肠杆菌科细菌碳青霉烯类抗生素耐药机制研究进展.ppt

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1、肠杆菌科细菌碳青霉烯类抗生素耐药机制研究进展浙江大学医学院附属第一医院俞云松专题报告碳青霉烯类抗生素临床地位非常重要超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）稳定头孢菌素酶（AmpC酶）稳定青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和力能够有效渗透细菌外膜进入周质间隙目前临床上控制革兰阴性菌感染最有效的抗菌药物对碳青霉烯类抗生素耐药机制外膜孔蛋白减少或丢失碳青霉烯酶的产生主动泵出系统过度表达青霉素结合蛋白的改变是指所有能明显水解亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗生素的β内酰胺酶。碳青霉烯酶天然来源碳青霉烯酶嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类）B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM

2、-1A类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等D类酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54碳青霉烯酶按其来源可分为能水解包括碳青霉烯类（Carbapenems）在内β-内酰胺类抗生素（氨曲南例外）不被酶抑制剂克拉维酸等所抑制IMP、VIM类为最主要的类型能被EDTA、巯基丙酸抑制B类为金属酶，在Bush分群中为第三组:NMC-A、Sme-1到Sme-3、IMI-1酶（阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌产生）KPC-1、2，GES-2酶（肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌产生，都是青霉素酶，可以引起青霉素类、氨曲南、碳青霉烯类耐药，不能水解第三代头孢菌素（GES-2除外）A类中的碳青霉烯酶为丝氨酸酶

3、，属于Bush分类中的2f亚群：目前已发现9种（OXA-23~OXA-27、40、48、49、54）对碳青霉烯类和广谱头孢菌素水解作用相对较弱，常合并膜通透性的下降D类酶主要见于不动杆菌碳青霉烯酶的地域分布(1)IMP-1B铜绿假单胞菌、沙雷菌、日本(1991)、新加坡、韩国克雷伯菌、鲍曼不动杆菌IMP-2B鲍曼不动杆菌意大利(2000)IMP-3B福氏志贺菌日本(2000)IMP-4B不动杆菌香港(2001)IMP-5B鲍曼不动杆菌葡萄牙IMP-6B粘质沙雷菌日本(2001)IMP-7B铜绿假单胞菌加拿大(2002)IMP-8B肺炎克雷伯菌台湾(2001)IMP-9B铜绿假单胞菌中国(

4、2001)IMP-10B铜绿假单胞菌日本(2002)木糖氧化产碱杆菌IMP-11B铜绿假单胞菌日本（2001）鲍曼不动杆菌IMP-12B恶臭假单胞菌意大利(2003)IMP-13B铜绿假单胞菌意大利(2001)酶分类产生的菌属发现的地区(首次报道的年代)碳青霉烯酶的地域分布VIM-1B铜绿假单胞菌意大利(1999)、希腊VIM-2B铜绿假单胞菌、不动杆菌法国(2000)、韩国VIM-3B铜绿假单胞菌台湾(2001)VIM-4B铜绿假单胞菌、不动杆菌法国(2000)、韩国VIM-5B肺炎克雷伯菌土耳其（2002）VIM-6B恶臭假单胞菌新加坡(2002)VIM-7B铜绿假单胞菌北美(200

5、4)SPM-1B铜绿假单胞菌巴西(2002)OXA-23/27D不动杆菌英国(2000)、新加坡、巴西OXA-24/25/26D不动杆菌西班牙(2000)、比利时OXA-40D鲍曼不动杆菌法国(2002)OXA-48D肺炎克雷伯菌法国(2004)OXA-49D鲍曼不动杆菌中国(2003)OXA-54D希瓦菌法国(2002)（Shewanellaoneidensis)Sme-1/2/3A粘质沙雷菌英国(1990)、美国IMI-1、NMC-AA阴沟肠杆菌法国(1996)、美国KPC-1A肠炎沙门菌、肺炎克雷伯菌希腊、美国GES–2A铜绿假单胞菌法国酶分类产生的菌属发现的地区(首次报道的年代)

6、目前碳青霉烯抗生素耐药主要见于非发酵菌，近年随着临床应用的增加，在肠杆菌科细菌也出现对亚胺培南耐药的菌株肠杆菌科细菌碳青霉烯类抗生素耐药的原因碳青霉烯酶的产生外膜蛋白的缺失或数量的减少伴有高水平β-内酰胺酶的持续产生药物作用靶位的改变，主要是青霉素结合蛋白PBP的改变一、碳青霉烯酶的产生在肠杆菌科细菌中，A类、B类和D类酶均有报道。A类碳青霉烯酶主要有阴沟肠杆菌中的NMC-A、IMI-1和粘质沙雷菌Sme-1～3，由染色体介导肺炎克雷伯菌中由质粒介导的KPC-1、KPC-2肠杆菌科A类碳青霉烯酶的特性不水解三代头孢菌素IMI-1、NMC-A、KPC-1、KPC-2能被克拉维酸所抑制，而S

7、me-1～3不能被克拉维酸抑制均不被EDTA所抑制Nmc-A是第一个发现的碳青霉烯酶，1990年法国巴黎一位外伤病人身上分离到能产NMC-A的阴沟肠杆菌Nmc-A的产生可被头孢菌素和碳青霉烯类抗生素所诱导正性调节蛋白NmcR编码序列位于开放阅读框的上游，其调控蛋白类似于AmpR的调节Imi-1来自阴沟肠杆菌，生化特性和酶动力参数类似于NMC-A,易被三唑巴坦所抑制,，水解头孢噻肟和头孢他啶能力较弱Sme-1～3来自粘质沙雷菌不被克拉