减低剂量TA与MA方案对老年急性髓系白血病的临床疗效分析

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延安大学学位论文减低剂量TA与MA方案对老年急性髓系白血病的临床疗效分析专业名称：专业内科学作者姓名：李青青指导教师：葛繁梅 分类号：R551.3单位代码：10719学号：131410002密级：论文题目：减低剂量TA与MA方案对老年急性髓系白血病的临床疗效分析论文作者：李青青指导教师、职称：葛繁梅副教授学科、专业名称：专业内科学提交论文日期：二〇一六年六月 创新性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果；也不包含为获得延安大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。本人签名：日期： 减低剂量TA与MA方案对老年急性髓系白血病的临床疗效分析专业内科学研究生李青青指导导师葛繁梅副教授摘要目的：回顾性分析延安大学附属医院2010年10月至2015年10月初治老年急性髓细胞白血病43例患者的临床资料，比较减低剂量TA与MA两种方案对初治老年AML的诱导缓解率、血液及非血液学不良反应。材料与方法：回顾性分析2010年10月至2015年10月延安大学附属医院收治的初治老年AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者，经骨髓细胞学、免疫学及分子生物学诊断为急性髓细胞白血病，非随机应用减低剂量MA或TA方案化疗（以下简称MA组和TA组），参照FAB诊断与分型标准。入选病例共43例，非随机给予MA或TA方案进行诱导缓解化疗，MA组共23例，男11例，女12例，年龄60-71岁，平均64.09±2.78岁；TA组20例，男12例，女8例，年龄60-70岁，平2均年龄63.95±3.17岁。TA组：吡柔比星15-20mg/(m·d),静脉滴注，第1-3天；阿22糖胞苷75mg/(m·d),静脉滴注，第1-7天。MA组：米托蒽醌2mg/(m·d),静脉滴注，2第1-3天；阿糖胞苷75mg/(m·d),静脉滴注，第1-7天。对比第一疗程结束后化疗缓解率、血液及非血液学不良反应情况。结果：1.本文研究初治老年AML患者第一疗程结果显示，MA组病例共23例，完全缓解14例，部分缓解4例，CR率、总有效率分别为60.9%、78.3%。本文TA组结果示：病例共20例，完全缓解10例，部分缓解3例，CR率、总有效率分别为50.0%、65.0%，本文对比减低剂量MA与TA对老年AML的疗效，其中MA组完全缓解率、总有效率都高于TA组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；两组早期（30天内）死亡均为1例。本文两组各2例高白细胞老年AML患者，4例均未缓解。2.化疗后的血液学不良反应主要是骨髓抑制，两组患者均出现不同程度的骨髓 抑制，MA组白细胞血液学毒性达到Ⅲ-Ⅳ度的百分率为65.2%,TA组白细胞血液学毒性均达到Ⅲ-Ⅳ度。MA组血红蛋白血液学均达到Ⅲ-Ⅳ度，TA组血红蛋白血液学毒性达到Ⅲ-Ⅳ度的百分率为90.0%。在血小板方面，两组血小板血液学毒性均达到Ⅳ度。MA组化疗后对白细胞的抑制比TA组轻，两组间存在明显差异（P＜0.05），对血红蛋白和血小板的抑制两组无明显差异（P＞0.05）。MA组白细胞计数最低值99平均(1.69±0.86)×10/L，TA组平均(1.13±0.45)×10/L，TA组明显低于MA组，且两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。但MA组化疗后白细胞计数到达最低值的时间9平均为8.65±1.97天，TA组为9.20±2.07天；MA组中性粒细胞计数＜1.0×10/L持续时间（天）平均9.09±4.85天，TA组为8.90±3.13天，两组相比较无明显差异（P＞0.05）。MA组血红蛋白最低值平均62.52±11.37g/L，TA组为62.40±11.38g/L；MA组化疗后血红蛋白到达最低值的时间平均为9.74±1.98天，TA组为9.65±1.73天；MA组血红蛋白＜80g/L持续时间平均12.09±2.45天，TA组为10.8±2.97天；两组相比较均无明显差异（P＞0.05）。MA组血小板计数最低值平均99(2.78±3.83)×10/L，TA组为（3.00±2.25)×10/L；MA组化疗后血小板计数到达最低9值的时间平均为5.87±3.08天，TA组为5.85±2.68天；MA组血小板计数＜20×10/L持续时间平均11.96±4.26天，TA组为12.65±2.74天；两组相比较均无明显差异（P＞0.05）。因此，MA组的骨髓抑制程度比TA组轻。3.非血液学不良反应主要表现为继发感染，两组除口腔感染MA组发生率较高，且有显著差异（P＜0.05）外，其他各部位感染均无明显差异。其他非血液学不良反应主要有皮下出血点、瘀斑、鼻出血、肝功能异常等，均比较轻微，经治疗后均恢复正常，且两组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：1.减低剂量MA和TA方案对初治老年AML的诱导缓解治疗均有效，两组间无明显差异。2.MA组化疗后血液学不良反应较TA组轻，非血液学不良反应除口腔感染MA组较TA组比例高外，其他无明显差异。3.老年AML更适合减低剂量的MA方案。关键词：老年，急性髓细胞白血病，米托蒽醌，吡柔比星，阿糖胞苷，诱导缓解治疗 ClinicalefficacyofthelowerdosepirarubicinormitoxantronewithcytosinearabinosideastherapyinelderlypatientswithacutemyeloidleukemiaAbstractObjective：Theaimsofthisthesisistomakearetrospectiveanalysisoftheclinicaldataabout43elderlyAMLpatients’caseswiththeirfirsttreatmentinYan'anUniversityAffiliatedHospitalduringOctober2010toOctober2015.Andatthesametime,tomakeacomparisonoftheadversereactionsbetweenTAandMAschemewithlowerdosestountreatedelderlypatientswithAMLremissioninductionrate,hematologicandnonhematologic.Materialsandmethods：WithreferencetotheFABdiagnosisandtypingstandard,theauthorwantstomakearetrospectiveanalysisoftheinitialtreatmentofelderlypatientsinYananUniversityAffiliatedHospitalfromOctober2010toOctober2015.Allthepatientsarediagnosedasacutemyeloidleukemiawiththehelpofacutemyeloidleukemia(nonacutepromyelocyticleukemia)patientsandthebonemarrowcytology,immunologyandmolecularbiology.Theprocessaredonenon-randomlywhichshouldbeusedthelowerdoseofmitoxantroneorpirarubicinwithcytosinearabinosideregimenchemotherapy(hereinafterreferredtoastheMAgroupandTAGroup).Atotalof43caseswereselectedtobegivenMAorTAregimenforremissioninductionchemotherapynonrandomly.IntheMAgroup(23cases),11casesaremaleand12casesarefemale,withtheageof60to71years,theaverageageis64.09±2.78yearsold;IntheTAgroup(20cases),12casesaremale,8casesarefemale,aged60to70years,andtheaverageageis63.95±3.172yearsold.GroupTA:pirarubicin15-20mg/(m·d),intravenousinfusion,1-3days;2cytosinearabinoside75mg/(m·d),intravenousinfusion,1-7days.GroupMA:22mitoxantrone2mg/(m·d)),intravenousinfusion,1-3days;Ara75mg/(m·d),intravenousinfusion,1-7days.Theauthorwillcomparetheremissionrate,hematologicandnonhematologicadversereactionsafterthefirstcourseoftreatment. Result:1.Inthisstudy,theresultsofthefirsttreatmentofelderlypatientswithAMLareasfollows:IntheMAgroup,thereareatotalof23cases,14casesareincompleteremission,4casesareinpartialremission,therateofcompleteremissionis60.9percent,thetotaleffectiverateis78.3percent.IntheTAgroupof20cases:10casesareincompleteremission,3casesareinpartialremission,therateofcompleteremissionis50percentandthetotaleffectiverateis65percent.IncomparisonwiththereduceddoseofMAandTAofAMLinelderlyefficacy,groupMA’srateofcompleteremissionandtotalefficiencyishigherthanthatgroupofTA,butthedifferencesarenotstatisticallysignificant(P>0.05);thereareonedeadcaseinbothtwogroupsofearlydays(within30days).Inthispaper,2casesinbothtwogroupsareofhighwhitebloodcellsinelderlypatientswithAML,allthe4patientsarenotremitted.2.Chemotherapyinthetreatmentofhematologicadversereactionismainlybonemarrowsuppression,twogroupsofpatientsshoweddifferentdegreesofbonemarrowsuppression.WhitebloodcelltoxicologyofMAtoIII-IVpercentageis65.2percent.LeukocytehematologictoxicityofTAallreachIII-IV.IngroupofMA,thelevelofhemoglobininbloodtoxicityallreachIII-IV.ThelevelofhemoglobininbloodtoxicityofTAis90%.Intermsofplatelets,thebloodtoxicityofthetwogroupsbothreachthedegreeofIV.IngroupofMA,theinhibitoryrateofwhitebloodcellsafterchemotherapyislighterthanthatgroupofTA,andthereissomesignificantdifferencesbetweenthetwogroups(P<0.05).Thereisnosignificantdifferencesbetweenthetwogroupsinhemoglobinandplatelets,(P>0.05).Thelowestvalueofwhitebloodcellcountis99(1.69±0.86)×10/L,TAaverageis(1.13±0.45)×10/L.ThegroupofTAissignificantlylowerthanthatgroupofMA,andthedifferencesbetweenthetwogroupsarestatisticallysignificant(P<0.05).ButingroupofMA,afterchemotherapyleukocytecountwithaminimumaverageare8.65±1.97days,groupTAincludes9.20±2.07days;neutrophil9countslessthan1.0×10/LinMAdurationtheaverageare9.09±4.85days,TAhas8.90±3.13days.Aftercomparison,therearenosignificantdifferencesintwogroups(P>0.05).ThelowestaveragevalueofhemoglobininMAare62.52+11.37g/L,TAis62.40±11.38g/L;ThegroupofMAafterchemotherapyhemoglobinwithaminimumaverageare9.74±1.98days,TAhas9.65±1.73days;hemoglobininMAlessthan80gdurationaverageis12.09±2.45days,TAcontains10.8±2.97days;twogroupshaveno significantdifferences(P>0.05).TheplateletwithminimumaverageinMAis99(2.78±3.83)×10/L,TAis(3.00±2.25)×10/L;afterchemotherapytheplateletcountwithaminimuminMAtheaverageis5.87±3.08days,TAis5.85±2.68days;theplatelet9countlessthan20×10/LinMAcontinuoustimeaverageis11.96+4.26days,TAis12.65±2.74days;twogroupshavenosignificantdifferences(P>0.05).Therefore,thedegreeofinhibitionofbonemarrowinMAislighterthanthatinTA.3.Nonhematologicadversereactionsmainlylieinsecondaryinfection.Astooralinfection,rateofMAgroupishigherthantheother,therearesomesignificantdifferences(P<0.05).Buttherearenoothersignificantlydifferencesinthetwogroups.Othernonhematologicadversereactionsmainlyincludesubcutaneousbleeding,ecchymosis,nosebleeding,liverfunctionabnormal,buttheyareallrelativelyminorandallofthemreturntonormalaftertreatment,andthedifferencesbetweenthetwogroupshavenosignificance(P>0.05).Conclusion:1.ThetherapyofreducingthedoseofMAandTAregimenareeffectivetothetreatmentoftheelderlypatientswithAMLininducingremission,therearenosignificantdifferencesbetweenthetwogroups.2.ThegroupofMAforhematologicadversereactionsarelighterthanthegroupofTAafterchemotherapy.Astothenonhematologicadversereactions,therearenoothersignificantdifferencesbetweenthetwogroupsapartfromtheaspectoforalinfectioninwhichMAishigherthanthegroupofTA.3.AMLofelderlypatientsismoresuitableforthetherapywiththelowerdoseofmitoxantronewithcytosinearabinoside.keyword:elderly，acutemyeloidleukemia,mitoxantrone,pirarubicin,cytosinearabinoside,inductionremissiontherapy 中英文缩略词表英文简称英文全称中文全称AMLacutemyeloidleukemia急性髓系细胞白血病MDSmyelodysplasticsyndromes骨髓增生异常综合征APLacutepromyelocyticleukemia急性早幼粒细胞白血病THPpirarubicin吡柔比星MITmitoxantrone米托蒽醌Ara-Ccytosinearabinoside阿糖胞苷DNRdaunorubicin柔红霉素IDAidarubicin去甲氧柔红霉素CRcompleteremission完全缓解PRpartialremission部分缓解NRnon-remission未缓解OSoverallsurvival总生存期 目录引言····························································································1一、资料与方法················································································5二、结果······················································································12三、讨论······················································································17四、研究的局限性···········································································22五、结论·······················································································23参考文献·······················································································24综述·····························································································28致谢·····························································································36攻读学位期间发表的论文··································································37 减低剂量TA与MA方案对老年急性髓系白血病的临床疗效分析引言急性髓系细胞白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是一种高度异质性的造血干细胞恶性克隆性疾病。大量流行病学资料显示，AML主要是以中老年为主的[1]疾病，其中老年AML是AML中最常见的一种类型，占全部AML的50%以上，AML发病中位年龄是64岁。对于老年急性白血病年龄的界定目前没有统一的定论，[2]大部分学者定义老年AML年龄为60岁及以上患者。1986年由杨崇礼等统计我国急性白血病（acuteleukemia，AL）的年发病率为2.73/10万，其老年AL的年发病率为5.8/10万。还有资料显示40岁以下AML患者年发病率为1.23/10万，而60岁以上AML患者发病率达10.92/10万，大于75岁AML患者年发病率更高达20.89/10[3]万。来自国外部分研究中心的报道，80至84岁人群中AML的发生率可高达[4-5]20.6%。这些资料表明，随年龄增长，老年AML的发病率明显增加。近些年来，随着人们生活习惯的改变、生活压力的增加，AML的发病率将逐年增加；随着经济的迅速发展、医疗卫生服务水平的提高，社会老龄化现象加剧，老年AML的发病人数也将呈现上升趋势。随着年龄的增长，人体衰老现象逐渐加重。老年人造血干/祖细胞增生能力逐渐下降、造血组织逐渐脂化，对造血生长因子敏感性降低；外周血细胞功能发生变化，白细胞能力下降，对抗感染及外界刺激的反应能力降低；老年人血管脆性增加、凝血因子增多、纤维蛋白原增加等易致出血及血栓形成；老年人淋巴组织功能退化，免疫力下降；老年人各脏器功能减退，对药物的毒副作用承受能力差。老年AML起病缓慢，临床症状常不典型，因此从发病到被诊断间隔的时间较长，主要表现为乏力、头晕、纳差、气短、发热、出血等全身表现，易被忽视，病情加重出现贫血及并发症如感染、浸润等就诊较多见。老年人常合并其他系统疾病，也易漏诊和误-1- [6]诊。老年人常伴有预后不良的因素。60岁及以上AML患者化疗相关病死率与年龄、[7]体力状况、不良染色体核型、合并症等因素密切相关。年龄是AML重要和独立的预后因素，美国西南肿瘤协作组(SWOG)回顾性研究显示，老年AML的ECOG评分在2～3分的患者中，<56岁早期(30d内)病死率为1．8％，56—65岁为22.4%，66—75岁为35.2%，>75岁患者为64．0％。随着年龄的增长，早期病死率明显提高。老年AML患者一般情况差，常合并心肺肾等重要脏器疾病，对化疗、感染等[8]耐受性差。继发于骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）、实体瘤等继发性的AML较年轻患者比例高。预后不良染色体改变在老年患者中更常见，复杂核型是老年AML主要的细胞遗传学改变；具有不良染色体核型的老年AML患者，中位生存期仅为4～12个月，完全缓解（completeremission，CR）率更是低于30％。预后良好染色体改变如t（8:21）、t（15:17）或者16号染色体的臂间倒位[9]等很少在老年患者中表达（小于2%），老年AML高表达多重耐药基因（如MDR1）和其他一些耐药相关的蛋白。这些生物学及临床特点使得老年AML治疗难度加大、缓解率低、生存时间短、生活质量差，因此，寻求更有效的治疗显得更为迫切。对于初治老年AML的诱导缓解治疗，目前仍是以“DA3+7”方案作为老年AML的标准化疗方案，即柔红霉素（daunorubicin，DNR）45-60mg/㎡·d，第1-3天,阿糖胞苷（cytosinearabinoside，Ara-C）100mg/㎡·d，第1-7天。Johnson和Liu等综合15个中心2255例老年AML用常规剂量的蒽环类+Ara-C缓解率约40%，这个结果明显不如中青年患者。近年随着细胞遗传学、分子生物学及靶向治疗的研究进展，年龄小于60岁的AML的CR率达到60-80%不等，3年、5年生存率也明显提高。[5,10]标准一线诱导化疗方案治疗老年AML的有效率为40％～60％不等。老年AML的治疗仍是一个较为棘手的问题，对于老年AML患者应更注重延长寿命、提高生活质量，不能一味地强调缓解率。老年AML患者用标准化疗长期生存率很少超过[9]20%，这可能与骨髓严重抑制导致严重感染及出血发生率高有关，说明老年患者[11]并不适用标准方案，治疗相关死亡率可能超过有效率。Kantarjian等回顾性研究应用标准化疗剂量的998例65岁以上AML和高危MDS患者，CR率为45%，早期死亡率为29%，特别是具备不良染色核型的患者，早期死亡率高达50%，1年生存-2- 率仅为10%。对于不适合标准化疗的老年AML患者，为提高疗效，减轻老年AML[12]治疗相关毒性，大多数学者采用减低剂量的化疗方案。朱铁楠等对比48例老年AML患者标准剂量与减量化疗获得CR率、总有效率无显著差异，不良反应发生率[13]无显著差异，但减量组不良反应较轻，且治疗费用明显降低。王德文等将小剂量DA（DNR15mg/㎡·d）与减低量DA(DNR30mg/㎡·d)治疗老年AML,小剂量组1疗程、2疗程CR率及总有效率分别为50.0%、68.8%、81.3%，减剂量组分别为53.3%、60.0%、66.7%，比较其1疗程、2疗程CR率及总有效率，两组无明显差异；但小剂量组骨髓抑制多为Ⅰ-Ⅱ级，减剂量组多为Ⅲ-Ⅳ级，减剂量组发生感染、非血液学不良反应都高于小剂量组，差异有统计学意义，因此，对于年龄偏大、体弱多病不能耐受标准化疗的患者可选择较小剂量化疗。对适合化疗的老年AML应用减低剂量的化疗方案虽不能增加缓解率，但可以降低化疗毒副作用的发生率及程度，可以提高患者的生存质量，甚至是延长生存期。因此，老年AML更适合低剂量的化[14]疗方案。随着强烈化疗、靶向治疗、免疫治疗及骨髓移植的进展，儿童及中青年急性血病CR率和总生存期（overallsurvival，OS）不断提高，而老年AML的治疗有效[15-19]率提高不明显。目前临床上应用较多的诱导治疗方案仍是DA方案，但是通过大样本的研究证明，阿糖胞苷联合蒽环（蒽醌）类药物对老年AML患者治疗失败的主要原因是治疗相关死亡率高及白血病耐药增加，治疗相关死亡率可能超过有效率。如何提高疗效和降低治疗相关毒性就成为了研究的重点。应用新合成的与柔红霉素无完全交叉耐药蒽环类药物替代，可减少耐药的发生。其中吡柔比星（pirarubicin,THP）是一种新的半合成蒽环类抗癌药物，为细胞周期非特异性抗肿瘤药，为半合成的蒽环类抗生素，化学结构与多柔比星相近。可以直接嵌入DNA双链螺旋，抑制DNA聚合酶及DNA拓扑异构酶Ⅱ，干扰转录过程，阻止mRNA合成，使肿瘤细胞在G2期不能分裂，从而导致肿瘤细胞死亡。本药对柔红霉素耐药者也有效，且心脏毒性较柔红霉素小。米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）是细胞周期非特异性抗肿瘤药，结构与多柔比星类似，属广谱抗肿瘤药物，对各期肿瘤细胞均有抑制作用，但主要作用于S后期。本药作用机制尚不清楚，可能通过嵌入DNA和形成交叉连接而起作用，对RNA的合成也有抑制作用。有报道，在体外试验中，-3- 本药可抑制3H-胸腺嘧啶核苷掺入DNA，抑制3H-尿嘧啶核苷掺入RNA。MIT与蒽环类药物没有完全交叉耐药性，常作为复发或难治AML的二线治疗用药。抗肿瘤活性略高于柔红霉素、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等。蒽环类药物损害心肌组织的确切途径尚未明确，对AML患者THP比其他抗肿瘤药物关于心肌毒性的报道少见。近年来有学者提倡对老年AML患者应用MA方案诱导化疗，主要是因DNR有较明显的心脏毒性，可采用米托蒽醌(MIT)或吡柔比星（THP）等心肌毒性较小的二线化疗药物替代。AML起病急骤、发展迅速、病情重，已严重威胁到人类的健康，对患者及家属的心理、身体等造成了极大的负担，生活质量极差。随着发病率的明显增加，老年AML的治疗越来越受到广泛的重视。强烈化疗的应用及骨髓移植技术的提高，儿童及年轻AML的治疗有效率明显提高，但是由于老年患者本身的生理生物学特点与临床表现特征决定老年AML是一个独立的临床类型，老年AML的缓解率、[20]长期生存率、无病生存期均不理想。对于老年AML的治疗，现在仍存在很大的分歧，如何治疗老年AML没有统一的治疗方案，本文回顾分析了我院2010年10月至2015年10月初治老年AML（非急性早幼粒细胞白血病）43例患者的临床资料，比较减低剂量TA与MA两种方案对初治老年AML的诱导缓解率、血液及非血液学不良反应。-4- 一、资料与方法1.病例选择回顾性分析2010年10月至2015年10月延安大学附属医院血液免疫科收治的初治老年AML患者，经骨髓细胞学、免疫学及分子生物学诊断为非急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）的急性髓细胞白血病，非随机应用减低剂量MA或TA方案化疗（以下简称MA组和TA组）。1.1入选与排除标准入选标准：①符合FAB分型诊断标准的初治AML患者。②年龄≥60岁。③体能状态ECOG评分≤2分。排除标准（符合下列其中一项即排除）：①诊断为APL的患者。②合并严重感染。③有严重心、肺疾病或严重肝、肾功能不全其中一项者。④合并其他恶性肿瘤。⑤既往接受过诱导缓解化疗的患者。入选病例共48例，所有患者均签署书面化疗知情同意书，分别给予MA或TA方案进行诱导缓解化疗，MA组共26例，化疗后失访2例，4周内死亡1例；TA组22例，化疗后失访1例，化疗后4周内死亡1例。可供参考分析的病例共43例。1.2诊断与分型结合FAB分型诊断标准与免疫分型诊断各白血病亚型，MA组：M12例，M29例，M410例，M52例；骨髓白血病细胞比例26%-92%，平均56.96±20.11%；其中骨髓增生活跃11例(47.8%)，增生明显活跃5例(21.7%)，增生极度活跃7例(30.4%)，无增生减低病例。TA组：M11例，M28例，M47例，M54例；骨髓白血病细胞比例31%-93.5%；其中骨髓增生活跃8例(40.0%)，增生明显活跃5例(25.0%)，增生极度活跃7例(35.0%)，无增生减低病例。骨髓细胞形态学和免疫分型分别见下图1和2。-5- （图1）M1、M2、M4、M5细胞形态图M1M2M4M5图2M1、M2、M4、M5骨髓细胞免疫分型结果注：M1：R4为异常细胞群，M2：R5为异常细胞群，M4：R3为异常细胞群，M5：R3和R4为异常细胞群。-6- 1.3基本情况MA组：共23例，男11例（47.8%），女12例（52.2%）。年龄60-71岁，平均9964.09±2.78岁。治疗前外周血白细胞1.05×10/L-168.5×10/L，平均（42.66±38.02)9999×10/L，其中白细胞大于100×10/L共2例(8.7%)，白细胞＞50×10/L且＜100×10/L9者共6例(26.1%)，白细胞＜4×10/L患者2例(8.7%)。血红蛋白在39-100g/L，平均9970.57±17.58g/L，血红蛋白＜60g/L6例(26.1%)。血小板在1×10/L-68×10/L，小于920×10/L的14例(60.87%)。TA组：共20例，男12例(60.0%)，女8例(40.0%)。年龄60-70岁，平均年龄9963.95±3.17岁。治疗前外周血白细胞2.36×10/L-196.0×10/L，平均（47.2±43.78)9999×10/L，其中白细胞≥100×10/L2例(10%)，白细胞＞50×10/L且＜100×10/L者39例(15.0%)，白细胞≤4×10/L患者1例(5.0%)。血红蛋白在28-105g/L，平均66.2±21.599g/L，血红蛋白≤60g/L7例(35.0%)。血小板在（2-102）×10/L，≤20×10/L的9例(45.0%)。（详见表1）（表1）两组患者入院时一般情况对比MA组TA组P值性别（男/女）11/1212/80.425年龄64.09±2.7863.95±3.170.8819WBC(×10/L)42.66±38.0247.2±43.780.696HGB(g/L)70.57±17.5866.2±21.50.3759PLT(×10/L)28.91±16.5126.6±21.170.703骨髓白血病细胞比例56.96±20.1157.73±17.450.895M1211.000M2980.954M41070.571M5240.531注：P＜0.05差异有统计学意义。-7- 表1结果示两组患者性别、年龄、FAB分型、外周血细胞计数、骨髓白血病细胞比例等的差异均无统计学意义。1.4临床症状和体征43例老年AML患者临床症状主要有发热、乏力、恶心、呕吐、食欲减退、心悸、皮下出血点、瘀斑、血尿、胸骨压痛、淋巴结肿大等。其中胃肠道不适、皮下出血点、瘀斑、血尿均为Ⅰ-Ⅱ度。（详见下表2）（表2）两组临床表现对比症状MA组TA组发热15（65.2%）12（60.0%）乏力18（78.3%）13（65.0%）胃肠道不适8（34.8%）9（45.0%）瘀点、瘀斑5（21.7%）7（35.0%）血尿1（4.4%）0（0）胸骨压痛9（39.1%）8（40.0%）淋巴结肿大2（8.7%）1（5.0%）2.化疗方案22TA组：THP15-20mg/(m·d),静脉滴注，第1-3天；Ara-c75mg/(m·d),静脉滴注，第1-7天。22MA组：MIT2-4mg/(m·d),静脉滴注，第1-3天；Ara-c75mg/(m·d),静脉滴注，第1-7天。3.支持治疗所有患者在普通病房接受化疗，病房每日进行空气消毒2次，在接受化疗前对高白细胞的患者给予羟基脲降低白细胞负荷，给予别嘌醇、碳酸氢钠水化、碱化尿9液，当WBC≤50×10/L后开始诱导缓解治疗。化疗同时开始给予止吐、水化、保肝、-8- 营养心肌、保护胃黏膜等对症及营养支持治疗。患者出现感染症状时行相关化验及检查（胸部CT、腹部B超、痰细菌培养、血细菌培养、尿细菌培养、大便细菌培养等），明确感染灶，同时开始应用广谱抗感染药物，3-5天未控制感染症状者，据9症状更换抗感染药物或增加抗真菌治疗，并送检G、GM试验；WBC≤1×10/L时，开始应用粒细胞集落刺激因子；患者HB低于60g/L或出现乏力、头晕、心悸等症9状时，给予输注同型悬浮红细胞；PLT≤20×10/L或伴有出血症状时，给予止血药物、输注单采血小板等止血治疗；每日行漱口、坐浴等，预防口腔、肛周感染。4.疗效评价4.1缓解情况评价第一疗程诱导缓解化疗结束后14-30天复查骨髓。疗效评价分为完全缓解(completeremission，CR)、部分缓解(partialremission，PR)、未缓解(non-remission，NR)3级，其中总有效人数为CR+PR。每位患者在诱导缓解化疗结束后30天内评价疗效。（评价标准见下表3）4.2不良反应评价化疗前完善入院常规化验检查，化疗过程及化疗后每日记录患者体温变化，隔日复查血常规，每周复查肝功、肾功、电解质、血糖等，化疗后复查心电图，记录化疗不良反应。血液学不良反应：记录两组化疗后骨髓移植的程度；骨髓抑制期白细胞计数的9最低值、白细胞下降到最低值的时间（天）、中性粒细胞计数小于1.0×10/L持续时间（天）、血红蛋白最低值、血红蛋白下降达最低值的时间（天）、血红蛋白＜80g/L持续时间、血小板计数最低值、血小板计数下降到达最低值的时间（天）、血小板9计数＜20×10/L持续时间。（注：下降达最低值的时间从化疗结束后开始算）非血液学不良反应：恶心、呕吐、出血、发热、肝肾毒性、脱发、肺部感染、口腔感染、肛周感染、腹腔感染、肠道感染等。诱导化疗相关性死亡定义为化疗后1月内死亡。不良反应评价参照WHO抗癌药物不良反应评估标准进行安全性评价，分为0-Ⅳ度（详见下表4）。-9- （表3）疗效评价标准疗效具体标准完全缓解（CR）（1）临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。（2）血常规：血红蛋白浓度≥100g/L(男)或≥90g/L(女)，9中性粒细胞绝对值≥1.5×10g/L，血小板计数9≥100×10g/L。外周血涂片分类无白血病细胞。（3）骨髓象：骨髓原始粒Ⅰ型+Ⅱ型（原单+幼单或原淋+幼淋）≤5%，红细胞及巨核细胞系正常。（4）无髓外白血病。部分缓解（PR）骨髓象中骨髓原始细胞(原粒细胞或原始单核细胞+幼稚单核细胞>5％而≤20％，或临床表现、血常规、外周血涂片中有一项未达CR标准者。参照张之南、沈梯主编的《血液病诊断及疗效标准》第三版5.统计学处理应用SPSS20.0软件进行统计学数据处理。该研究中的定量资料均采用均数±标准差(X±S)描述，正态分布资料选用t检验，非正态分布资料采用非参数秩和检验；22定性资料采用Pearsonx检验、连续性校正x检验、Fisher精确概率法。检验方法的检验水准ɑ=0.05。-10- （表4）WHO抗癌药物不良反应评估标准0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度白细胞≥4.03-3.92.0-2.91.0-1.9＜1.09（×10/L）粒细胞≥2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.9＜0.59（×10/L）血红蛋白（g/L）≥11095-9980-9465-79＜65血小板≥10075-9950-7425-49＜259（×10g/L）出血无瘀点轻度失血明显失血严重失血恶心、呕吐无恶心暂时性呕吐呕吐，需治疗难控制的呕吐口腔无红斑、疼痛红斑、溃疡，可进食溃疡、只进流质不能进食腹泻无暂时性（＜2天）能耐受（＞2天）不能耐受，需治血性腹泻疗便秘无轻中重难治尿素氮≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N＞10N肌酐≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N＞10N蛋白尿无+，＜3g/L++-+++,3-10g/L++++,＞10g/L肾病综合征血尿无镜下血尿严重血尿严重血尿、血块泌尿道梗阻发热无低于38℃38-40℃高于40℃发热伴低血压过敏无水肿支气管痉挛，无需治支气管痉挛过敏反应疗肺无症状轻微活动后呼吸困难休息时呼吸困难需完全卧床脱发无轻微脱发中度脱发、斑秃完全脱发，可再完全脱发不生能再生感染（特殊部无轻度感染中度感染重度感染重度感染伴位）低血压心功能正常无症状，但有异有症状，心功能不有症状，心功能有症状，心功常心脏体征全，但无需治疗不全，治疗有效能不全，治疗无效注：N指正常上限。-11- 二、结果1疗效对比1.1总体疗效43例初治老年AML（非APL）患者均完成第一疗程诱导缓解化疗，其中CR24例，PR7例，NR12例。（详见下表5）（表5）43例老年AML患者总体疗效总人数CRPRNR完全缓解率总有效率432471255.8%72.1%注：总有效率=（CR人数+PR人数）/总人数1.2两组疗效对比MA组患者共23例，其中完全缓解14例、部分缓解4例，未缓解5例，1疗程CR率、PR率、NR率及总有效率分别为60.9%、17.4%、21.7%、和78.3%。TA组患者共20例，其中完全缓解10例、部分缓解3例，未缓解7例，1疗程CR率、PR率、NR率及总有效率分别为50.0%、15.0%、35.0%和65.0%。具体疗效对比见下表6。（表6）MA组和TA组疗效对比分组总人数CRPRCR率总有效率MA组2314460.9%78.3%TA组2010350.0%65.0%2X值0.5120.935P值0.4740.334注：P＜0.05差异有统计学意义。-12- 表6结果显示减低剂量MA方案与TA方案的完全缓解率、总有效率相比较，两组患者间差异不显著，无统计学意义(P>0.05)。诱导化疗相关死亡的患者MA组和TA组均为1例，因例数较少不作对比分析。高白细胞患者MA组和TA组各2例，4例患者均未缓解。2.化疗后不良反应2.1血液学不良反应血液学不良反应主要表现为骨髓抑制，两组患者均出现Ⅰ-Ⅳ度不等的骨髓抑制期，均不同程度的给予输注悬浮红细胞和（或）单采血小板改善贫血和（或）出血症状。其中在粒系方面，MA组白细胞血液学毒性Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度人数分别为1、7、10、5，白细胞血液学毒性达到Ⅲ-Ⅳ度的百分率为65.2%；TA组白细胞血液学毒性均达到Ⅲ-Ⅳ度，人数分别为13、7，白细胞血液学毒性达到Ⅲ-Ⅳ度的百分率为100%。在红系方面，MA组血红蛋白血液学均达到Ⅲ-Ⅳ度，人数分别为10、13，血红蛋白血液学毒性达到Ⅲ-Ⅳ度的百分率为100%；TA组血红蛋白血液学毒性Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度人数分别为2、6、12，血红蛋白血液学毒性达到Ⅲ-Ⅳ度的百分率为90.0%。在血小板方面，两组血小板血液学毒性均达到Ⅳ度。（详见下表7和图3）（表7）43例老年AML患者血液学不良反应程度对比MA组TA组X2值P值白细胞达Ⅲ-Ⅳ度人数15（65.2%）20（100%）6.4040.011﹡血红蛋白达Ⅲ-Ⅳ度人数23（100%）18（90%）0.6840.408血小板达Ⅳ度人数23（100%）20（100%）——注：＊：P＜0.05。P＜0.05差异有统计学意义。表7显示MA组化疗后对白细胞的抑制明显比TA组轻（P=0.011），对血红蛋白和血小板的抑制两组无明显差异（P＞0.05）。-13- （图3）血液学不良反应程度对比两组患者化疗后白细胞计数的最低值、白细胞下降到最低值的时间（从化疗结9束后开始算）、中性粒细胞计数小于1.0×10/L持续时间（天）、血红蛋白最低值、血红蛋白下降达最低值的时间（从化疗结束后开始算）、血红蛋白＜80g/L持续时间、9血小板计数最低值、血小板计数下降到达最低值的时间（天）、血小板计数＜20×10/L持续时间的统计详见下表8。（表8）化疗后两组血液学不良反应比较MA组TA组Z值P值WBC最低值1.69±0.861.13±0.45-2.0710.038﹡WBC达最低值时间（天）8.65±1.979.20±2.07-0.8030.422中性粒细胞计数＜9.09±4.858.90±3.13-0.6240.53391.0×10/L持续时间（天）HGB最低值62.52±11.3762.40±11.38-0.4760.634HGB达最低值时间（天）9.74±1.989.65±1.73-0.0620.915HGB＜80g/L持续时间12.09±2.4510.8±2.97-1.7350.083PLT最低值2.78±3.833.00±2.25-1.1620.245PLT达最低值时间（天）5.87±3.085.85±2.68-0.0490.9619PLT＜20×10/L持续时间11.96±4.2612.65±2.74-0.3300.741注：＊：P＜0.05。P＜0.05差异有统计学意义。-14- 2.2非血液学不良反应两组患者主要的不良反应有胃肠道反应、腹部感染、出血点、瘀斑、口腔感染、腹腔感染、肛周感染、过敏、脱发等，肝损害为一过性。MA组出现胃肠道反应Ⅰ-Ⅱ度的人数为19例、Ⅲ度1例，肺部感染15例，腹腔感染0例，口腔感染8例，肛周感染1例，皮肤出血点、瘀斑15例（均为Ⅰ-Ⅱ度），痰中带血1例，血尿2例，鼻出血1例，脱发均较轻，出现Ⅰ-Ⅱ度肝功能损害3例；TA组出现胃肠道反应Ⅰ-Ⅱ度的人数为18例、Ⅲ度1例，肺部感染16例，腹腔感染1例，口腔感染1例，肛周感染1例，皮肤出血点、瘀斑18例（均为Ⅰ-Ⅱ度），血尿1例，鼻出血1例，脱发均较轻，出现Ⅰ-Ⅱ度肝功能损害1例。两组患者化疗后非血液学不良反应，如胃肠道反应、肺部感染、腹腔感染、肛周感染、出血、肝功能损害的差异均无统计学意义，两组患者口腔感染差异显著，有统计学意义（P=0.044）。（详见下表9和图4）（表9）两组非血液学不良反应对比2MA组TA组x值P值胃肠道反应20190.1440.704肺部感染15160.5430.461口腔感染814.0750.044﹡肛周感染110.0001.000腹腔感染010.0050.944出血420.0660.798肝功能损害310.1440.704注：＊：P＜0.05。P＜0.05差异有统计学意义。出血包括鼻出血、血尿、痰中带血。-15- （图4）两组非血液学不良反应对比-16- 三、讨论随着我国人口老龄化的加剧，老年AL患者人数日趋增加，其中以老年AML占主要部分。老年AML患者有其独特的临床特征，耐受力差、体力状况不佳、存在分子生物学及细胞遗传学改变等造成老年AML的缓解率低、生存时间短、生活质量差。儿童及年轻成人的诱导缓解率近年来有明显的提高，老年AML的治疗仍较为困难。急性白血病的治疗主要是杀灭单克隆的白血病细胞，以恢复多克隆的正常造血。AML的治疗主要分为两个阶段：第一阶段是利用强有力的化疗恢复骨髓细胞检查学的正常，即诱导缓解治疗；第二阶段是杀灭残存的白血病细胞以达到长期的生存为目的，即缓解后治疗。对于初治老年AML的治疗一方面要考虑患者疾病治[21]疗的效果，更重要的一方面要考虑患者对化疗的耐受能力。因此，对老年AML患者应实行个体化治疗，依据患者不同的情况采用强烈化疗或姑息治疗，以提高患者生活质量、延长生存时间为主要目的。对于初治老年AML的诱导治疗，目前仍没有统一的标准方案。我科对老年AML（非APL）实施个体化治疗，根据患者的年龄、体能状态、是否有严重感染、是否合并重要脏器疾病、伴或不伴不良预后染色体改变等一般状况，以及经济状况等社会因素，大致可分为3类治疗：①标准方案化疗；②减低剂量的化疗方案；③保守姑息治疗即支持对症治疗。对于年龄小于70岁、体能状态评分≤2分、不伴重要脏器损害、无多药耐药基因表达、无不良染色体核型等不良预后因素的原发性初治老年AML，可予以标准方案或适当减少化疗剂量的方案诱导化疗。对于年龄大于75岁、体能状态评分≥3分、有心功能异常（Ⅲ-Ⅳ级）或活动性的心脏疾病（需要治疗）、肝或肾功能异常（血肌肝、血尿素氮、ALT、AST和/或血清胆红素升高1.5-4倍）等不适合采用强烈的化疗，可予小剂量阿糖胞苷或其他较小剂量的联合方案化疗。对于年龄大于80岁的高龄老年AML患者，强烈化疗不适合应用，而仅给予支持对症的保守治疗可能是最好的选[22]9择，可适当控制过多的白细胞，当白细胞超过25×10/L时，可给予羟基脲降低白细胞。-17- 目前临床上，对老年AML的治疗仍是以DA3+7方案作为诱导缓解治疗的基础[9]方案。大量报道证实，去甲氧柔红霉素(idarubicin，IDA)联合阿糖胞苷（Ara-C）[23]方案（IA方案）对青、中年AML的益处大于DA方案。Wiernik等32个研究中心的结果证明，对18到50岁AML患者IA、DA方案CR率分别为88%、70%9（P=0.035），对白细胞增高（＞50×10/L）患者IA方案疗效较好，但IA方案骨髓抑制期较长，暂时性肝损伤多见；83例老年AML的患者IA、DA方案的CR率分别为50%、44%，但IA方案的生存期仅为3.4个月，DA方案为3.2个月，主要原因为IA化疗相关死亡率高，DNR发生耐药常见。国内有学者研究121例老年AML（≥60岁）患者IA组与DA组相比OS无明显差异，对高白细胞患者无显著差异。由此发现IA和DA方案并不适用于老年AML的诱导治疗，为提高老年AML的疗效，开始研究用新合成的其他蒽环类药物替代柔红霉素诱导治疗老年AML患者，如米托蒽醌、吡柔比星等。[24]米托蒽醌（MIT）是蒽醌类抗肿瘤药物，抗癌作用与阿霉素相近。Liu等报道，104例老年AML患者应用MA方案进行诱导治疗，总CR率为58%，其中86例原发患者CR率为64%，18例由MDS或其他疾病继发的CR率为28%，中位生存期为9个月，10%的患者生存期达44个月，均不同程度的出现血液学毒性，但都是轻到中度，MA方案对老年AML患者治疗有效且缓解率高、骨髓抑制较轻，老[25]年患者可以耐受本方案。张建军等研究20例老年AML患者，MA方案对一般状况良好的老年AML患者CR率为65%，总有效率达90%，化疗不良反应主要为骨髓抑制。本文研究初治老年AML患者第一疗程结果显示，MA组病例共23例，完全缓解14例，部分缓解4例，CR率、总有效率分别为60.9%、78.3%，与Wiernik等报道IA、DA方案治疗老年AML患者的完全缓解率（50%、44%）相比较缓解率高，说明MA方案对老年AML患者治疗有效，也可能是本文研究病例较少，出现误差。与上述MA方案研究结果CR率稍偏低，可能原因是只观察了第1疗程缓解率，而上述研究均是观察两疗程的缓解率。吡柔比星（THP）是一种新的半合成蒽环类抗癌药物，与阿霉素结构相似，主要用于膀胱癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等实体瘤的治疗，目前逐渐用于白血病的治疗。国外关于THP治疗AML的报道较少。国内有学者报道，吡柔比星联合阿糖胞苷治疗成人AML疗效较DA组有更高的缓解-18- [26][27]率，毒副作用较DA组更少，尤其是心脏毒性和脱发较其他蒽环类轻。张等报道，THP（20mg/d）联合阿糖胞苷（200mg/d）对老年AML取得较好疗效，CR率为65%，总有效率80%，中位生存时间为14个月，并提出THP尤其适用于合并有冠心病的老年AML患者。本文TA组结果示：病例共20例，完全缓解10例，部分缓解3例，CR率、总有效率分别为50.0%、65.0%，与上述报道相比，CR率、总有效率比上述研究结果低，说明TA方案对老年AML患者治疗虽有效，但可能该方案不能提高老年AML的缓解率。减低剂量方案对老年AML的治疗是近年研究的热点。减低剂量诱导方案对老年AML的治疗相关死亡率低、骨髓抑制期短、毒副作用减少等优势已被用于临床，但是低剂量的TA方案对初治老年AML国内外报道较少。本文对比减低剂量MA与TA对老年AML的疗效，其中MA组完全缓解率、总有效率都高于TA组，但差异不明显（P＞0.05）；两组早期（30天内）死亡均为1例，因病例较少不予对比。9初始治疗时的高白细胞（≥100×10/L）对老年AML就是一个独立的群体，易发生白细胞瘀滞，出现胸骨压痛、血生化改变、电解质紊乱等。老年人本身血流速度慢、凝血因子增多、纤维蛋白原增加等原因易致出血及形成血栓。对白细胞瘀滞的敏感部位如中枢神经系统、肺等。高白细胞老年AML患者可出现头晕、头痛、呼吸困难等症状。高白细胞血症的时候，过高的白细胞易出现血管闭塞、浸润和破坏，老年人血管脆性增加，最终导致脑出血。如果伴有血小板减少，脑出血几率更高，而且情况更加复杂。老年AML患者合并高白细胞血症，早期死亡率高，化疗缓解率低，是治疗的一个难题。对于高白细胞的老年AML（非APL）患者，应及时开始治疗，给予充分的水化、碱化，羟基脲降低高白细胞的负担，减少脑出血、肺功能不全的发生率。本文4例高白细胞老年AML患者，高白细胞患者MA组和TA组各2例，4例患者均未缓解。4例患者未出现脑出血及肺功能不全等高白细胞瘀滞的严重不良反应，主要原因可能是患者体能状态良好、未合并重要脏器损害等。本文未追踪患者的长期生存时间，但4例患者治疗均未达到完全缓解，长期生存可能不会较非高白细胞患者的时间长。化疗后的血液学不良反应主要是骨髓抑制，两组患者均出现不同程度的骨髓抑制，MA组白细胞血液学毒性达到Ⅲ-Ⅳ度的百分率为65.2%；TA组白细胞血液学-19- 毒性均达到Ⅲ-Ⅳ度。MA组血红蛋白血液学均达到Ⅲ-Ⅳ度，TA组血红蛋白血液学毒性达到Ⅲ-Ⅳ度的百分率为90.0%。在血小板方面，两组血小板血液学毒性均达到Ⅳ度。MA组化疗后对白细胞的抑制比TA组轻，两组间存在明显差异（P＜0.05），对血红蛋白和血小板的抑制两组无明显差异（P＞0.05）。MA组白细胞计数最低值99平均(1.69±0.86)×10/L，TA组平均(1.13±0.45)×10/L，TA组明显低于MA组，且两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。但MA组化疗后白细胞计数到达最低值的时间9平均为8.65±1.97天，TA组为9.20±2.07天；MA组中性粒细胞计数＜1.0×10/L持续时间（天）平均9.09±4.85天，TA组为8.90±3.13天，两组相比较无明显差异（P＞0.05）。MA组血红蛋白最低值平均62.52±11.37g/L，TA组为62.40±11.38g/L；MA组化疗后血红蛋白到达最低值的时间平均为9.74±1.98天，TA组为9.65±1.73天；MA组血红蛋白＜80g/L持续时间平均12.09±2.45天，TA组为10.8±2.97天；9两组相比较无明显差异（P＞0.05）。MA组血小板计数最低值平均(2.78±3.83)×10/L，9TA组为（3.00±2.25)×10/L；MA组化疗后血小板计数到达最低值的时间平均为95.87±3.08天，TA组为5.85±2.68天；MA组血小板计数＜20×10/L持续时间平均11.96±4.26天，TA组为12.65±2.74天；两组相比较无明显差异（P＞0.05）。因此，MA组的骨髓抑制程度比TA组轻。非血液学不良反应主要表现为继发感染，两组除口腔感染MA组发生率较高，且有显著差异（P＜0.05）外，其他各部位感染均无明显差异。分析发生感染的主要原因是化疗后骨髓抑制导致粒缺及免疫功能低下，常见感染部位有呼吸系统、口腔黏膜、肛周、腹腔等。因此，做好感染的预防及护理工作，能够减少继发感染的发生率。当发生粒缺时，对患者进行保护性隔离，每天对病房进行紫外线消毒、勤换洗衣服，佩戴口罩、帽子，每日餐前餐后注意漱口，食物均经过高温处理，睡前便后用1：5000高锰酸钾温水坐浴，女性注意勤清洗会阴部清洁，每天注意观察全身[28-29]皮肤黏膜有无溃破、皮下出血等对预防感染的发生有重要意义。其他非血液学不良反应主要有皮下出血点、瘀斑、鼻出血、肝功能异常等，均比较轻微，经治疗后均恢复正常，且两组差异无统计学意义（P＞0.05）。通过本次研究发现，老年AML患者化疗后均出现不同程度的血液学及非血液学不良反应。由于白血病细胞本身可抑制正常造血细胞的增生，化疗后骨髓抑制出-20- 现粒缺及血小板减少，感染及出血的概率增加。老年AML患者主要的死亡原因是出血和感染，提示对老年AML患者在化疗过程中及化疗后加大支持对症治疗的力度，帮助老年患者度过危险期，可能改善老年AML的预后。同时给患者以心理疏导，告诉患者化疗过程中可能出现的不良反应及应对措施，树立患者对治疗的信心[30][29]，让患者明白治疗的重要性，积极配合治疗，完成化疗。老年AML的治疗在世界范围内仍是一个难题，随着发病率日趋增加，各国学者不断提出对老年AML治疗的新策略，其中CAG/CHG预激方案是近几年研究的热点。提出CAG预激方案适用于老年AML的治疗，且完全缓解率达80%，预激[31-33]方案对老年初治病例有较好的缓解率，对复发患者亦可再次应用。据目前报道，CAG方案对老年AML患者有较好的疗效，但缺乏随机的、多中心资料来证实，长[34][35]期预后的情况报道也较少。其他如去甲基化药物、CD33单抗、微移植、移植等也进行了部分研究，但都因价格昂贵未能大面积开展应用。随着分子生物学、细胞遗传学的进展，老年AML的治疗定会上一层台阶。-21- 四、研究局限性1.由于实验室开展不良染色体核型分析项目较少、送检费时、经济原因等未能对老年AML患者进行危险层次分组对比疗效，不能观察不良染色体核型在老年AML患者中出现的比例及遗传学改变对预后的影响。2.本文所选病例患者一般情况较好，无严重感染，不伴重要脏器损害，对结果有一定的影响。3.本研究未进行长期随访视察，对病人的长期预后资料不详。-22- 五、结论1.减低剂量MA和TA方案对初治老年AML的诱导缓解治疗均有效，两组间无明显差异。2.MA组化疗后血液学不良反应较TA组轻，非血液学不良反应除口腔感染MA组较TA组比例高外，其他无明显差异。3.老年AML更适合减低剂量的MA方案。-23- 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综述老年急性髓系白血病的诊疗进展急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是一种高度异质性的造血干细胞恶性克隆性疾病。大量流行病学资料显示，AML主要是以中老年为主的疾病，占全部AML的50%以上，其中老年AML存在预后不良的因素、接受治疗的患者比例较低等原因，造成老年AML疗效较差。近些年随着细胞遗传学、分子生物学及靶向治疗的研究进展，中青年AML的完全缓解(completeremission，CR)率达到60-80%不等，3年、5年生存率也明显提高。但老年AML的治疗仍较为棘手，传统[1]标准化疗的CR率为40%左右，3年、5年的生存率很少超过20%。1老年AML的临床特点老年AML起病缓慢，临床症状常不典型，表现为乏力、头晕、纳差、心悸、气短、发热、出血等全身表现，易被忽视，病情加重出现并发症如感染、浸润等就[2]诊较多见。老年人常合并其他系统疾病，易漏诊和误诊。老年人常伴有预后不良的因素。年龄是AML重要和独立的预后因素，国内大多学者定义老年AML的年龄为60岁以上老年人，随年龄增长，预后越差。老年AML患者一般情况差，常合并心肺肾等重要脏器疾病，对化疗、感染等耐受性差。继发于骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）、骨髓增值性肿瘤、实体瘤治疗后的AML较年轻患者比例高。预后不良染色体改变在老年患者中更常[3]见，复杂核型是老年AML主要的细胞遗传学改变；预后良好染色体改变如t（8:21）、t（15:17）或者16号染色体的臂间倒位等很少在老年患者中表达（小于[1]2%）；老年AML高表达多重耐药基因（如MDR1）和其他一些耐药相关的蛋白。这些临床特征及不良预后因素使得老年AML治疗难度加大、缓解率低、生存时间短、生活质量差，因此，寻求更有效的治疗显得更为迫切。2老年AML的治疗及进展2.1标准方案目前仍是以“DA3+7”方案作为老年AML的标准化疗方案，即柔红霉素（DNR）[4]45-60mg/㎡·d1-3,阿糖胞苷（Ara-C）100mg/㎡·d1-7。田冬华等研究DA方案对60-27- 岁以上AML疗效，标准剂量DA方案CR率31.58%，总有效率36.84%。与Johnson和Liu等综合多个中心2255例老年AML患者用常规剂量的蒽环类联合Ara-C缓解率相近，这个结果明显不如中青年患者。老年患者用标准化疗早期死亡率高，这可[2]能与骨髓严重抑制导致严重感染及出血发生率高有关。说明老年患者并不适用标准方案，治疗相关死亡率可能超过有效率。2.2减量化疗对于不适合标准化疗的老年患者，为提高疗效，减轻老年AML治疗相关毒性，[5]国内大多数学者常采用减低剂量的化疗方案。朱铁楠等减量组与标准剂量组CR[6]率基本相同，标准剂量组诱导期死亡率高，但无统计学意义。王德文等将小剂量DA（DNR15mg/㎡·d）与减低量DA(DNR30mg/㎡·d)治疗老年AML,比较其1疗程、[7]2疗程CR率及总有效率，两组无明显差异。Burnett等报道，小剂量阿糖胞苷组与口服羟基脲组对比，CR率分别为18%和1%，且小剂量阿糖胞苷组更能延长患者OS。减量化疗与标准化疗CR率大致相同，化疗不良反应明显降低，骨髓抑制期缩短，对老年患者更有益处。因此，对于年龄偏大、体弱多病不能耐受标准化疗的患者可选择较小剂量化疗。3.3预激方案化疗近几年国内学者更为关注的化疗是以CAG（重组人粒细胞集落刺激因子G-CSF、阿克拉霉素、小剂量阿糖胞苷）或CHG（G-CSF、高三尖杉酯碱、小剂量阿糖胞苷）等预激方案。G-CSF可刺激白血病细胞从G0期进入S期，增加细胞周[8]期性药物对白血病细胞的作用，以增强药物对白血病细胞的作用。阿糖胞苷是S[9]期特异性药物，因此将阿糖胞苷与G-CSF相结合，可促进疗效。CAG/CHG预激方案均采取小剂量化疗药与G-CSF结合，其中阿克拉霉素对多药耐药细胞有确切疗效，G-CSF可提高其作用，阿糖胞苷、高三尖杉酯碱对髓系白血病细胞及其祖细胞[8]均有细胞毒作用，在低浓度下即可抑制其自我更新，因此该方案既能抑制白血病细胞的克隆并促进其凋亡，又可增强白细胞对药物的敏感性，更加符合老年患者的[10]治疗需求。陈懿建等报道CAG预激方案与常规化疗相比，2疗程CR率CAG组与常规化疗组分别为67.6%、39.0%，总有效率分别为82.4%、56.1%，且CAG组3[11]年无病生存期长于常规组。吴小津等用该方案治疗老年和非老年AML患者，老-28- 年组总CR率86.67%，非老年组总CR率72.41%，且两组差异有统计学意义。Qian[12]等发现CAG预激方案对复发难治老年AML患者的CR率为40%。说明，CAG预激方案适用于老年AML的治疗，预激方案对老年初治病例有较好的缓解率，对复发患者亦可再次应用。据目前报道，CAG预激方案对老年AML有较好的疗效，但缺乏随机的、多中心资料来证实。2.4新药的应用国内外学者不断研究新的方案以期提高老年患者的长期生存，同时降低治疗相关毒性，如低甲基化药物地西他滨、单克隆抗体吉妥单抗等的应用。地西他滨能逆转DNA甲基化过程，诱导肿瘤细胞凋亡或向正常细胞分化。地[13]西他滨可单用或联合小剂量化疗治疗老年AML。李建勇等研究地西他滨联合小剂量CAG方案(D-CAG)治疗老年初发白血病85例，第1疗程CR率和完全缓解率分别为64.7%和82.4%，≥70岁组与60-69岁组完全缓解率分别为83%、81.6%，20个月和2年无病生存期分别为33.8%、19.2%。D-CAG方案对大于70岁老年患者有较高缓解率，为治疗高龄患者提供思路。吉妥单抗（gemtuzumabozogamicin,Mylotarg）是一种人源化的CD33单抗，2000年由FDA批准上市，主要用于60岁以上不适合其他化疗方法的复发AML患者。在各种粒细胞和单核细胞上均表达有CD33，80%以上的AML细胞上表达CD33。[14]正常淋巴细胞、血小板及红细胞上不表达CD33。Sievers等用吉妥单抗治疗首次[15]复发和不能耐受化疗的老年AML患者142例，有效率30%。LarsonRA等报道吉妥单抗致命性的肝静脉闭塞病。后发现这一不良反应发生率不断上升，于2010年6月在FDA的要求下从美国市场撤市。2.5缓解后治疗老年AML患者获CR后并没有统一的缓解后治疗方案，延长治疗周期的低剂量化疗可能会对老年患者有益。有研究显示6疗程低剂量化疗与1疗程强烈化疗相[16]比较，1疗程强烈化疗组的DFS及OS显著低于6疗程低剂量组。由于老年患者耐受性差、合并症多，可能不能耐受一个缓解后治疗。因此，对老年患者的缓解后巩固治疗还需特别设计一些方案。闫春平等用HA联合中剂量阿糖胞苷巩固治疗，[17]14例完全缓解老年AML，维持缓解9例，5年生存率达到36%。目前多数学者-29- 主张用标准化疗达到缓解后，继续使用原方案巩固化疗。2.6移植近些年老年移植的比例不断增加，老年AML患者移植的生理年龄界定为50-75岁。老年患者骨髓移植的最主要并发症仍是移植物抗宿主病（graft-versus-host[18]disease，GVHD）。自体造血干细胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation，auto-HSCT）适用于中、低危老年AML首次化疗缓解后的巩固治疗。但老年AML患者多继发于MDS、骨髓增殖性性疾病或其他肿瘤，且常伴有预后不良核型，auto-HSCT在老年患者中的应用受到限制。此外，老年患者造血干细胞的增值能力下降以及白血病累及多个造血细胞系等原因造成造血恢复缓慢，移植相关风险较高，使auto-HSCT在老年AML的应用受到限制。异体造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）。清髓预处理方案易导致GVHD的发生，强烈化疗易导致老年AML严重感染及出血几率增加，不适合老年患者。随着预处理方案的不断改善，allo-HSCT的移植成功率也不断提高。目前，较为成熟的低剂量预处理（reduced-intensityconditioning，RIC）的移植技术应用于老年AML患者。McCluneBrianL等报道1080例不同年龄组对比，老年与中[19]年组的疗效、复发率和生存率比较均无统计学意义。在RIC预处理方案联合利妥[20]昔单抗、去甲基化药物可以增加预处理方案的免疫抑制强度，进一步清除患者肿瘤细胞，同时可以降低GVHD的发生率。一项前瞻性随机研究中，预后良好组的老[21]年AML患者行allo-HSCT获得更长的生存期，有望成为首选治疗方案。2011年我国解放军307医院血液科艾辉胜等报道了关于HLA半相合微移植技术治疗老年白血病的临床研究。共入组58例老年AML患者，分为单纯化疗组28例、化疗联合微移植组30例两组，中位年龄分别为65岁和68岁。1疗程单纯化疗组中性粒细胞、血小板中位恢复时间分别为16天和20天，微移植组为11天和14.5天。2疗程单纯化疗组与微移植组CR率分别为42.8%和80%（P=0.006），两组均[22-23]无GVHD发生，微移植组2年无病生存率提高到38.9%。HLA半相合微移植技术不受HLA配型和患者年龄的限制，造血重建快，严重感染率下降，无GVHD、[24]出血性膀胱炎、肝静脉栓塞症等相关并发症。微移植造血恢复快的原因可能是供者外周血干细胞（G-PBSC）中有大量造血干细胞、淋巴细胞及细胞因子等成分相-30- 关。微移植既有传统移植抗白血病作用强、造血恢复快的优点，又无GVHD等传统移植的难题。微移植不需免疫抑制剂预处理，对患者年龄无限制，对老年AML患者尤为适用，为治愈老年AML开拓了新的渠道。微移植目前仍缺乏大样本临床试验的验证，其机制仍需进一步明确，为临床应用提供更多的依据。3总结老年AML的治疗主要目的应该是为了提高患者的生活质量及延长生存时间，不应一味的重视缓解率。如何在增加治疗有效率的同时减少治疗相关毒副作用，仍是现在面临的难题。随着新药的开发、细胞遗传学的进展及移植、微移植技术的进步，相信老年AML的疗效一定会越来越好。-31- 参考文献[1]张之南,郝玉书等.血液病学[M].2版，北京：人民卫生出版社，2011，872-881.[2]代时莉.老年人急性白血病临床特点[J].中国老年学杂志,2006,26(02):250-251.[3]CancerandLeukemiaGroupB8461，FaragSS，ArcherKJ，etal.Pretreatmentcytogeneticsaddtootherprognosticfactorspredictingcompleteremissionandlong-termoutcomeinpatients60yearsofageorolderwithacutemyeloidleukemiaresultsfromCancerandLeukemiaGroupB8461[J].Blood,2006,108(1):63-73.[4]田冬华,甘思林,邢海洲,刘延方,谢新生,孙慧.IA方案和DA方案诱导缓解老年初治急性髓系白血病的临床疗效观察[J].中国实验血液学杂志,2014,22(05):1282-1285.[5]朱铁楠,赵永强,潘家绮,沈悌.常规剂量与减量化疗治疗老年急性白血病的比较[J].实用肿瘤杂志,2002,17(01):33-35.[6]王德文,王卫,荣大为,李聪,段晓琳,于聪.不同剂量DA方案治疗老年急性髓系白血病的疗效[J].实用医学杂志,2014,30(2):334-335.[7]BurnettAK,MilliganD,PrenticeAG,etal.Acomparisonoflow-dosecytarabineandhydroxyureawithorwithoutall-transretinoicacidforacutemyeloidleukemiaandhigh-riskmyelodysplasticsyndromeinpatientsnotconsideredfitforintensivetreatment[J].Cance,2007，109(6):1114-1124.[8]HarousseauJL,WuD.TheuseofGM-CSFandG-CSFinthetreatmentofacuteleukemias[J].LeukLymphoma,1995,18(5-6):405-412.[9]欧阳建,白荣森.55例老年人急性白血病治疗观察[J].中华老年医学杂志,1996,15(04):211-213.[10]陈懿建,张立群,李晓林,赵谢兰,吴登蜀,舒毅刚,陈方平.预激方案CAG治疗老年初治急性髓性细胞白血病的疗效[J].中南大学学报(医学版),2008,33(03):245-251.[11]吴小津,吴德沛,孙爱宁,唐晓文,付铮铮,马骁.预激方案诱导治疗老年性急性髓系白血病的疗效观察[J].中华内科杂志,2004,43(12):60-61.[12]QianSX,LiJY,TianT,etal.Effectoflow-dosecytarabineandaclarubicinincombinationwithgranulocytecolony-stimulatingfactorpriming(CAGregimen)ontheoutcomeofelderlypatientswithacutemyeloidleukemia[J].LeukRes.2007,31(10):1383-1388.[13]JianyongLi，YaoyuChen，YuZhu，etal.Efficacyandsafetyofdecitabineincombinationwith-32- 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致谢时光荏苒，三年的研究生生活即将结束，感谢所有在这三年中给予我无私帮助和关爱的所有人。首先，感谢我的导师葛繁梅主任医师三年来对我在工作、学习和生活上的悉心栽培和教导，老师严谨的科研态度、努力奋进的精神极大的鼓励了我，使我在工作和学习中受益颇多。感谢导师在开题、论文修改和定稿过程中给予的极大帮助与指导。感谢延安大学附属医院血液免疫科曹慧琴老师、苏保雄老师、刘卉老师、汪瑞老师、高延慧护士长、张艳护士长等对我在临床学习期间及收集病例过程中的指导及帮助。感谢实验室高老师和张老师对我在骨髓细胞学方面的指导。其次，感谢我的舍友陈璐、柳馨、贾婷、刘聪、郝丽云三年来对我生活、学习、工作等方面的友情帮助。感谢陈璐、柳馨在数据的统计学处理方面的帮助。感谢任烨同学三年来在英文方面给予我的极大帮助。向三年来鼓励、关心和支持我的父母、哥哥、嫂子致以最真诚的谢意。感谢各位师姐对我在研究生学习和生活中遇到问题的解答。最后，对关心和支持我的延安大学附属医院的各位领导和老师，致以深深的谢意。再次对所有给予我关心和帮助的老师们和同学们表示感谢。-35- 攻读学位期间发表的论文1.李青青，葛繁梅.老年急性髓系白血病的诊疗进展[J].医药前沿,2015,5（33）:56-57.-36-