeststheclinicalmanifestationoftheruptureofpheochromocytoma.Aftertheruptureofpheochromocytomatumor,thetransientreleaseofcatecholamineintothebloodandsubsequentpersistentplasmalowcatecholaminestatesleadtothesecharacteristicclinicalmanifestations.3.Forpheochromocytoma,thepositiverateofroutineblood,urinecatecholamineanditsmetabolites,especiallyVMA,maynotbehigh.Bloodandurinesamplesshouldbecollectedintimewindow:bloodsamplesshouldbecollectedwhenthepatientattacks,andurinesamplesshouldbecollected2-3hoursafteronset.Inaddition,itshouldbepointedoutthatalthoughthedetectionofcatecholamineanditsmetabolitesis6 大连医科大学硕士学位论文helpfulindiagnosis,itisnotessential.Typicalandcharacteristicclinicalmanifestations,combinedwithclearimaging,canalsoreliablydiagnosepheochromocytoma.Keywords:PheochromocytomabloodpressurefluctuationAcutepulmonaryedemaMalignantarrhythmiaAcutecoronarysyndrome7 大连医科大学硕士学位论文有特殊心血管表现的嗜铬细胞瘤2例病例分析硕士研究生：尤娜娜指导老师：林海龙一．前言嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）在临床上并不常见。几乎所有嗜铬细胞瘤瘤体都能分泌有很多生理功能的儿茶酚胺(catecholamine,CA),这类激素包括去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、肾上腺素(epinephrine,E)及多巴胺[1-4](dopamine,DA)，从而引起典型的临床症状。但在临床中，嗜铬细胞瘤有错综复杂的心血管表现，这不仅增加了诊断的难度，而且其特殊心血管表现可能对机体造成严重影响，故在临床工作中需加强对其的防范。现将我院诊治的2例伴有特殊心血管表现的嗜铬细胞瘤病例汇报如下，以提高对嗜铬细胞瘤患者心血管表现的认识。二．病例资料2.1病例1患者，女性，47岁，既往体健。患者入院前6个月内一直出现气短、胸闷、心慌、头痛等症状，病情严重时伴有双上肢抖动。这些症状的诱因主要为活动量增加。患者在每次病情发作时需停止活动，静卧休息，每次休息约半个小时后病情即可缓解。患者曾多次在病情缓解后能自行活动时测量血压，显示正常或偏低，但患者一直未给与其他治疗。半月前，患者因与人争吵情绪激动导致上述症状再次发作，但这次病情程度明显加重。患者述其当时喘气困难，躺不下,痰呈粉红色泡沫样。患者遂停止一切活动，自行在家中端坐休息，约60分钟后症状有所缓解，患者即去当地医院就诊。查体：脉搏92次/分，血压62/22mmHg，口唇发绀,急性病容，肺部听诊可于双肺中下部闻及湿罗音。当地医院给予升压、利尿等治疗；实验室检查结果示肝肾功能、电解质、血糖血脂、心肌损伤标记物均正常；心电图（图1）发现非特异性ST-T改变；心脏超声结果大致正常；肺CT示双肺对称肺水肿（图2A）,双侧胸腔少量积液(图2B)。患者入院第二天气短等症状完全消失，查体肺啰音亦消失，但血压仍处于较低水平，约70/50mmHg。给与多巴胺连续静脉输入升压治疗10余天无效。患者多次在当地医院住院期间出现上述症状，但病情8 大连医科大学硕士学位论文都较轻，发作时测量血压有时达132/82mmHg，症状缓解后血压就下降。因患者之前从未在症状发作时测量过血压，故之前症状发作时血压是否较非发作时有所升高不得知。在院记录到发作时心电图(图3)示明显的ST-T段压低，提示心肌缺血改变。住院第12天症状明显缓解，复查肺CT（图4）无肺水肿和胸腔积液的表现,但患者血压却一直处于较低水平，遂在住院后第15天转入我院治疗。图1：心电图非特异ST-T改变（发作后3小时）图2：如箭头所示A：双肺对称性大量渗出性病变，呈“蝶翼症”B：双侧胸腔少量积液9 大连医科大学硕士学位论文图3：发作时心电图：明显的ST段压低图4：A：肺水肿迹象消失B：胸腔积液迹象消失入我院时一般状况良好，查体：脉搏63次/分，血压94/62mmHg，呼吸平稳，精神状态好，肺部视诊触诊听诊叩诊均正常，心界正常，心率63次/分，心脏听诊正常，腹部视诊触诊听诊叩诊均正常，双下肢无水肿。入院当日心电图（图5）大致正常。入院次日检查示血尿常规、血糖血脂、电解质、肝肾功能、心肌肌钙蛋白均正常，超声心动图亦正常。入我院后第3天患者于活动时再次发生上述症状，但较之前轻，肺部听诊正常，当时心率约69次/分，血压为162/94mmHg。患者停止一切活动并含服硝酸甘油，约4分钟后症状好转,与此同时血压再次降低至之前水平：92/60mmHg。患者在住院期间多次出现类似表现,症状发作期间检查氨基末端脑钠尿肽前体(NT-proBNP)3880ng/L(正常值<450)。入院后第3天做冠状动脉造影，结果正常无狭窄，室壁运动正常。肾动脉造影结果也正常。10 大连医科大学硕士学位论文图5：入院心电图：窦律大致正常心电图（症状消失后心电图）综合患者的病例特点：①47岁中年女性，无高血压既往史和家族史；②疾病发作时出现双上肢抖动、头痛、心慌等典型症状；③一直出现低血压与高血压交替，且低血压状态持续不缓解；④出现罕见的闪烁性肺水肿，心电图一过性异常；⑤心脏结构功能正常，冠状动脉和肾动脉无狭窄，考虑患者可能为嗜铬细胞瘤。实验室生化检测尿香草扁桃酸结果正常；行肾上腺CT扫描检查示（图6）右肾上腺占位,占位中间密度低；肾上腺超声:右肾上腺囊实混合性占位。综合以上，考虑嗜铬细胞瘤破裂出血。遂行外科手术，术中右肾上腺取出2.6cm×2.4cm×2.4cm大小的肿物，肿物内含暗红色囊液。病理切片HE染色(图7)显示肿瘤组织由薄壁血窦分隔成巢状，伴出血，肿瘤细胞形状不规则，肿瘤细胞胞质略嗜碱性，细胞核核仁明显，肿瘤周围包膜完整。免疫组化结果为(图8)CgA阳性。病理检查进一步证实嗜铬细胞瘤。最后诊断：右侧肾上腺嗜铬细胞瘤伴瘤体破裂出血，一过性肺水肿，继发性低血压，继发性高血压。术后密切随访一年，患者再无发生上述症状，血压保持正常。11 大连医科大学硕士学位论文图6：肾上腺CT扫描：如箭头所示：右肾上腺可见一约2.6cm×2.4cm×2.4cm肿块影图7：A：嗜铬细胞瘤伴瘤体内出血（HE×40）B：肿瘤细胞形状不规则，肿瘤细胞胞质略嗜碱性，核仁明显（HE×100）图8：肿瘤细胞CgA胞浆阳性免疫组织化学染色(×200)2.2病例2患者，男性，67岁，高血压病史13年余，血压最高为182/114mmHg。长期口服氨氯地平和美托洛尔两种降压药联合降压治疗，但平时血压控制不理想，大约12 大连医科大学硕士学位论文为142-162/94-104mmHg。家族史正常。本次入院主诉为“活动后心前区不适伴气短半年，加重一周”。患者半年来因劳动量增大等诱因可出现心前区不适并感气短症状，每次病情发作时患者都会停止一切活动，数分钟后即可缓解，故未在意，未曾诊治。入院前1周患者却于休息时出现上述症状，且这一周内发作频率较前增多，每日发作2-3次，持续时间较前延长，持续约25分钟，但患者休息后上述症状可自行减轻。入院前1天患者在休息时胸痛又一次发作，且程度较前明显要重，时间延长至1小时症状仍不减轻。患者立即去看病，当地医院给予抗心绞痛、调整血脂、抗血液凝固等治疗，患者胸痛症状一点点好转，当时测量血压在122/82mmHg左右。次日中午患者再次出现胸痛，发作时监测心电图捕捉到室速，立即给与胺碘酮转律，患者室速终止，胸痛缓解，但血压却下降，约84-90/52-70mmHg左右，遂于当日晚上转送我院治疗。入我院时查体：血压112/68mmHg，脉搏58次/分，精神萎靡，四肢皮温稍凉，但无冷汗和花斑，肺部听诊正常，心界正常，心率60次/分，心脏听诊正常，腹部视诊触诊叩诊听诊均正常，双下肢无水肿。入我院心电图为窦律，V3-V5T波倒置（图9）。实验室检查结果：心肌标记物处正常高限：肌酸激酶14U/L(正常为0-16U/L）；超敏肌钙蛋白T0.095ng/ml（正常为0-0.1ng/ml）；肾功能正常。遂急诊行冠脉造影，告知患者家属必要时行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneoustransluminalcoronaryintervention,PCI）。冠脉造影结果为前降支中段有两处90-99%狭窄，血流TIMI（III-）级，植入两枚支架，TIMI血流恢复为正常的III级（图10）。术后第4天患者血压约100-120/60-70mmHg。无其他不适主诉，但仍显萎靡、虚弱，要求出院，仅服他汀类和抗血小板药。图9：入我院时心电图示窦律、V3-V5T波倒置13 大连医科大学硕士学位论文AB图10:患者冠状动脉造影A：左冠状动脉及前降支置入支架前前降支中段两处90-99%狭窄B：植入两枚支架，TIMI血流恢复为正常III级患者出院后次日在休息时多次发生心悸、胸闷症状，伴头晕、恶心、呕吐，但无胸痛出现，上述症状每次持续约1-2分钟，症状缓解时自测血压84/62mmHg，并自觉尿量减少，直立位时头晕进一步加重，但无晕厥黑蒙出现，再次来我院就诊。患者心悸时心电图示室速（图11），遂再次入院。入院时行卧立位血压检查：卧位血压92/62mmHg，直立位74/52mmHg左右，有临床意义。患者心率62次/分，律齐，心脏听诊正常。实验室检查：血尿素氮12.95mmol/l（正常1.70-7.14mmol/l），肌酐220umol/l（正常44-115umol/l），提示肾功能不全；乳酸脱氢酶268U/L(正常15-220U/L）；肌酸激酶同工酶、超敏肌钙蛋白T、肝功、血糖血脂、离子结果均正常。非室速时心电图与PCI术后心电图比较无特殊变化（图12）。心脏超声心动图大致正常。入院后给予补液、升压等治疗。入院后第二天又多次发生室速，给与胺碘酮治疗。期间记录到有一次室速发作时血压升高，达238/146mmHg，数分钟后室速终止，血压下降至76/52mmHg。患者入院期间非室速发作时血压维持在96-80/72-50mmHg左右，但心率只有60次/分左右。14 大连医科大学硕士学位论文图11：再住院急诊患者心悸时心电图示为室速图12:再住院常规心电图与PCI术后心电图比较无特殊变化综合患者出现急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）无法解释的顽固性低血压且直立时加重、非缺血诱发的室速、低血压不伴心率加快、室速时血压反常升高、血压出现短时间内高血压与低血压交替改变、既往高血压病史，考虑嗜铬细胞瘤并瘤体破裂出血。肾上腺CT示：右肾上腺占位、占位中间密度低（图13）。虽然患者生化检测24小时尿VMA结果正常，但综合患者的临床表现和影像证据，考虑嗜铬细胞瘤。于是让患者转科到泌尿外科，进行下一步的微创手术治疗。术中右肾上腺取出4.2cm×5.3cm×6.7cm大小的肿物，肿物内含暗红色囊液。病理切片常规HE染色（图14）显示：肿瘤组织由薄壁血窦分割成巢状，伴出血。免疫组化（图15）：CgA阳性。病理检查进一步证实右肾上腺嗜铬细胞瘤并瘤体破裂出血。术后随访半年，患者未服任何降压药但血压保持正常，再无上述症状出现，肾功能也恢复正常。最终诊断：①右侧肾上腺占位-嗜铬细胞瘤伴瘤体破裂出血、继发性心律失常--阵发性室速、继发性高血压、继发性低血压；②Ⅱ型心肌梗死、PCI术后。15 大连医科大学硕士学位论文图13:增强CT扫描图像：右侧肾上腺见一大小约4.3×5.1肿块影（红色圈内）AB图14:A：嗜铬细胞瘤伴瘤体内出血（HE×40）B：肿瘤细胞形状不规则，细胞胞质略嗜碱性，细胞核核仁明显（HE×100）图15：肿瘤细胞CgA胞浆阳性；免疫组织化学染色(×200)16 大连医科大学硕士学位论文三．分析讨论3.1临床表现当嗜铬细胞瘤患者表现为“心悸、大汗、头痛”三联症及持续性或阵发性高[5-6]血压时诊断较容易。但有少数嗜铬细胞瘤患者表现与众不同、极为少见，故临床诊断较难，稍不留心就会出现漏诊、误诊。嗜铬细胞瘤罕见的表现包括：顽固性低血压、儿茶酚胺心肌病、恶性心律失常如室速、急性肺水肿、急性冠脉综合征等。3.1.1顽固性低血压[7-8]嗜铬细胞瘤的血压变化莫测，上述的两个病例里患者都出现了顽固性低血压状态，这是为什么呢？考虑有以下因素：①嗜铬细胞瘤瘤体分泌一些引起血管扩张的激素，如舒血管肠肽，从而使血压降低；②长期高儿茶酚胺的刺激可使其对应的受体出现下调，且其对儿茶酚胺的反应也会不再那么灵敏，这时即使儿茶酚胺浓度比正常水平稍高，患者也会出现低血压状态；③当嗜铬细胞瘤瘤体破裂出血释放儿茶酚胺后血浆儿茶酚胺浓度持续处低水平状态，这时外周血管因缺少儿茶酚胺的作用而出现扩张，从而出现血压降低；④当分泌肾上腺素较多时，它作用于β2受体经过一系列信号传导反应会导致血管扩张，使血压下降；⑤儿茶酚胺通过一系列的信号传导会使外周血管收缩，当周围组织缺血缺氧时，分泌相应的细胞因子可使微循环通透性增加，这一病理改变可促进血浆外漏，从而使血压下降。在这种情况下，即使像病例1那样给与多巴胺升压治疗，患者的血压依然处于较低水平。但这种低血压状态有别于普通休克时的低血压状态，休克的病理生理改变主要发生在微循环，这两个患者显然不符合。病例2该患由于长时间低血压状态还出现了尿量减少及肾功能不全，但当瘤体切除后，尿量增多，肾功能也就恢复正常了。3.1.2低血压伴反常性慢心率在正常生理条件下，当血压降低时，机体会通过神经体液调节增加心率，从而保证心脏输出量，但病例1和病例2都在低血压时出现反常性的慢心率。嗜铬细胞瘤低血压的机制我们已经详述，那这种反常性慢心率怎么解释呢？可能由于：①长期高儿茶酚胺的刺激可使其对应的受体出现下调，且其对儿茶酚胺的反应也会不再那么灵敏，这时即使儿茶酚胺浓度比正常水平高，患者也不会明显出现心17 大连医科大学硕士学位论文率加快症状；②当嗜铬细胞瘤瘤体破裂释放儿茶酚胺后血浆儿茶酚胺浓度持续处低水平状态，这时血压降低，心率因血液中低浓度的儿茶酚胺并不出现代偿性加快。3.1.3体位性低血压病例2还出现了体位性低血压这种特殊的心血管表现。我们采用的体位性低血压的判定原则为：让被检查者从平卧的状态改为站立的姿势，计时3分钟，若在此时间范围内收缩压不但下降了，而且达到或者超过了阈值20mmHg，伴或不伴舒张压不但下降了，而且达到或者超过了阈值10mmHg，这时无论被检查者是否有相应的临床表现，我们都认为该被检查者有体位性低血压的临床意义。嗜铬细胞瘤者出现体位性低血压的可能机制：高儿茶酚胺的刺激使其对应的a肾上腺素受体出现下调，并对儿茶酚胺的反应也不会那么灵敏，这时，即使儿茶酚胺浓度比[9]正常高，外周血管也不会出现收缩反应，从而使血压降低。3.1.4短时间内低血压与高血压交替出现对比两个病例，两个患者血压在短时间内都出现了低血压和高血压交替发生[10-11]现象，这在嗜铬细胞瘤中是比较少见的。可能机制如下：①儿茶酚胺通过一系列的信号传导会使外周血管收缩，当周围组织缺血缺氧时，分泌相应的细胞因子可使微循环通透性增加，从而血浆外渗，有效循环血容量减少；且嗜铬细胞瘤患者因交感神经兴奋多伴大汗，大量出汗也会降低机体有效血容量。当血压降低时，机体十分敏感的神经体液调节系统会促进儿茶酚胺分泌，从而使降低了的血压再一次升高，以此循环。②机体的神经系统对血压的变化反应十分灵敏，通常只需几秒钟就能感知其变化。当儿茶酚胺类物质过度激活交感神经后，机体会兴奋迷走神经，血压降低，以此来拮抗交感神经的作用。我们的身体有一个相当精密的调节机制，所以当它感受到迷走神经兴奋所引发的一系列身体反应时，就会通过复杂的调节机制来降低迷走神经兴奋性，然后激发与之相对的交感神经，作用于身体的各个组织来使血压回升，如此循环往复。3.1.5一过性肺水肿病例1入院肺CT提示急性肺水肿，且在临床过程中此肺水肿为一过性肺水肿，它发生迅猛，且有自愈倾向，患者仅仅通过休息，胸闷气短症状就自行缓解，并停止咳粉红色泡沫痰，入院后后经简单利尿剂治疗肺水肿即迅速消失。一过性肺18 大连医科大学硕士学位论文水肿又名闪烁性肺水肿，绝大多数用来描述急性失代偿性心力衰竭。然而它的诱[12]发因素并不全是心源性，双侧肾动脉狭窄也是常见原因。但该患的肾动脉造影结果正常，并无狭窄。那该患者为什么会发生闪烁性肺水肿呢？可能机制为：①儿茶酚胺兴奋交感神经，作用于相应受体收缩全身外周血管，从而使大量血液从体循环跑到肺循环，肺部毛细血管静水压增加，出现肺水肿；②大量儿茶酚胺释放作用于肺部的相应受体收缩肺小静脉，从而增加肺微循环里的有效滤过压，导致急性肺水肿；③肺换气的功能由血气屏障来介导，儿茶酚胺可改变肺微循环的通透性而导致血气屏障功能失常，这时肺微循环中的液体便可进入肺泡中；且肺微循环中的蛋白也会跑到组织液中，导致肺水肿的进一步恶化；④当患者出现高血压时，血管高压力对血管内皮细胞是一个很大的损伤因素，从而增加肺微循环通透性，且当血压较高时，甚至可破坏肺血气屏障的结构，从而引发急性肺水肿；⑤有研究表明，儿茶酚胺可激发一些细胞介质的大量释放，这些物质均可通过相应机制增加血管壁[13]通透性，从而加重肺水肿。由于儿茶酚胺的释放是一过性的，故其对肺血管的作用也是一过性的，因此当儿茶酚胺停止释放时，血液儿茶酚胺量迅速下降，肺水肿可随之迅速缓解或消失。需要注意的是，该患的急性肺水肿并非由急性左心衰所致。患者心脏超声检查结果正常；症状缓解后心电图检查正常，未发现心律失常；心肌标记物检查结果正常，未显示心肌损伤；故可除外急性左心衰竭。但也有人提出说患者症状发作期间测(NT-proBNP)3880ng/L(正常值<450)，这支持心衰的诊断。这里需要明确的是，NT-proBNP并非心衰的特异性指标，其他很多原因均可导致它的升高，如：①嗜铬细胞瘤本身就是引起BNP增高的一个因素，可能是机体为了对抗嗜铬细胞瘤瘤体分泌的大量缩血管物质，心房心室代偿分泌ANP、BNP增多；②儿茶酚胺可使血压增高，心室壁细胞会被动地受到刺激，使BNP分泌增多，起代偿性利尿、扩血管作用；③BNP的增加也和年龄相关，故此患者的肺水肿并不是左心衰所致。引起肺水肿可以有很多原因，如中毒、感染、休克、脑血管病、及肾脏疾病等等。所以当我们在临床工作中遇到肺水肿时，不要就认为是心脏病所致，还应结合患者实际情况考虑到其他原因。3.1.5恶性心律失常-室性心动过速病例2患者住院期间反复出现室速，但他首次住院时心电图并无病理性Q波、19 大连医科大学硕士学位论文心肌损伤标记物只是处于正常值高限、心脏超声结果正常、冠脉也仅见前降支中段两处90-99%狭窄、临床也未出现心衰表现，这一切都说明患者心肌并未受到严重损伤。冠脉的病变位置距离窦房结较远，故其受损伤的可能性小。且患者室速不发作时心电图与PCI术后心电图比较无特殊变化；心脏超声结果正常，这都说明此患者的室速非急性心肌缺血诱发。那患者发生室速的原因是什么呢？可以考虑如下：①有研究表明，儿茶酚胺可损害心肌细胞，且当心肌细胞内含有儿茶酚胺时，它可影响细胞内的糖代谢，促进糖的利用，从而使心肌细胞的能量降低，导致心律失常的发生；②儿茶酚胺还可作用于心肌细胞膜，影响与细胞电位相关的钙离子的跨膜转运，引起舒张期去极化速度增快，导致心律失常；③大量儿茶酚胺作用于心脏，兴奋交感神经，使心脏传导系统的自主细胞电活动增强，导致[14]异位节律的发生。值得注意的是，嗜铬细胞瘤患者多数伴有钾离子代谢紊乱，而它会触发心律失常，故离子代谢紊乱也可以是嗜铬细胞瘤的一个线索，但病例1和病例2患者电解质正常。阵发性室速并非由急性冠脉综合征后心肌损伤引发，嗜铬细胞瘤瘤体破裂释放的儿茶酚胺才是它的罪魁祸首。3.1.6室性心动过速伴反常性高血压病例2患者住院期间记录到有一次室速发作时血压升高，达238/146mmHg，持续数分钟后室速终止，血压为76/52mmHg。当发生室速时，心脏并不能有效射血，故此时测血压应该是较前降低的，但此患者却出现了较前很高的血压，该怎么解释呢？大量儿茶酚胺作用于相应的肾上腺素能受体通过一系列的信号传导引起了血压的急剧上升。释放结束后，血浆中儿茶酚胺量减少，患者的血压也就随之下降到了平时水平。这就进一步证明了嗜铬细胞瘤的诊断。3.1.7急性心肌梗死病例1患者病程中还出现了暂时的ST-T改变，但入院后行冠脉造影结果正常。考虑原因如下：①去甲肾上腺素不仅能够促进心肌活动，增加氧耗，而且还能收缩冠脉或引起冠脉痉挛而减少心肌血供，从而引起心肌缺血；②儿茶酚胺及其氧化产物可直接或间接产生心肌毒性副作用，会造成心肌氧耗与氧供之间的失衡，从而引起相对应的心肌局部缺血；③增多的儿茶酚胺会通过一系列的病理生理机制升高血压，它又可作为一个诱发因素使心室壁张力增加，从而加重心肌损伤。此患者的ST-T改变是暂时的，当儿茶酚胺释放结束后，患者的心肌损伤即可恢复，20 大连医科大学硕士学位论文[15]心电图恢复正常。但病例2的心电图也出现缺血改变，是不是也是一过性的呢？有研究表明嗜[16-20]铬细胞瘤会引发心肌损伤，严重时甚至会导致心肌梗死。相关机制如下：①血液中长期高儿茶酚胺类激素可引起心肌肥大，心脏室壁增厚，从而使心脏血管分布不均匀，心肌细胞出现缺血缺氧；加之循环中高浓度的儿茶酚胺及其氧化产物可直接或间接产生心肌毒性，从而使心肌发生一系列的病理改变；②去甲肾上腺素作为配体可特异性的结合冠状动脉血管平滑肌上的α受体，再经过细胞内的信号传导机制最终导致冠脉收缩，心肌供氧减少；且心肌氧耗增加，从而引起心肌供氧与耗氧不平衡，心肌相对缺血，从而发生变性坏死改变；③去甲肾上腺素与细胞膜表面的G蛋白偶联受体结合，可使细胞膜L型钙通道开放，细胞内钙超载会引起心肌损伤；④儿茶酚胺增高可促进血小板聚集、血黏滞度增加、三大物质代谢紊乱及高血压的发生，从而导致心肌损伤。⑤过多的儿茶酚胺可以破坏内皮细胞，从而影响内皮细胞依赖的血管舒张功能，从而引发心肌缺血。需要注意的是，嗜铬细胞瘤致心肌损伤临床也可表现有心电图的动态演变，心肌酶谱显示有心肌损伤，心脏超声可出现非特异性表现，所以容易被误诊为心[21-25]肌梗死。此类患者应先行冠状动脉造影(CAG)，因为心肌梗死的预后较差，当其漏诊误诊时，会给社会和家庭带来很大的负担。如冠状动脉正常，则当切除嗜铬细胞瘤瘤体时，风险较小；如冠状动脉有病变，原则上需先处理冠状动脉血管情况，保证心肌血供。PCI术后需要长期药物治疗，这些药物中最重要的是抗血小板药，此时若行嗜铬细胞瘤切除术，则出血风险很大。故须结合指南及患者自身条件择期再行手术切除嗜铬细胞瘤瘤体。病例2患者入院后冠脉造影结果为前降支中段有两处90-99%的狭窄，血流TIMI（III-）级，植入两枚支架，TIMI血流恢复为正常的III级。虽然冠脉造影结果明确，但需清楚嗜铬细胞瘤绝对是患者出现真正的急性冠脉综合征的促发因素。故在临床上诊断为心肌梗死时，当其临床表现不能被心电图、心肌酶谱、心脏超声及冠状动脉造影结果解释时，需考虑嗜铬细胞瘤的可能。特别当伴有血压阵发性增高、心电图在血压正常时恢复正常时，高度怀疑嗜铬细胞瘤。综上所述，嗜铬细胞瘤瘤体相当于一个有很多生理功能的儿茶酚胺类物质的储存库。当其释放儿茶酚胺类激素时，儿茶酚胺入血至全身各器官，作用于相应21 大连医科大学硕士学位论文的受体，从而引发上述特殊的心血管表现。当释放的儿茶酚胺减少或暂停时，上述症状即缓解消失。故由此可以看出嗜铬细胞瘤的临床表现与其释放儿茶酚胺的量及释放速度密切相关。3.2实验室及辅助检查3.2.1生化检查嗜铬细胞瘤的定性诊断是首要选择，它不仅操作方便，而且价格相对便宜，但其准确度不是很高，结果只能作为参考。由于外界因素如生理情况下的精神紧张、食物刺激、各种化学物质和药物会促进患者分泌儿茶酚胺，故测血浆儿茶酚胺来筛查嗜铬细胞瘤检查缺乏足够的敏感性及特异性。目前国内外一致认为测定血浆或尿中的甲氧基肾上腺素类(metanephrineandnormetanephrine,MNs)对于[26]诊断嗜铬细胞瘤具有较高的的敏感性及特异性。原因在于嗜铬细胞含有大量可将儿茶酚胺转变为MNs的酶，即使嗜铬细胞瘤瘤体暂时不分泌儿茶酚胺，也能进行上述代谢产生MNs。血浆中的儿茶酚胺仅仅能够间断的分泌且代谢较快，但MNs却能够在瘤细胞内持续产生，相对来说半衰期较长。有人统计说血浆中至少90%以上的MNs直接来自嗜铬细胞瘤瘤体的释放，故测定血尿中MNs可作为嗜铬细胞瘤的首选生化检查方法，它也是唯一能够检测静止性嗜铬细胞瘤的生化指标。当其检查结果阴性时也不能完全除外嗜铬细胞瘤。当出现下面的检查结果时，可基[27]本考虑嗜铬细胞瘤：血尿中MNs不但升高，而且比正常人的检测值高出4倍。有时候临床上疑诊嗜铬细胞瘤，但生化检查MNs结果处于正常值者，可联合检测血、尿儿茶酚胺及香草扁桃酸（vanillylmandelicacid，VMA）以提高准确率。由于儿茶酚胺主要从尿中排泄，故应测定它们在尿中的存在情况。检测血儿茶酚胺浓度时还要注意以下事项：患者应空腹；避免食用影响检查结果的物质；卧位休息半个小时后抽血，以减少活动等因素对其影响。为减少其他因素的影响，生化检查尿液中的儿茶酚胺时，要留足够时间长的样品，临床以24小时为宜；儿茶酚胺对酸碱度的反应较为敏感，故应保证测定儿茶酚胺的尿样的PH值。尿VMA检测操作简便，特异性高，但灵敏度低，通常在60%-70%之间，远低于儿茶酚胺。若想提高阳性率，要严格遵守血尿标本采集时间窗:血标本应在病人发作时采集，尿标本应在发作开始后2-3小时收集。需要注意的是，儿茶酚胺及其代谢产物还对光、热的反应十分敏感，这就更加大了测验的难度。故临床工作中应多加注意。22 大连医科大学硕士学位论文我们所列举的2个病例当考虑患者嗜铬细胞瘤可能性大时，均测定了24小时尿VMA的浓度（由于自身医院条件限制，只能测定VMA浓度）。但由于以上种种因素，此项检查假阴性比例比较大，故临床上出现结果为阴性时，仍要考虑嗜铬细胞瘤。比较有趣的是，我们的2个病例结果都是阴性，但最后的结果却全为嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤因释放儿茶酚胺，可进一步引起糖耐量下降或血糖升高，同时它还会引起血脂代谢紊乱,故嗜铬细胞瘤患者常常出现血糖血脂水平异常,应注意检测所有嗜铬细胞瘤患者血糖血脂的水平。故当临床上表现为代谢综合症，还要考虑可能是嗜铬细胞瘤引起的。此外嗜铬细胞瘤瘤体释放的肾上腺素可使肾脏血管痉挛收缩,从而刺激肾素的产生。血浆中升高的肾素和醛固酮会增加肾脏钾离子的分泌，从而导致低血钾；而且儿茶酚胺自身作用于细胞膜上相应受体也可促使钾离子由细胞外进入细胞内，更进一步加重低血钾。故临床上嗜铬细胞瘤患者会出现低钾血症，每一位嗜铬细胞瘤患者都应检测其血钾离子的浓度变化。以上2个病例电解质均正常。3.2.2影像学检查嗜铬细胞瘤的定位诊断不可缺少。影像学检查可提供很多有利的信息，帮助[28]临床的诊断和治疗。嗜铬细胞瘤首选的是CT。当嗜铬细胞瘤瘤体坏死、出血时，病灶呈现不均一的密度，CT增强后可出现强化。CT对于嗜铬细胞瘤的反应较敏感，但它却没有判断其性质的功能。对碘过敏的患者定位诊断可以选用MRI。MRI更加有利于瘤体的发现，特别是对于儿童、妊娠或碘过敏者嗜铬细胞瘤。当嗜铬细胞瘤位于肾上腺外或多发等情况较特殊时，其影像学定位定性检查可以采用间碘苯甲胍显像，或正电子发射体层摄影显像。间碘苄甲胍具有以下特性：不管此嗜铬细胞瘤瘤体是否具有分泌功能，间碘苄甲胍都可以被肾上腺素能[29]囊泡聚集。故可用此检查可显示含有儿茶酚胺的肿瘤，其特异性可达79%。131I-间碘苯甲胍显像检查对瘤体的反应十分敏感，无论瘤体位于身体的哪个部位，它都能检测到。但要注意，利血平、可卡因等药物对其检查结果有很大的影响，因为它们可阻挠肿瘤组织摄取131I-间碘苯甲胍的发生发展，故建议检查前停用以上药物至少一周，以确保实验结果的可靠性。正电子发射体层摄影（PET）显像的灵敏度和特异度均较高，并且可进行全身的扫描，但因其价格昂贵，实际业务开展23 大连医科大学硕士学位论文较少。3.2.3病理检测[30]病理检查是嗜铬细胞瘤疾病诊断的金标准。以上2个病例我们均做了病理检查进一步确认诊断是嗜铬细胞瘤，它们的嗜铬颗粒CgA均为阳性。3.2.4基因检测[31-33]已经有相关研究表明嗜铬细胞瘤与致病基因相关。现在比较先进的基因检测手段未来可能会用于它的诊断。但由于目前嗜铬细胞瘤基因研究尚处于初始阶段，还存在很多的疑惑和难题，现在技术还不成熟，且基因检测价格昂贵，目前它仍局限用于科学研究。3.3治疗当嗜铬细胞瘤诊断明确时，临床上我们一般首先根据患者临床表现进行药物[34]治疗，待临床症状特别是血压得到控制后再行手术切除。在手术处理上要格外[35-39]小心，术前血压、心率、血容量等的准备十分必要。α-受体阻滞剂是PHEO术前准备的关键药物。酚苄明是以前最常用，它需要每日分次服药,副作用发生率高，后来逐渐选用副作用较小的选择性α-受体阻滞剂如哌唑嗪等。需要注意的是服药期间要多摄入含盐液体，这不仅有助于减少不良反应的发生概率，而且还能补充血容量。β-受体阻滞剂也可被应用，它主要应用于控制心率。以上2个病例均成功进行了手术切除治疗，术后随访半年无不良反应发生。3.4随访嗜铬细胞瘤是神经嵴来源的分泌激素型肿瘤，全身各处嗜铬组织均可发生嗜铬细胞瘤。目前恶性嗜铬细胞瘤主要以肿瘤转移至无嗜铬组织的器官及组织为诊[40-42]断标准。[43-45]值得注意的是，嗜铬细胞瘤术后标本病理并不能明确肿瘤良恶性。有可能病理检测结果和随访发现的临床表现正好相反。故每位嗜铬细胞瘤患者均应做到密切随访，以及时发现病情变化，改善预后。四．小结虽然嗜铬细胞瘤的发生概率比较低，当出现“头痛、心悸、发汗”三联症及持续性或阵发性高血压等典型表现时，很容易想到此病。但当出现顽固性低血压、短时间内高血压与低血压交替出现、急性肺水肿、急性冠脉综合征、恶性心律失24 大连医科大学硕士学位论文常等特殊心血管表现时，临床医生要留意患者的病例特征，发现任何嗜铬细胞瘤的线索都应进一步排查。临床医生须高度重视持续性低血压伴间歇发作性高血压、低血压伴心率偏慢、室性心动过速时反常血压升高、不可解释的原有高血压演变为持续性低血压等提示嗜铬细胞瘤瘤体破裂的临床表现。嗜铬细胞瘤瘤体破裂后，儿茶酚胺瞬间大量释放入血及其后的持续性血浆低儿茶酚胺状态，导致了这些特征性临床表现。对于嗜铬细胞瘤，常规的生化检查，尤其是VMA检测可能阳性率不高。若想提高阳性率，要严格遵守血尿标本采集时间窗:血标本应在病人发作时采集，尿标本应在发作开始后2-3小时收集。另外，需指出的是，尽管儿茶酚胺及其代谢物的实验室检查对诊断嗜铬细胞瘤很有意义，但也并非必不可少的。通过典型的临床表现，加上明确的影像学检查，同样能正确地做出嗜铬细胞瘤的诊断。无论良性还是恶性嗜铬细胞瘤，手术治疗是首选，长期的随访更是必不可少。25 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大连医科大学硕士学位论文综述嗜铬细胞瘤的心血管表现嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）是神经内分泌肿瘤中的一种，几乎所有嗜铬细胞瘤瘤体都会分泌儿茶酚胺(catecholamine,CA),从而引发一系列的临床表现。虽然嗜铬细胞瘤发病率低，但其引发的难以控制的血压波动、非特异性恶性心律失常、心脏缺血性改变、心肌病等并发症可导致严重的临床后果。故本文旨在对嗜铬细胞瘤引起的心血管表现进行综述，以提高医务工作者对其的警觉性。1.定义嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytomaandparaganglioma，PPGL)是同一起源的神经内分泌肿瘤，两者的不同之处在于：PHEO位于肾上腺，副神经节瘤（paraganglioma，PGL）位于肾上腺以外。除了起源于副交感神经的PGL，几乎所有PPGL都可分泌CA,包括去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、肾上腺素(epinephrine,E)、多巴胺(dopamine,DA)，从而引起一系列相应的临床表现,其[4-5]心血管表现最为特殊。2.流行病学特征有学者总结，PHEO10％位于肾上腺以外，10％发生在肾上腺两侧，10％性质[3]是恶性，10％患者血压偏低，10％有家族遗传性。PHEO发病率约1/2500～6500。[5]它在高血压患者中仅占0.3%-0.5%。PHEO位于肾上腺，总以偶发肿瘤的方式被发[6]现，在肾上腺偶发肿瘤中占5%～7%。有研究显示，该病发病平均年龄为43岁,[7-10]儿童发病率低，占其中的10%-20%，一般与遗传因素有关。3.心血管表现PHEO患者会有各种各样的心血管表现，当患者为持续性顽固性高血压伴心率加快、多汗等CA过度释放表现，或CA反复间断释放致血压在正常的基础上进一[11-13]步发作性升高时诊断较容易。但PHEO还可引发危及生命的严重心血管事件，[14][15]如高血压急症、持续低血压状态、严重的恶性心律失常等。而且，PHEO不仅[16-17]可诱发心肌缺血，还可表现为可逆性的心肌病。如图16，本综述将一一叙述PHEO的心血管表现。30 大连医科大学硕士学位论文图16：嗜铬细胞瘤的心血管表现3.1血压变化[18-20]在PHEO患者中，高血压表现最为多见。以分泌NE为主的PHEO，多表现为持续性高血压，因为NE作为配体可作用于α肾上腺素能受体，通过一系列的信号传导使血管平滑肌收缩，达到升高血压的效果。以分泌E为主的PHEO，经常出现发作性症状，如心悸、头痛、头晕、发汗，且在血流动力学方面多表现为收缩压的增加，但舒张压变化不大。而以分泌DA为主的PHEO相对少见，其表现也与众不同，为正常血压或低血压。PHEO高血压患者的临床表现中常见的有三种：阵发性高血压、持续性高血压[21-24]和急进型高血压。阵发性高血压发生机制：当PHEO瘤体释放CA入血时，作用于肾上腺素能受体通过相关信号传导从而引起血压上升。释放结束后，血浆中CA量减少，患者的血压也就随之下降到了平时正常水平。持续性高血压发生机制：当PHEO瘤体释放CA较频繁时，相应的血压升高也就较持续，这说明此时的PHEO瘤体较活跃。急进型高血压发生机制：当PHEO瘤体破裂时，释放大量的CA入血，从而加强对相应的受体的刺激，血压在较短时间内急剧上升且达到较高水平，会引发脑出血等严重并发症。PHEO还有一种类型比较少见，即功能静息型，有学者将无明显临床症状的PHEO称为不典型或无症状PHEO。功能静息型PHEO患者血压一般正常，平时看似无内分泌功能，但当肿瘤受到刺激如外伤、手术、情绪激动等，瘤体会迅速释放大量的CA类物质入血，从而引起高血压危象，造成严重后果，31 大连医科大学硕士学位论文故临床工作中不能忽视功能静息型PHEO。还有一部分PHEO患者的血压在短时间内会表现为高血压和低血压交替发生[25]。可能机制如下：①PHEO瘤体长期分泌CA，CA通过一系列的信号传导会使外周血管收缩，当周围组织缺血缺氧时，分泌相应的细胞因子可使微循环通透性增加，从而血浆外渗，有效循环血容量减少；且PHEO患者因交感神经兴奋多伴大汗，大量出汗也会降低机体有效血容量。当血压降低时，机体十分敏感的神经体液调节系统会促进CA分泌，从而使降低了的血压再一次升高，以此循环。②机体的神经系统对血压的变化十分灵敏，通常只需几秒钟就能感知其变化，当CA类物质过度激活交感神经后，机体会兴奋迷走神经，血压降低，以此来拮抗交感神经的作用。我们的身体有一个相当精密的调节机制，所以当它感受到迷走神经兴奋所引发的一系列身体反应时，就会通过复杂的调节机制来降低迷走神经兴奋性，然后激发与之相对的交感神经，作用于身体的各个组织来使血压回升，如此循环往复。[26]低血压状态比较少见，是PHEO患者特殊的心血管表现，具体机制如下：①PHEO可以分泌一些引起血管扩张的激素，如舒血管肠肽，从而使血压降低；②PHEO患者长期处在高CA的刺激下，故CA对应的受体会出现下调，且其对CA的敏感性也会不再那么灵敏，这时即使血液中CA浓度比正常水平高，患者也会出现低血压状态；③当PHEO瘤体破裂出血释放CA后，血浆CA浓度持续处低水平状态，这时外周血管因缺少CA的作用而出现扩张，从而出现血压降低；④当PHEO是分泌E较多时，E作用于β2受体经过一系列信号传导反应会导致血管扩张，使血压下降；⑤PHEO瘤体长期分泌CA，CA通过一系列的信号传导会使外周血管收缩，当周围组织缺血缺氧时，分泌相应的细胞因子可使微循环通透性增加，降低血压。⑥PHEO瘤体破裂出血释放大量CA，从而导致儿茶酚胺性心肌病的发生，这时心肌细胞会出现一系列的病理改变，从而使心脏功能受损，血压降低；⑦瘤体可发生各种病理改变，从而阻碍CA的分泌，外周血管突然失去了CA的作用而出现扩张，出现血压降低；⑧PHEO患者有时伴有全身冷汗，可以导致血容量不足。临床上PHEO患者还会出现体位性低血特殊的心血管表现。我们采用的体位性低血压的判定原则为：让被检查者从平卧的状态改为站立的姿势，计时3分钟，若在此时间范围内收缩压不但下降了，而且达到或者超过了阈值20mmHg，伴或不伴舒张压不但下降了，而且达到或者超过了阈值10mmHg，这时无论被检查者是否32 大连医科大学硕士学位论文有相应的临床表现，我们都认为该被检查者有体位性低血压的临床意义。PHEO者出现体位性低血压的可能机制：①PHEO患者长时间处于低血压状态，机体的有效循环血容量本来就不足，当患者由平躺改为坐位或立位时，因回心血量减少，导致血压进一步降低；②PHEO患者长期处在高CA的刺激下，故CA对应的a肾上腺素受体会出现下调，并对CA的敏感性也不会那么灵敏，这时，即使CA浓度比正[27-30]常高，外周血管也不会出现收缩反应，从而使血压降低。3.2心律失常PHEO瘤体分泌大量CA，因其兴奋交感神经，常常导致各种各样的心律失常，窦性心动过速最常见。但当PHEO释放大量CA激活交感神经时，机体通过自主神[31]经调节，可反射性兴奋与交感神经相拮抗的迷走神经，从而出现窦性心动过缓。PHEO患者还会发生其它类型的心律失常，甚至是危及生命的恶性心律失常。患者发生心律失常时常合并出汗、高血压、焦虑等症状，一些恶性心律失常患者可伴发晕厥和黑蒙。PHEO致心律失常的机制可以考虑如下：①PHEO瘤体破裂时释放大量CA，有研究表明，CA可损害心肌细胞，且当心肌细胞内含有CA时，它可影响细胞内的糖代谢，促进糖的利用，从而使心肌细胞可利用的能量减少，导致心律失常的发生；②CA还可作用于心肌细胞膜，影响与细胞电位相关的钙离子的跨膜转运，引起舒张期去极化速度增快，导致心律失常；③大量CA作用于心脏，兴奋交感神经，使心脏传导系统的自主细胞电活动增强，导致异位节律的发生；④此外PHEO瘤体释放的E可使肾脏血管痉挛收缩,从而刺激肾素的产生。血浆中升高的肾素和醛固酮会增加肾脏钾离子的分泌，从而导致低血钾；而且CA自身作用于细胞膜上相应受体也可促使钾离子由细胞外进入细胞内，更进一步加重低血钾。低钾血症易导致心律失常。值得注意的是，PHEO患者当瘤体分泌CA时，会出现相应的心电图表现；而当瘤体停止分泌CA时，其心电图改变可恢复，它是一种可逆性的改变。3.3心肌缺血和心肌梗死PHEO瘤体会释放大量的CA物质，它会引发心肌缺血，严重时甚至会导致心肌[32-36]梗死。相关机制如下：①血液中长期高CA类激素可引起心肌肥大，心脏室壁增厚，从而使心脏血管分布不均匀，相应的心肌细胞会出现缺血缺氧；加之循环中高浓度的CA及其氧化产物可直接或间接产生心肌毒性，从而使心肌发生一系列33 大连医科大学硕士学位论文的病理改变；②PHEO瘤体释放CA,CA自氧化可产生大量自由基，从而损伤心肌细胞。③NE与细胞膜表面的G蛋白偶联受体结合，可使细胞膜离子通道L型钙通道开放，细胞内钙超载会引起心肌损伤；④CA增高可促进血小板聚集、血黏滞度增加、三大物质代谢紊乱及高血压的发生，从而导致心肌损伤。⑤过多的CA可以破[37-38]坏内皮细胞，从而影响内皮细胞依赖的血管舒张功能，从而引发心肌缺血。需要注意的是，PHEO致心肌损伤临床也可表现有心电图的动态演变、心肌酶谱显示有心肌损伤、心脏超声可出现非特异性表现，容易被误诊为Ⅰ型心肌梗死。此类患者应先行冠状动脉造影(CAG)，因为Ⅰ型心肌梗死的预后较差，当其漏诊误诊时，会给社会和家庭带来很大的负担。如冠状动脉正常，当切除嗜铬细胞瘤瘤体时，风险较小；如冠状动脉有病变，原则上需先处理冠状动脉血管情况，保证心肌血供。经皮冠状动脉介入（percutaneoustransluminalcoronaryintervention,PCI）术后需要长期药物治疗，这些药物中最重要的是抗血小板药，此时若行PHEO切除术，则手术中的出血风险很大。故须结合指南及患者自身条件择期再行手术切除PHEO。由嗜铬细胞瘤引发的心肌梗死属于Ⅱ型心肌梗死。幸运的是，PHEO致心肌损伤追根溯源是PHEO瘤体释放入血的CA所致，故当切除瘤体后，CA释放停止，其对心肌所造成的损害因无激素刺激也可好转。3.4心肌病儿茶酚胺心肌病是PHEO患者严重的并发症，患者病程越长，则心肌病发病机率就越大。故对PHEO做到早期诊断和早期治疗是避免发生儿茶酚胺心肌病的关键。PHEO瘤体释放大量的CA类物质，CA会损伤心肌细胞，从而导致心肌病，具体机[39]制见上述。儿茶酚胺心肌病病理上主要表现为心肌炎改变。儿茶酚胺心肌病诊断应包括：(1)PHEO诊断明确；(2)反复发生顽固性心衰及心律失常；(3)心脏超声示心脏结构及功能的改变；(4)有心电图改变；(5)手术切除瘤体后病情好转。当出现儿茶酚胺心肌病时，急性左心衰、肺水肿的出现概率较大。但肺水肿并不是心脏病所专有的，引发肺水肿的因素有很多，如中毒、感染、休克、脑血管病、神经源性肺水肿、及肾脏疾病等。所以当我们遇到肺水肿时，还应考虑其他原因，如PHEO。PHEO引起肺水肿的可能机制如下：①CA兴奋交感神经，作用于相应受体收缩全身外周血管，从而使大量血液从体循环跑到肺循环，肺部毛细血管静水压增加，34 大连医科大学硕士学位论文出现肺水肿；②大量CA释放作用于肺部的相应受体会使肺小静脉收缩，从而增加肺微循环里的有效滤过压，导致急性肺水肿；③肺换气的功能由血气屏障来介导，CA可改变肺毛细血管的通透性而导致血气屏障功能失常，这时肺微循环中的液体便可进入肺泡中；且肺微循环中的蛋白也会跑到组织液中，导致肺水肿的进一步恶化；④当患者出现高血压时，血管高压力对血管内皮细胞是一个很大的损伤因素，从而使肺微循环通透性增加，当血压较高时，甚至可破坏肺血气屏障的结构，从而引发急性肺水肿；⑤有研究表明，CA可促使组织胺、缓激肽的大量释放，这[40]些物质均可通过相应机制增加血管壁通透性，从而加重肺水肿。由于血液中CA的大量释放是一过性的，故其对肺血管的作用也是一过性的，因此当PHEO瘤体停止释放CA时，血液CA量迅速下降，肺水肿可随之迅速缓解或消失。由此可见PHEO引起的急性肺水肿和心源性肺水肿有很大的不同。PHEO相关性心肌病表现多种多样，包括肥厚性心肌病、扩张型心肌病、[41-45]Takotsubo心肌病等。Takotsubo心肌病在临床上比较少见。其发生机制可能是由于整个心脏的交感神经的分布种类和分布密度不同，而心尖部心肌可能分布的[46]交感神经密度更大，故更容易受到突然增加的CA的影响。当循环中CA浓度下降时，心肌顿抑解除。也有报道称儿茶酚胺心肌病是可逆的，由此可得出它并非[47-49]真正的器质性病变，其病理生理机制不同于一般的心肌病。Brilakis等也发现PHEO引起的儿茶酚胺心肌病患者在去除CA这个诱发因素后，心脏的损害也就随之[50]缓解改善。4.小结临床工作中PHEO并不常见，容易被误诊漏诊。高压病史、典型“头痛、心悸、出汗”三联征以及无明显诱因下出现的血压增高、急性肺水肿、心律失常、心肌病变、心肌缺血或坏死等，均可作为PHEO的临床线索。如果PHEO未能及时诊断和正确治疗，PHEO释放的过量CA会引起恶性心血管事件，这些情况可能会危及生命。故早发现、早诊断、早治疗能够显著的降低PHEO不良后果。临床医务工作人员应提高对PHEO的警觉性，越早发现，患者的收益越大。35 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大连医科大学硕士学位论文cardiomyopathyinahearttransplantcandidatewithoutpersistentorparoxysmalhypertension[J].JournalofHeart&LungTransplantationtheOfficialPublicationoftheInternationalSocietyforHeartTransplantation,1999,18(4):376.41 大连医科大学硕士学位论文致谢时光荏苒，岁月如梭，三年的研究生时光悄悄地在指尖流淌，温润着我，感动着我，也激励着我。我已从一个懵懂无知的医学生，成长为一位初步具备临床医学诊疗思维，并深深痴迷于医学这一伟大艺术的追求者。尼采曾言：每一个不曾起舞的日子都是对生命的一种辜负。我很幸运能来到这个世界，我更幸运能涉足医学这一神圣的殿堂。我要把最深的谢意献给我的导师林海龙教授，机缘的垂青让我有幸成为他的学生。他不仅在学术上颇有造诣，引导我在医学这片浩瀚的海洋里畅游；而且在生活中就像我的父亲，鼓励我积极面对人生的困境。本论文的顺利完成离不开林海龙老师的悉心指导，他的建议总是让我眼前一亮，佩服至极。一个对生活饱含热情的人无论做什么都会别出心裁，林海龙老师是我一生的榜样。感谢我的临床指导老师颜培实以及大连市中心医院心内一科的所有老师，你们的言传身教令我受益匪浅。不论是专业知识上还是临床思维上，你们都给了我很大的帮助和指导。感谢我的师姐和师弟师妹，茫茫人海中我们就像一家人一样亲，我们分享欢乐，我们共度难关，感谢你们给予我满满的暖意。感谢我的家人，你们始终如一的支持、默默无闻的付出和无私伟大的爱是我所有的勇气。最后要感谢那个阳光、善良、始终充满希望和信仰的自己！42 ？？－、－＿．二一一？－：，一－二？，…、＂？ｙ－？？＞－．．，．；ｒ％？：－．＊＂－＊．＇＇＇＊＊，？＇－１－＊－？？＇＊．－二，＞；ｆ．＼Ｘ．＿ｊ．＇？，１Ｖ：ｆ…ｖ．．．＇？＂＇、■？？、？１－？？？－ｖ．：、、？＇？Ｖ；？．：？？，二ｖ＇？、：、＊ｖ，＇＇－＞？（，＊ｉ＿．＿版权属大连医科大学所有…＊－．，－．＊．．一Ａ．ｒ？＇．—麵、、、？？二－一、＾二．、‘＊一二、
