血清半乳糖凝集素3与糖尿病肾病患者心血管事件的关系

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密级硕士学位论文Ｗ血清半乳糖凝集素３与糖尿病肾病患者心血管事件的关系佳星作者姓名赵：契指导教师：万美燕教授学科专业：内科学大连医科大学 中图分类号Ｒ５８７．２密级血清半乳糖凝集素３与糖尿病肾病患者心血管事件的关系Ｒｅ－ｒｎｎｌａｔｉｏｎｓｈｉｏｆＳｅｒｕｍＧａｌｅｃｔｉｎ３ａｎｄＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａＥｖｅｔｓｉｐＤｉａｂｅｔｉｃＫｉｄｎｅＤｉｓｅａｓｅＰａｔｉｅｎｔｓｙ赵佳星计：学位论文：３２页表格：７个插图：０幅指导教师：万美燕教授申请学位级别：硕士学位学科（专业）：内科学二〇一一培养单位：大连医科大学完成时间：八年月（青岛市市立医院）答辩委员会主席：ｆｆ 独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研宄工作及所取得的研宂成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研宄成果，也不包含为获得大连医科大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表不谢意。楚住！学位论文作者签名：＞口签字日期：年ｒ月日 关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留，、使用学位论文的规定同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进疔检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于（请在以下相应方框内打“Ｖ”）：１．保密□，在＿年解密后适用本授权书。２．不保密作者签名：日期：：＾＾牢工月”日导师签名：曰期：＾Ｊ年＿＾月＞〇曰ｔ 大连医科大学硕士学位论文目录一、摘要……………………………………………………………1（一）中文摘要……………………………………………………1（二）英文摘要……………………………………………………3二、正文……………………………………………………………6（一）前言…………………………………………………………6（二）对象和方法…………………………………………………7（三）结果…………………………………………………………11（四）讨论…………………………………………………………17（五）结论…………………………………………………………21（六）参考文献……………………………………………………22三、综述……………………………………………………………26（一）综述…………………………………………………………26（二）参考文献……………………………………………………29四、附录……………………………………………………………31五、致谢……………………………………………………………32 大连医科大学硕士学位论文血清半乳糖凝集素3与糖尿病肾病患者心血管事件的关系研究生姓名：赵佳星指导教师：万美燕教授专业名称：内科学摘要目的：研究血清半乳糖凝集素-3（Galectin-3,Gal-3）水平与糖尿病肾病（Diabetickidneydisease,DKD）患者的心血管危险因素和心脏结构及功能的相关关系，进一步探究血清Gal-3与DKD患者发生心血管事件的关系，为临床中早期易发生心血管事件的DKD患者的诊断及治疗提供新的思路。方法：选择2016年10月至2017年4月于青岛市市立医院（本部）肾内科住院的尿白蛋白肌酐比（ACR）>30mg/g的非透析糖尿病肾病患者66例为实验组，其中微量白蛋白尿组（30mg/g≤ACR<300mg/g）患者30例，大量白蛋白尿组（ACR≥300mg/g）患者36例。对照组患者选自同期于青岛市市立医院（本部）内分泌科住院的2型糖尿病患者20例和于体检中心体检的健康人20例。使用酶联免疫吸附法（ELISA）测定所有入选患者血清Gal-3水平，根据DKD患者血清Gal-3水平的四分位数将DKD患者分为Ⅰ组（Gal-3<71.87pg/ml）、Ⅱ组（71.87pg/ml≤Gal-3<79.51pg/ml）、Ⅲ组（79.51pg/ml≤Gal-3<122.11pg/ml）、Ⅳ组（Gal-3≥122.11pg/ml）；心脏超声仪测定患者的左房前后径（LAD）、左室舒张末期前后径（LVDd）、左室后壁厚度（LVPW）、室间隔厚度（IVS），并计算患者左室质量（LVM）、左室质量指数（LVMI）、左室射血分数（LVEF）、二尖瓣E峰A峰比（E/A）；同时收集患者的临床资料和血生化指标。最后对血清Gal-3水平与DKD患者的各实验室指标及超声心动图测定并计算的心脏相关指标进行统计学分析。结果：共纳入研究病例106例，所有患者血清Gal-3水平波动于28.72～387.58pg/ml，DKD患者血清Gal-3的平均水平比对照组患者血清Gal-3的平均水平比较高。DKD患者糖尿病病程（DD）的延长、血肌酐（Scr）的升高及估算肾小球滤过率（eGFR）的降低，与对照组相比，有明显的统计学差异（P均<0.05）。单因素相关分析显示，血清Gal-3水平与入选的66例DKD患者的合并高血压比例（r=0.297,P=0.015）、收缩压（SBP）（r=0.531，P<0.001）、低密度脂蛋白胆固醇1 大连医科大学硕士学位论文（LDL-C）（r=0.257，P=0.037）、血尿酸（UA）（r=0.405，P=0.001）、血肌酐（Scr）（r=0.388，P=0.001）、糖化血红蛋白（HbA1c）（r=0.283，P=0.021）、尿白蛋白肌酐比（ACR）（r=0.522，P<0.001）、B型钠尿肽（BNP）（r=0.753，P<0.001）、肌钙蛋白I（cTnI）（r=0.565，P<0.001）水平呈正相关，与eGFR（r=-0.519，P<0.001）水平呈负相关；以血清Gal-3水平为因变量，以与血清Gal-3水平有相关性的因素为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示cTnI、BNP是影响血2清Gal-3水平的主要因素（决定系数R=0.618）。随着血清Gal-3水平升高，DKD患者LAD、LVDd、LVPW、IVS、LVM、LVMI、LVH%均显著升高（P均<0.05），而LVEF显著下降（P<0.05）。单因素相关分析显示，血清Gal-3水平与DKD患者的LAD（r=0.349,P<0.05）、LVDd（r=0.472,P<0.05）、LVPW（r=0.398,P<0.05）、LVM（r=0.567,P<0.05）、LVMI（r=0.227,P<0.05）、LVH%（r=0.215,P<0.05）呈正相关，与DKD患者的LVEF呈负相关（r=-0.389,P<0.05）。结论：血清Gal-3水平不仅与DKD患者合并高血压比例、SBP、BNP、cTnI、HbA1c、LDL-C、UA、Scr、ACR、eGFR等多项心血管危险因素相关，亦与DKD患者的LAD、LVDd、LVPW、LVM、LVMI、LVEF、LVH等代表心脏结构和功能的指标相关。Gal-3可能是DKD患者早期发生心血管事件的预测因子。关键词：半乳糖凝集素-3糖尿病肾病心血管事件2 大连医科大学硕士学位论文Relationshipofserumgalectin-3andcardiovasculareventsindiabetickidneydiseasepatientsMasterdegreecandidate:ZhaoJiaxingSupervisorProfessor:WanMeiyanMajor:InternalMedicineAbstractObjective:Tostudythecorrelationbetweenserumgalectin-3(Gal-3)level,andseveralcardiovascularriskfactors,cardiacstructureandfunctionindiabetickidneydisease(DKD)patients.TofurtherexploretherelationshipsbetweenserumGal-3andcardiovasculareventsinDKDpatients.ToprovideanewtrainofthoughtfortheclinicaldiagnosisandtreatmentofDKDpatientswhopronetocardiovascularevents.Methods:Atotalof66DKDpatientswithrenalmedicineinhospitalwhowerenotdialysisandwhoseurinaryalbumincreatinineratio(ACR)>30mg/gwereincludedinthepresentstudybetweenOct2016andApr2017.30patientswithmicroalbuminuria(30mg/g≤ACR<300mg/g)and36patientswithalargenumberofalbuminuria(ACR≥300mg/g).And20patientswithtype2diabetesand20healthypeoplewereenrolledinthestudy.SerumGal-3wasmeasuredbyELISA.DKDpatientswerecategorizedintofourgroupsaccordingtothequartilesofGal-3:groupⅠ(Gal-3<71.87pg/ml),groupⅡ(71.87pg/ml≤Gal-3<79.51pg/ml),groupⅢ(79.51pg/ml≤Gal-3<122.11pg/ml),groupⅣ(Gal-3≥122.11pg/ml).Allpatientswereexaminedbytransthoracicechocardiographytomeasureandcalculateleftatrialdiameter(LAD),leftventriculardiameterattheendofdiastole(LVDd),posteriorwallofleftventricle(LVPW),interventricularseptum(IVS),leftventriclarmass(LVM),leftventriclarmassindex(LVMI),ejectionfraction(LVEF),theratiooftheearly(E)tolate(A)ventricularfillingvelocities(E/Aratio).Atthesametimethepatient'sclinicaldataandbloodbiochemicalindexeswerecollected.Interrelationsamongaboveparameterswereexaminedstatistically.3 大连医科大学硕士学位论文Results:Atotalof106patientswereenrolled,andtheserumgal-3levelofallpatientswasfluctuatedat28.72~387.58pg/ml,andtheaveragelevelofserumgal-3inDKDpatientswashigherthanthatofserumgal-3inpatientsofcontrolgroup.Comparedwithcontrolgroup,thechangeofdiabetesduration(DD),serumcreatinine(Scr)andestimatedglomerularfiltrationrate(eGFR)wasstatisticallysignificantinDKDpatients(P<0.05).Amongthem,66patientswereincludedinDKD,andsinglefactorcorrelationanalysisshowedthatserumgal-3levelofDKDpatientshadpositivecorrelationwiththecombinedhypertension(r=0.297,P=0.015),SBP(r=0.531,P<0.001),LDL-C(r=0.257,P=0.037),UA(r=0.405,P=0.001),Scr(r=0.388,P=0.001),HbA1c(r=0.283,P=0.021),ACR(r=0.522,P<0.001),BNP(r=0.753,P<0.001),cTnI(r=0.565，P<0.001)andhadnegativecorrelationwitheGFR(r=-0.519,P<0.001).Gal-3asthedependentvariable,andfactorswhocorrelatedwithserumlevelsofGal-3asindependentvariables,accordingtotheresultsofmultiplestepwiseregressionanalysis,cTnIandBNParethemainfactorsinfluencingthelevelofserumGal-3(determinationcoefficientR2=0.618).Moreover,withelevatedserumGal-3levels,LAD,LVDd,LVPW,IVS,LVM,LVMIandLVH%weresignificantlyincreased(P<0.05),andLVEFdroppedsignificantly(P<0.05).ThesinglefactorcorrelationanalysisshowedthattheserumGal-3levelsofpatientswithDKDhadpositivecorrelationwithLAD(r=0.349,P<0.05),LVDd(r=0.472,P<0.05),LVPW(r=0.398,P<0.05),LVM(r=0.567,P<0.05),LVMI(r=0.227,P<0.05),LVH%(r=0.215,P<0.05)andhadnegativecorrelationwithLVEF(r=-0.389,P<0.05).Conclusions:ThelevelofserumGal-3isnotonlyassociatedwithseveralcardiovascularriskfactorssuchasthrproportionofcombinedhypertension,SBP,BNP,cTnI,HbA1c,LDL-C,UA,Scr,ACR,eGFR,butassociatedwiththeindicatorsrelatedtocardiacstructureandfunctionsuchasLAD,LVDd,LVPW,LVM,LVMI,LVHandLVEFinDKDpatients.Gal-3maybeariskfactortopredictcardiovascularevents4 大连医科大学硕士学位论文happeninDKDpatients.Keywords:Galectin-3DiabetickidneydiseaseCardiovascularevents5 大连医科大学硕士学位论文血清半乳糖凝集素3与糖尿病肾病患者心血管事件的关系（一）前言糖尿病肾病（Diabetickidneydisease,DKD）是糖尿病患者常见的慢性微血管并发症之一，随着糖尿病患者的人数不断增多，DKD已成为慢性肾脏病（Chronickidneydisease,CKD）的主要病因之一[1-2]。DKD往往起病隐匿，早期临床症状不明显，当发现有大量蛋白尿时，其进展至终末期肾病(ESRD)的速度大约是其他肾脏病变的14倍[2]。在我国DKD导致的ESRD的比例在逐年的上升，而且在发达国家，DKD是ESRD发生的重要原因[3,4]。随着DKD的进展，DKD患者发生心血管事件，如心力衰竭、恶性心律失常、心肌梗死、脑卒中等的风险显著升高[5]，而心血管事件的发生又大大的影响了患者的生活质量和预期寿命。国外的一项从1998年到2009年的随访研究显示，DKD患者发生心血管事件尤其是心肌梗死的风险比与健康人及非糖尿病的ESRD患者相比分别为5.24和2.43[6]。因此早期筛选出易发生心血管事件的DKD患者，采取有效的措施延缓DKD的进展对提高患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。目前临床上主要以利钠肽(BNP和NT-proBNP)和肌钙蛋白为生物标志物来评估心血管事件风险[7-8]，但对于DKD患者有明显的局限性[9]。慢性高糖环境下通过非酶糖化产生的晚期糖基化终末产物（Advancedglycationendproducts,AGEs）在DKD的发病及进展中发挥重要的作用[10]。而半乳糖凝集素-3（Galectin-3,Gal-3）作为AGEs的受体之一，影响肾小球结构的重塑，可能参与了DKD的发病过程[11]。目前血清Gal-3在慢性心力衰竭的诊断和判断预后中的作用受到越来越多的学者的广泛关注，而且Gal-3作为判断慢性心力衰竭患者预后的指标已经被美国食品药品监督管理局批准[12]。近期研究表明，血清Gal-3对评估慢性肾脏病患者的心脏重塑及心血管事件风险的发生具有重要意义。国内尚未见针对DKD患者的相关研究。本研究通过测定DKD患者血清Gal-3水平，分析Gal-3与心血管危险因素及心脏结构和功能相关指标的相关性，进一步评估血清Gal-3水平与DKD患者发生心血管事件的关系，旨在寻找一种能早期预测DKD患者发生心血管事件的新型血液指标。6 大连医科大学硕士学位论文（二）对象与方法一、对象1.病例选择标准（1）DKD诊断标准1）临床诊断标准：出现大量蛋白尿的糖尿病患者，或出现微量白蛋白尿且糖尿病病程在10年以上的1型糖尿病患者，或合并糖尿病视网膜病变的任何一期慢性肾脏病患者，均可诊断为DKD[13]。2）病理诊断标准：肾穿刺活检结果符合DKD肾小球病理分级标准：Ⅰ级：肾小球基底膜单纯增厚；Ⅱa级：轻度系膜基质增宽；Ⅱb级：重度系膜基质增宽；Ⅲ级：一个以上结节性硬化(Kimmelstiel-Wilson病变)；Ⅳ级：晚期糖尿病肾小球硬化[14]。（2）纳入标准符合DKD临床或病理诊断标准，且排除感染、发热、血糖过高、月经等影响后，尿微量白蛋白肌酐比（ACR）在3个月内有2次大于30mg/g的患者。（3）排除标准1）排除行肾脏替代治疗者和非糖尿病肾病等其他肾脏病者；2）排除合并自身免疫性疾病、恶性肿瘤、严重肝病、原发性甲状旁腺功能亢进疾病者；3）排除近1月内合并严重感染、手术、外伤者；4）排除合并先天性心脏病、接受过冠状动脉搭桥术或者冠状动脉支架置入术、心功能不全者（NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级）；5）排除精神异常、妊娠、哺乳期、不能配合实验及无意愿参与本实验者。2.实验分组（1）对照组健康组：选择20例于2016年10月至2017年4月在青岛市市立医院（本部）体检中心体检的健康人。其中男性8例，女性12例。年龄46～65岁，平均年龄57.18.9岁。DM组：选择20例符合糖尿病诊断标准的于2016年10月至2017年4月在青岛市市立医院（本部）内分泌科住院的2型糖尿病（T2DM）患者（尚未出现任何7 大连医科大学硕士学位论文糖尿病相关慢性并发症）。其中男性8例，女性12例。年龄38～85岁，平均年龄10.9岁。66.1（2）实验组DKD组：选择66例于2016年10月至2017年4月在青岛市市立医院（本部）肾内科住院的糖尿病肾病患者为实验组，其中男性46例，女性20例，年龄36～82岁，平均61.910.8岁。根据ACR将DKD患者分为微量白蛋白尿组（30mg/g300mg/g），其中微量白蛋白尿组患者30例（男性19例，女性11例），年龄36～80岁，平均62.411.9岁；大量白蛋白尿组患者36例（男性27例，女性9例），年龄42～82岁，平均61.49.9岁。二、方法1.基本资料：收集患者的年龄、性别、身高（cm）、体重（kg）、吸烟史、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、糖尿病病程（DD），以及是否合并高血压。计算体重指数（BodyMassIndex,BMI），BMI=kg÷cm2×104。计算体表面积（BodySurfaceArea,BSA），成年男性BSA=0.00607×cm+0.0127×kg－0.0698，成年女性BSA=0.00586×cm+0.0126×kg－0.0461。2.血生化指标检测（1）常规生化检测：空腹血糖（Glu）、白蛋白（Alb）、血尿酸（UA）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、钙（Ca）、磷（P）；采用贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司的原产地为日本的全自动生化分析仪（商品名：AU5800系列）检测。（2）血红蛋白（Hb），比色法检测；C反应蛋白（CRP），免疫透射比浊法检测；B型钠尿肽（BNP），速率散射比浊法检测；糖化血红蛋白（HbA1c），阳离子交换色谱法检测；甲状旁腺素（PTH），化学发光免疫测定法检测；肌钙蛋白I（cTnI），免疫荧光法检测；尿微量白蛋白肌酐比（ACR），快速免疫比浊法检测。以上指标均由护士抽取患者入院次日清晨空腹上肢静脉血送本院检验科检测获得，检测时间与抽血时间间隔不超过6小时。8 大连医科大学硕士学位论文采用MORD简化公式评估肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR），eGFR[mL/(min•1.73m2)]=186×Scr-1.154×年龄-0.203×（0.742女性），Scr为血肌酐值（mg/dl），单位换算：1mg/dl=88.41umol/L。3.半乳糖凝集素-3检测（1）实验标本收集抽取患者入院次日清晨空腹时肘部静脉血，将抽取的血液放置于室温下10-20分钟使其自然凝固后，使用台式低速离心以2000-3000转/分的速率离心20分钟左右，离心后仔细收集上清2ml，放至ER管中。收集上清过程中如有沉淀出现则需再次离心。收集后的标本放于-80℃保存备用。收集标本期间已经保存备用的标本应减少冻融次数。待实验标本收集齐后统一在中心实验室采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定。（2）实验标本检测1）实验试剂及使用器械实验试剂：HumanGalectin-3ELISAKIT，广州威佳科技有限公司实验仪器台式低速离心：北京医用离心机厂-80℃冰箱：青岛海尔股份有限公司酶联免疫检测仪：南京华东电子集团医疗装备有限责任公司37℃恒温箱：上海阳光实验仪器有限公司2）操作步骤1试剂盒从冷藏环境中取出后放置室温下平衡30分钟。2加样：在酶标包被板上设空白对照孔、标准品孔、待测样品孔。空白对照孔不加样品和酶标试剂，标准品孔中加入稀释后的标准品稀释液50μl，待测样品孔中先加样品稀释液40μl，然后再加待测样品10μl。加样时将样品加于酶标包被板底部，尽量不触及孔壁，轻轻晃动混匀。3温育：封板膜封板后放入密封袋中置37℃恒温箱中温育30分钟。4配液：将30倍浓缩洗涤液用蒸馏水30倍稀释后备用。5洗涤：温育30分钟后将酶标包被板取出，轻轻揭开封板膜后弃去液体，甩干，然后每孔中加满配制好的洗涤液，静置30秒后弃去，拍干，如此重复5次。9 大连医科大学硕士学位论文6加酶：除空白对照孔外，其余每孔加入50μl酶标试剂。7温育：再次用封板膜封板后放入密封袋中置37℃恒温箱中温育30分钟。8洗涤：温育30分钟后将酶标包被板取出，轻轻揭开封板膜后弃去液体，甩干，然后每孔中加满配制好的洗涤液，静置30秒后弃去，拍干，如此重复5次。9显色：每孔先加入显色剂A50μl，再加入显色剂B50μl，轻轻震荡混匀，37℃避光显色10分钟。10终止：每孔加入终止液50μl，终止反应。11测定：以空白对照孔调零，450nm波长依序测量各孔的吸光度（OD值）。加入终止液后15分钟以内完成测定。12计算：以OD值为纵坐标，标准品浓度为横坐标，绘制出标准曲线，并得出标准曲线方程。将测得的样品的OD值带入标准曲线方程算出样品的相应浓度，再乘以稀释倍数。3.心脏结构和功能检测：使用飞利浦公司的iE33彩色超声仪由一名固定的心脏超声科医生测量并计算反映患者心脏结构和功能的指标：左房前后径（LAD）、左室舒张末期前后径（LVDd）、室间隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW）、左室射血分数（LVEF）、左室质量（LVM）、左室质量指数（LVMI）、二尖瓣E峰A峰比（E/A）。根据Devereux校正公式计算LVM[15]。LVMI=LVM/BSA。左室肥厚（LVH）22定义为LVMI（男）>130g/m，LVMI（女）>100g/m。三、统计学分析采用SPSS17.0软件进行数据的统计学处理。检验变量是否符合正态分布使用单样本K-S检验。符合正态分布的计量资料用xs表示，判断方差齐性采用方差同质性检验方法，当方差齐时，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用独立样本t检验，方差不齐时，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，组间两两比较采用Mann-WhitneyU检验。非正态分布的计量资料用中位数M(P25,P75)表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，组间两两比较采用Mann-Whitney2U检验。计数资料用频数和百分比表示，多组比较采用检验，组间两两比较采用Mann-WhitneyU检验。Gal-3与连续变量的相关关系采用Pearson相关分析，与定序变量的相关关系采用Spearman相关分析。使用多元逐步回归分析影响血清Gal-3水平的主要因素。P<0.05视为差异有统计学意义，P<0.01视为差异显著。10 大连医科大学硕士学位论文（三）结果1.对照组和实验组基本资料及实验室指标的比较结果（1）对照组和实验组基本资料的比较结果健康组：纳入健康人20例，平均年龄（57.18.9）岁，男性占40.0%，有吸2烟史患者占28.3%，平均体重指数（23.376.14）kg/m。DM组：纳入2型糖尿病患者20例，平均年龄（66.110.9）岁，男性占40.0%，有吸烟史患者占25.0%，合并高血压患者占50.0%，糖尿病病史（12.84.3）年，2平均体重指数（25.985.04）kg/m。微量白蛋白尿组：DKD组中微量白蛋白尿组30例，平均年龄（62.411.9）岁，男性占63.3%，有吸烟史患者占22.6%，合并高血压患者占70.0%，糖尿病病2史（15.15.8）年，平均体重指数（26.814.91）kg/m。大量白蛋白尿组：DKD组中大量白蛋白尿组36例，平均年龄（61.49.9）岁,男性占75.0%，有吸烟史患者占47.2%，合并高血压患者占75.0%，糖尿病病史2（17.06.1）年，平均体重指数（25.513.74）kg/m。4组之间的年龄、性别、吸烟史、BMI变化无统计学意义（P>0.05）（表1），具有同质性。除健康组外，另外3组间合并高血压比例比较无统计学意义（P>0.05）；3组间糖尿病病程的变化明显，有统计学意义（P<0.05）；与DM组相比，微量白蛋白尿组患者和大量白蛋白尿组患者DD升高明显，差异有统计学意义（P<0.05）；与微量白蛋白尿组患者相比，大量白蛋白尿组患者DD升高明显，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。表1对照组和实验组基本资料比较项目健康组DM组微量白蛋白尿组大量白蛋白尿组P（n=20）（n=20）（n=30）（n=36）年龄（岁）57.18.966.110.962.411.961.49.90.293男性[例（%）]40.055.063.375.00.289吸烟史[（%）]28.325.022.647.20.079高血压[例（%)]-50.070.075.00.150DD（年）bb,c-12.84.315.15.817.06.10.0322BMI（kg/m）23.376.1425.985.0426.814.9125.513.740.503b注：DM：糖尿病组；DD：糖尿病病程；BMI：体重指数；与DM相比P<0.05；与微量白蛋白尿c组相比P<0.0511 大连医科大学硕士学位论文（2）对照组和实验组Gal-3、Scr、eGFR的比较结果所有患者血清Gal-3水平波动于28.72～387.58pg/ml，健康组血清Gal-3水平波动于28.72～42.51pg/ml，DM组患者血清Gal-3水平波动于33.75～68.69pg/ml，DKD组患者血清Gal-3水平波动于60.68～387.58pg/ml。DKD组患者血清Gal-3的平均水平较健康组和DM组血清Gal-3的平均水平偏高。健康组、DM组、微量白蛋白尿组和大量白蛋白年组比较Gal-3、Scr、eGFR变化有统计学意义（P<0.05）（表2）。DM组的Gal-3、Scr水平与健康组相比明显升高，而eGFR明显下降，变化有统计学意义（P<0.05）（表2）微量白蛋白尿组患者和大量白蛋白尿组患者的Gal-3、Scr水平与健康组和DM组相比明显升高，而eGFR明显下降，变化有统计学意义（P<0.05）（表2）。大量白蛋白尿组患者的Gal-3、Scr水平与微量白蛋白尿组患者相比明显升高，而eGFR明显下降，变化有统计学意义（P<0.05）（表2）。表2对照组和实验组Gal-3、Scr、eGFR的比较健康组DM组微量白蛋白尿组大量白蛋白尿组项目P（n=20）（n=20）（n=30）（n=36）Gal-3（pg/ml）aa,ba,b,c37.1210.0158.0710.3282.5630.73133.8784.960.000Scr（umol/L）aa,ba,b,c42.51（37.82,53.64）50.26（45.49,60.76）74.85（63.86,91.04）126.26（89.68,321.31）0.000eGFRaa,ba,b，c125.64（112.49,131.71）114.36（103.38,118.42）85.92（67.48,105.93）43.79（16.31,72.42）0.000ab注：DM：糖尿病组；Gal-3：半乳糖凝集素-3；Scr：血肌酐；eGFR：估算肾小球滤过率；与健康相比P<0.05；与DM组相比P<0.05，c与微量白蛋白尿组相比P<0.052.血清Gal-3水平与DKD患者的心血管危险因素的比较分析结果以入选的DKD患者的血清Gal-3水平的四分位数将DKD患者分为4组：Ⅰ组（Gal-3<71.87pg/ml）、Ⅱ组（71.87pg/ml≤Gal-3<79.51pg/ml）、Ⅲ组（79.51pg/ml≤Gal-3<122.11pg/ml）、Ⅳ组（Gal-3≥122.11pg/ml）。（1）血清Gal-3水平与DKD患者基本资料的比较结果12 大连医科大学硕士学位论文血清Gal-3水平与DKD患者的年龄、性别、吸烟史、糖尿病病程、合并高血压、BMI比较无统计学差异（P>0.05），与SBP比较有统计学差异（P<0.05），且Gal-3水平最高的Ⅳ组的SBP较其余三组显著升高（P<0.05）（表3）。（2）血清Gal-3水平与DKD患者肾功能损伤相关指标的比较结果DKD患者的BUN、Scr、ACR、UA随着血清Gal-3水平的升高而升高，而eGFR随着血清Gal-3水平的升高而下降，且上述五个指标的变化有统计学差异（P<0.05）；并且Gal-3水平最高的Ⅳ组的Scr较其余三组升高明显（P<0.05）（表3）。DKD患者的PTH的水平随着血清Gal-3水平的升高变化不明显，无统计学意义（P>0.05）（表3）。（3）血清Gal-3水平与DKD患者代谢相关指标比较结果DKD患者的Glu、HbA1c的水平随着血清Gal-3水平的升高而明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）；Gal-3水平最高的Ⅳ组的Glu、HbA1c均显著高于Ⅰ组（P<0.05）（表3）。DKD患者的Hb、Alb、TC、LDL-C的水平随着血清Gal-3水平的升高变化不明显，无统计学意义（P>0.05）（表3）。（4）血清Gal-3水平与DKD患者钙磷代谢指标比较结果DKD患者的Ca、P水平随着血清Gal-3水平的升高变化不明显，无统计学意义（P>0.05）（表3）。（5）血清Gal-3水平与DKD患者心脏血液有关指标比较结果DKD患者的BNP、cTnI的水平随着血清Gal-3水平的升高而明显升高，变化有统计学差异（P<0.05）；与Ⅰ组相比，Gal-3水平最高的Ⅳ组的BNP、cTnI升高有统计学意义（P<0.05）（表3）。13 大连医科大学硕士学位论文表3DKD患者的基本资料和实验室指标项目Ⅰ组（n=17）Ⅱ组（n=16）Ⅲ组（n=17）Ⅳ组（n=16）P年龄（岁）59.712.863.49.263.712.360.88.30.646男性[例（%）]64.781.370.662.50.657吸烟史[例（%）]29.443.841.231.30.781高血压[例（%）]58.862.582.487.50.1681DD（年）14.13.914.96.618.07.517.65.00.153BMI（kg/m2）26.84.926.35.126.34.225.02.90.7001,2,3SBP（mmHg）132.811.2136.69.1141.09.8153.518.50.00222BUN（mmol/L）6.09(5.00,15.24)5.40(4.72,8.51)8.81(5.91,22.00)9.98(6.45,27.35)0.04311,21,2,3Scr（umol/L）65.57(52.93,76.46)79.16(66.47,87.71)111.37(103.23,163.53)309.22(136.85,453.85)0.000111,2UA（umol/L）297.457.5415.9132.4453.189.7517.0108.60.000Hb（g/L）122.922.5131.424.7112.728.4116.629.10.2022Alb（g/L）38.14.439.44.435.77.634.95.90.112TC（mmol/L）5.141.395.102.115.421.065.011.010.864LDL-C（mmol/L）3.170.753.640.823.421.033.760.920.25011Glu（mmol/L）6.462.357.703.639.002.939.723.080.0151,2,3HbA1c（%）8.51.58.91.18.72.110.92.60.002CRP（mg/L）2.031.201.741.622.001.312.211.470.8201,21,2ACR（mg/g）89.5(34.9,325.2)138.5(84.4,259.8)1742.8(538.0,3514.2)3044.2(847.6,4335.1)0.000Ca（mmol/L）2.31(2.10,2.34)2.26(2.19,2.32)2.28(2.12,2.30)2.28(2.20,2.32)0.821P（mmol/L）1.30(1.13,1.54)1.11(0.96,1.38)1.30(1.18,1.49)1.23(1.03,1.32)0.159PTH（ng/L）46.0326.3953.6521.5149.9021.0355.9321.500.61511,21,2,3BNP（pmol/L）39.5(15.3,83.8)122.0(54.0,168.3)178.0(107.5,392.5)446.5(356.5,588.8)0.0001,21,2cTnI（pg/ml）0.120.080.160.140.390.160.400.120.0001,21,2,3eGFR100.2716.1286.7622.9243.1118.1224.8616.650.000注：DKD：糖尿病肾病；Gal-3：半乳糖凝集素3；DD：糖尿病病程，BMI：体重指数；SBP：收缩压；BUN：尿素氮；Scr：血肌酐；Hb：血红蛋白；Alb：白蛋白；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Glu：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；CRP：C反应蛋白；ACR：尿白蛋白肌酐比；PTH：甲状旁腺素；BNP：B型钠尿肽；cTnI：肌钙蛋白I；eGFR：估算肾小球滤过率[mL/（min•1.73m2）]。Ⅰ组（Gal-3<71.87pg/ml）、Ⅱ组（71.87pg/ml≤Gal-3<79.51pg/ml）、Ⅲ组（79.51pg/ml≤Gal-3<122.11pg/ml）、Ⅳ组（Gal-3≥122.11pg/ml），P值为4组总体的比较，1与Ⅰ组比较P<0.05，2与Ⅱ组比较P<0.05，3与Ⅲ组比较P<0.05。14 大连医科大学硕士学位论文3.血清Gal-3水平与DKD患者心血管危险因素的相关性分析血清Gal-3与DKD患者合并高血压、SBP、LDL-C、UA、Scr、HbA1c、ACR、BNP、cTnI呈正相关，与eGFR呈负相关（P<0.05）（表4）。表4血清Gal-3水平与DKD患者心血管危险因素的相关性项目合并高血压SBPLDL-CUAScrHbA1cACRBNPcTnIeGFRr0.2970.5310.2570.4050.3880.2830.5220.7530.565-0.519p0.0150.0000.0370.0010.0010.0210.0000.0000.0000.000注：Gal-3：半乳糖凝集素3；SBP：收缩压；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；UA：血尿酸；Scr：血肌酐；HbA1c：糖化血红蛋白；ACR：尿白蛋白肌酐比；BNP：B型钠尿肽；cTnI：肌钙蛋白I；eGFR：估算肾小球滤过率多元逐步回归分析：以Gal-3为因变量，以与血清Gal-3水平有相关性的心血管危险因素为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示，cTnI、BNP是影响血2清Gal-3水平的主要因素（决定系数R=0.618）（表5）。表5多元逐步回归分析影响血清Gal-3的相关因素因素βtPBNP0.6257.2740.000cTnI0.2823.2750.002注：Gal-3：半乳糖凝集素3；cTnI：肌钙蛋白I；2BNP：B型钠尿肽；R=0.6184.血清Gal-3水平与DKD患者的心脏结构和功能相关指标的相关关系随着血清Gal-3水平升高，LAD、LVDd、LVPW、IVS、LVM、LVMI、LVH%水平升高明显，LVEF明显下降，变化有统计学差异（P<0.05）（表6）。单因素相关分析显示，血清Gal-3水平与DKD患者LAD、LVDd、LVPW、LVM、LVMI、LVH%呈正相关，与LVEF呈负相关（表7）15。 大连医科大学硕士学位论文表6血清Gal-3水平与心脏结构和功能的比较项目Ⅰ组（n=17）Ⅱ组（n=16）Ⅲ组（n=17）Ⅳ组（n=16）PLAD（mm）32.593.2434.442.8536.594.1838.134.300.000LVDd（mm）44.183.2845.812.8847.414.4949.693.500.000LVPW（mm）9.380.919.891.0710.440.9511.241.060.000IVS（mm）10.060.8610.630.9610.560.5911.141.010.008LVM（g）143.4818.78164.6227.68179.2828.49210.8329.710.0002LVMI（g/m）87.4118.0098.7123.63101.4524.74120.4726.500.003LVEF（%）61.23.059.33.158.03.255.82.80.000E/A<1（%）64.7（11/17）75.0（12/6）82.4（14/17）87.5（14/16）0.427LVH（%）35.3（6/17）50.0（8/16）64.7（11/17）68.8（11/16）0.023注：LAD：左房前后径；LVDd：左心室舒张末期前后径；LVPW：左室后壁厚度；IVS：室间隔厚度；LVM：左室质量；LVMI：左室质量指数；LVEF：左室射血分数；E/A：二尖瓣E峰A峰比；LVH：左室肥厚表7血清Gal-3水平与DKD患者心脏结构和功能的相关性项目LADLADdLVPWIVSLVMLVMILVEFE/A<1LVH%r0.3490.4720.3980.2350.5670.227-0.3890.2030.215p0.0040.0000.0010.0570.0000.0070.0010.1020.001注：LAD：左房前后径；LVDd：左心室舒张末期前后径；LVPW：左室后壁厚度；IVS：室间隔厚度；LVM：左心室质量；LVMI：左心室质量指数；LVEF：左室射血分数；E/A：二尖瓣E峰A峰比；LVH：左室肥厚16 大连医科大学硕士学位论文（四）讨论近年来，随着生活方式和人口老龄化的改变，糖尿病等代谢性疾病所导致的终末期肾病(ESRD)有逐年增加的趋势，不管是1型糖尿病还是2型糖尿病，30%-40%的患者可能会出现肾损害，而且2型糖尿病患者中约5%的患者诊断为糖尿病的同时就已经存在了糖尿病性的肾损害。1980年到2013年期间，我国的糖尿病患者的患病率已经从大约1%增长到约11％，目前我国糖尿病患者有大约1.1亿人，加上尚未被诊断的糖尿病患者，中国目前为世界上糖尿病人口最多的国家[16,17]。大量流行病学研究表明，糖尿病是心血管疾病的独立危险因素。糖尿病肾病（DKD）是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，其发病率逐年上升，成为糖尿病患者致残病死的主要原因。DKD患者由于糖代谢异常、胰岛素抵抗、体内毒素蓄积、血管内皮损伤等原因，成为心血管疾病的高发人群，而心血管疾病也是DKD患者死亡的主要原因，相关研究显示，DKD患者心血管疾病患病率高达62.11%，且随着患者肾功能的减退，心血管疾病的患病率逐渐升高[18]。随着DKD患病率逐年增加，其造成的病死率增长迅速，给社会带来沉重的负担，已成为形势严峻的公共卫生问题。大多数DKD患者因为心血管疾病等相关原因在进展到ESRD前已经死亡[19]。在我国糖尿病肾病（DKD）已逐步成为ESRD的主要病因[20]，带来了较为严重的社会经济负担。而DKD患病率的增加与心血管疾病死亡率的上升有直接关系[21]。本研究以非透析的DKD患者为研究对象，探讨血清Gal-3水平与DKD患者心血管危险因素和心脏结构和功能的相关性，进一步探究血清Gal-3与DKD患者心血管事件发生的关系，分析血清Gal-3预测DKD患者发生心血管事件风险的价值，为临床中早期易发生心血管事件的DKD患者的诊断及治疗提供新的思路。Gal-3是一种分子量为32kDa-35kDa的糖蛋白，属于多功能半乳糖结合凝集素家族中的一员，是在上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞表达的多功能凝集素蛋白，在人类基因组中由单个基因编码，位于第14对染色体上，其一级结构包括短的N-末端结构域、包含氨基乙酸-酪氨酸-脯氨酸的重复序列、包含碳水化合物结合区的C-末端结构[22,23]。目前研究认为，Gal-3通过调节细胞粘附、抗凋亡作用、调控细胞周期、与晚期糖基化终末产物（AGEs）结合、mRNA剪切等功能发挥生物学功能，是一个广谱的生物反应调节因子[24]。慢性高糖刺激下产生的AGEs在体内蓄积，通过多种机制参与了DKD的发生、发展，其中包括与其受体RAGE结合，17 大连医科大学硕士学位论文进而启动一系列受体转导途径导致多种生长因子与细胞因子的合成和释放，进而损伤血管内皮[25]。Gal-3作为AGEs受体之一通过下调介导细胞激活受体的表达、上调参与AGEs清除受体的表达、干扰细胞内晚期糖基化终末产物受体（theReceptorofAdvancedGlycationEndproducts,RAGE）和（或）AGE的信号转导、参与AGEs的内化和降解、阻止AGEs与RAGE的结合等在DKD中发挥作用[11,26,27]。我们比较了对照组与实验组患者的基本资料，结果显示健康组、DM组与微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组4组之间年龄、性别、吸烟史、BMI的变化无统计学差异，排除了年龄、性别等因素的影响。我们同时比较了对照组与实验组患者的Gal-3、Scr、eGFR水平，结果显示，微量白蛋白尿组患者和大量白蛋白尿组患者Gal-3、Scr的水平与健康组和DM组相比明显升高，而eGFR明显下降，4组中Gal-3、Scr和eGFR三个指标的变化有统计学差异。提示随着DKD进展，肾功能下降，血清Gal-3水平逐渐升高。这与DrechslerC等的研究结果相一致[28]。我们分析了DKD患者血清Gal-3水平与心血管危险因素的关系，结果显示血清Gal-3水平与多项心血管危险因素有关，包括SBP、BUN、Scr、ACR、UA、Glu、HbA1c、BNP、cTnI、eGFR，与合并高血压、SBP、LDL-C、UA、Scr、HbA1c、ACR、BNP、cTnI呈正相关，与eGFR呈负相关；以Gal-3为因变量，以与血清Gal-3水平有相关性的因素为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示，cTnI、BNP是影响血清Gal-3水平的主要因素。心血管危险因素包括传统意义上的危险因素和尿毒症相关因素，心血管传统意义上的危险因素包括年龄、性别、吸烟、脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病和糖耐量异常、肥胖、家族史，尿毒症相关危险因素包括细胞外液容积增加、贫血、动静脉内瘘等血液动力学相关危险因素、氧化应激、CRP等炎症反应和钙磷代谢异常、高同型半胱氨酸血症等代谢性危险因素。高尿酸血症已明确为心血管疾病发生发展的危险因素。血尿酸水平过高，加剧氧化应激，进而加重对细胞是损伤，亦可能导致心血管疾病的发生[29]。一项以普通人群为研究对象研究了Gal-3与心脏危险因素的关系，随访10年后发现血清Gal-3与多项心血管危险因素有关，包括年龄、血压、BMI、血脂、肾功能、BNP、微量白蛋白尿水平等[30]。DEAL-HF研究纳入232例心功能III-IV级患者，在随访观察6.5年后发现Gal-3水平与年龄、NT-proBNP成正相关，与eGFR、BMI成负相关，与心18 大连医科大学硕士学位论文力衰竭的病因及左室射血分数无关[31]。本研究以DKD患者为研究对象，分析了血清Gal-3与心血管危险因素的关系,发现Gal-3对于评估DKD患者心血管事件发生风险具有重要意义。本研究发现，DKD患者血清Gal-3水平与心脏结构和功能具有相关性，随着血清Gal-3水平升高，反映心脏结构和功能的指标也发生了变化，即LAD、LVDd、LVPW、IVS、LVM、LVMI、E/A<1和LVH所占比例均呈上升趋势，LVEF呈下降趋势，其中LAD、LVDd、LVPW、IVS、LVM、LVMI、LVEF及LVH所占比例的变化有统计学意义；Pearson相关分析显示，血清Gal-3水平与DKD患者LAD、LVDd、LVPW、LVM、LVMI、LVH所占比例呈正相关，与LVEF呈负相关。随着血清Gal-3水平升高，LVH所占比例是上升的，LVH是心血管疾病发生的危险因素。心脏重塑是在某些因素使心脏功能受损时在心腔代偿过程中心肌细胞、胶原纤维网、胞外基质等发生的相应变化。而LAD、LVDd、LVPW、LVMI、LVH均是反映心脏重塑的参数，因此本研究结果提示DKD患者血清Gal-3水平与心脏重塑有关，其可能参与DKD患者的心脏重塑过程。此前已有研究表明Gal-3通过调解心肌纤维化和炎症导致心肌重构[32]。SharmaUC等的一项基础研究发现Gal-3可引起大鼠心脏结构和功能改变，可能与Gal-3引起心脏巨噬细胞浸润有关[33]。另一项研究表明，Gal-3在左室重构的小鼠表达是增高的[34]。Lok等以240例心功能NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级的心力衰竭患者为研究对象，研究心力衰竭患者心脏超声的变化，其根据心衰患者的左心室舒张末期容积（LVEDV）变化，将患者分为三组，随访8.71.0年后发现各组间NT-proBNP水平无明显变化，而LVEDV降低组Gal-3水平较LVEDV增加组和LVEDV不变组均低，多因素分析显示Gal-3水平与LVEDV呈线性相关，进而提示Gal-3与心室重构相关，Gal-3在心脏重塑的病理生理过程中的发挥了重要的作用[35]。此外，心脏重塑是心力衰竭的发生机制之一，其与心力衰竭的进展和预后密切相关[36]。因此，动态监测DKD患者血清Gal-3水平有重要意义。在本研究中，监测DKD患者血清Gal-3水平的同时监测了BNP与cTnI水平发现，多元逐步回归分析显示，cTnI和BNP是影响血清Gal-3水平的主要因素。目前利钠肽(BNP和NT-proBNP)广泛应用于心力衰竭诊断、判断心衰预后、指导心衰治疗，血液中的BNP是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，左心功能不全时由心肌扩张而快速合成释放入血[37]。肾功能不全患者19 大连医科大学硕士学位论文的BNP水平升高，其中心力衰竭为主要因素，同时也与高磷血症、贫血及低白蛋白血症密切相关，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指出单纯利用BNP评估包括DKD在内的慢性肾脏病（CKD）患者心力衰竭需谨慎[9]。既往多项研究结果表明Gal-3和BNP在心力衰竭的诊断和对心力衰竭预后预测方面的特异性和敏感性各有优势[38,39]。联合测定Gal-3和BNP水平的价值优于任何单一标志物的作用。综上所述，DKD患者血清Gal-3水平与心血管危险因素及心脏结构和功能的变化相关。血清Gal-3水平和BNP成正相关，而且随着Gal-3水平升高，BNP呈上升趋势。提示Gal-3可能对DKD患者早期发生心血管事件有预测作用。在临床上监测Gal-3和BNP对于评估DKD患者心血管事件的发生和预后有一定的指导意义，可使临床医生更好的认识到DKD患者心血管方面整体状况，指导临床治疗。当然，本研究是单中心横断面观察性研究，存在样本量较小，结果具有一定的局限性，有必要在此基础上进行大样本前瞻性的临床研究；其次，本研究未能明确血清Gal-3水平在什么范围时将预示DKD患者可能发生心血管事件，这也是以后进一步研究的重要内容。20 大连医科大学硕士学位论文（五）结论1.血清Gal-3水平不仅与DKD患者合并高血压比例、SBP、BNP、cTnI、HbA1c、LDL-C、UA、Scr、ACR、eGFR等多项心血管危险因素相关，亦与DKD患者的LAD、LVDd、LVPW、LVM、LVMI、LVEF、LVH%等代表心脏结构和功能的指标相关。2.Gal-3可能对DKD患者早期发生心血管事件有预测作用。临床上监测Gal-3和BNP对于评估DKD患者心血管事件的发生和预后有一定的指导意义。21 大连医科大学硕士学位论文（六）参考文献[1]MaRCW.EpidemiologyofdiabetesanddiabeticcomplicationsinChina.Diabetologia,2018(Suppl1).[2]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(10):26-89.[3]NoordzijM,KramerA,DiezJMA,etal.RenalreplacementtherapyinEurope:asummaryofthe2011ERA–EDTARegistryAnnualReport[J].ClinicalKidneyJournal,2014,7(2):227-38.[4]张路霞,王海燕.从流行病学的角度探讨我国糖尿病肾病的发病趋势及对策[J].中华内科杂志,2010,49(9):804-805.[5]MolitchME,DefronzoRA,FranzMJ,etal.Diabeticnephropathy.[J].DiabetesCare,2003,26Suppl1(26Suppl1):S94.[6]ChangYT,WuJL,HsuCC,etal.Diabetesandend-stagerenaldiseasesynergisticallycontributetoincreasedincidenceofcardiovascularevents:anationwidefollow-upstudyduring1998-2009.[J].DiabetesCare,2014,37(1):277-85.[7]YancyCW,JessupM,BozkurtB,etal.2013ACCF/AHAguidelineforthemanagementofheartfailure:areportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundation/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines.[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,128(16):240-319.[8]OstermannM,LoJ,ToolanM,etal.Aprospectivestudyoftheimpactofserialtroponinmeasurementsonthediagnosisofmyocardialinfarctionandhospitalandsix-monthmortalityinpatientsadmittedtoICUwithnon-cardiacdiagnoses[J].CriticalCare,2014,18(2):R62.[9]DiseaseK.ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.KDIGO2012clinicalpracticeguidelinefortheevaluationandmanagementofchronickidneydisease[J].PolskieArchiwumMedycynyWewnȩtrznej,2013,120(7-8):300-306.[10]SinghR,BardenA,MoriT,etal.Advancedglycationend-products:areview.[J].Diabetologia,2001,44(2):129-146.[11]PuglieseG,PricciF,IacobiniC,etal.Accelerateddiabeticglomerulopathyin22 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大连医科大学硕士学位论文综述半乳糖凝集素-3在肾脏疾病中的作用赵佳星综述万美燕审校摘要：半乳糖凝集素-3（Galectin-3,Gal-3）是β-半乳糖结合凝集素家族的一员，主要在上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞中表达，具有多种生物学功能。目前研究认为，Gal-3是一个广谱的生物反应调节因子，通过调节细胞粘附、抗凋亡作用、mRNA剪切功能、调控细胞周期、与晚期糖基化终末产物结合等作用发挥其生物学功能。在胚胎发育过程中，Gal-3可促进肾发生并且在输尿管芽及其衍生物中高表达。Gal-3在肾脏中的作用较为复杂。近年来，Gal-3在肾纤维化中的作用受到广泛关注，本文针对Gal-3的一般特性和功能及其在肾脏相关疾病的发生及进展中的作用做一综述。关键词：半乳糖凝集素-3纤维化肾脏疾病1.半乳糖凝集素-3Gal-3是一种分子量为32kDa-35kDa的糖蛋白，属于多功能半乳糖结合凝集素家族的一员，是在上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞表达的多功能凝集素蛋白，在人类基因组中由单个基因编码，位于第14对染色体上，其一级结构包括氨基乙酸-酪氨酸-脯氨酸的重复序列、短的N-末端结构域、包含碳水化合物结合区的C-末端结构，Gal-3通过碳水化合物识别领域的碳水化合物独立机制调节多种生物过程[1-3]。Gal-3主要位于细胞质中，同时可以分泌到细胞外和进入细胞核内[1,4,5]。不同分布区域的Gal-3的作用也是不同的。细胞外的Gal-3在上皮细胞和细胞外基质之间起到重要的调节作用，并在胚胎发育成集合管中发挥作用[6]；细胞内的Gal-3通过阻断固有的凋亡通路对细胞的存活起到重要的作用；而核内的Gal-3对细胞增殖具有促进作用[2,3]。目前对于Gal-3的具体作用有一定的了解但并不完全。Gal-3把某些蛋白作为配体，包括纤维蛋白、层连蛋白和整合素现已知的配体，这些配体均为糖基化的基质蛋白[7]。Gal-3可以作为一种模式识别受体，通过结合聚糖在细菌，病毒，真菌和原生动物的表面起作用[8]。目前多项研究表明，Gal-3参与了组织纤维化的病理过程[7,9]。Gal-3水平的升高可能与肾脏纤维化的发生和发展有关，并且26 大连医科大学硕士学位论文可能通过其他机制增加了肾脏病的发生风险。2.半乳糖凝集素-3与肾纤维化肾纤维化是以内质网应激、成纤维细胞和肌成纤维细胞的激活、组织缺氧和微血管稀疏为主要特征,是各种慢性肾脏疾病进展到终末期肾脏病的一个常见的病理过程[10-12]。相关研究表明，肾纤维化和肾损害的程度在总胶原蛋白增加的Gal-3基因敲除的小鼠中更为严重，而细胞外基质和内吞胶原蛋白受体Endo180的表达还有肌成纤维细胞的合成在一定程度上是下降的[13]。表明Gal-3可以通过增加基质重塑，并阻碍细胞凋亡和减少纤维化来保护肾小管免受慢性损伤。同时，HendersonNC等证实了在单侧输尿管梗阻的进展性肾纤维化小鼠模型中Gal-3表达是上调的，及Gal-3的缺乏可防止肾脏肌成纤维细胞聚集、激活和纤维化[14]。巨噬细胞是肾纤维化病理过程中的关键细胞，Gal-3的表达与分泌联合巨噬细胞可促进肾脏纤维化过程。3.半乳糖凝集素-3与慢性肾脏病在慢性肾脏病早期的发病机制中Gal-3对肾脏纤维化起着重要作用[15]。Conall等人平均随访10.1年观察了2450例弗雷明汉后代参与者的肾脏预后结局，研究发现血清中高水平的Gal-3与肾小球滤过率的下降速率有关，且与慢性肾脏病的发生风险相关[15]。提示可以在临床上发现慢性肾脏病之前用血清Gal-3预测发生肾脏损伤的时间，以尽早提供慢性肾脏病的针对性治疗和疾病的预防。4.半乳糖凝集素-3与糖尿病肾病高糖环境下通过非酶糖化产生的晚期糖基化终末产物在糖尿病肾病的发病及进展中发挥重要的作用[16]。而Gal-3作为晚期糖基化终末产物的受体之一通过下调介导细胞激活受体的表达、上调参与晚期糖基化终末产物清除受体的表达、干扰细胞内RAGE和（或）晚期糖基化终末产物的信号转导、参与晚期糖基化终末产物的降解和内化、阻止晚期糖基化终末产物与RAGE的结合等在糖尿病肾病中发挥作用[17-19]。现已证实，在糖尿病肾病的动物模型中，Gal-3的表达是上调的[17]。也有研究表明，糖尿病患者的肾小球中Gal-3阳性细胞数目与尿蛋白排泄量之间存在明显的相关性，而与肾脏功能的下降成负相关[20]。提示糖尿病肾病中的Gal-3阳27 大连医科大学硕士学位论文性细胞浸润在其进展中起了重要作用，Gal-3的表达程度可能是糖尿病肾病预后不良的一个预测指标。总之，Gal-3的独特的结构特性决定了其具有多种的生物学功能，并在肾脏各种疾病的发病及进展中充当不同的角色。现已证明Gal-3在胚胎发育过程中可促进肾发生并在输尿管芽及其衍生物中高表达。此外Gal-3的浓度增加除了与肾脏的纤维化有关之外，还与慢性肾脏病的发病风险及肾功能下降相关。Gal-3通过对晚期糖基化终末产物的清除在糖尿病肾病中起保护性的作用。目前Gal-3在肾脏相关疾病中的确切作用尚不明确，本文通过对Gal-3的一般特性和功能及其在肾脏相关疾病的发生及进展中的可能作用进行阐述，仍将有必要进行更深入的研究，并以此来寻找以Gal-3为靶点为肾脏相关疾病的诊断及治疗提供新思路。28 大连医科大学硕士学位论文参考文献[1]FriedrichsJ,ManninenA,MullerDJ,etal.Galectin-3regulatesintegrinalpha2beta1-mediatedadhesiontocollagen-Iand-IV.JournalofBiochemistry,2008,283(47):32264–32272.[2]DavidsonPJ,DavisMJ,PattersonRJ,etal.Shuttlingofgalectin-3betweenthenucleusandcytoplasm.[J].Glycobiology,2002,12(5):329.[3]HsuDK,LiuFT.Regulationofcellularhomeostasisbygalectins[J].GlycoconjJ,2002,19(7-9):507-515.[4]SchwadererAL,VijayakumarS,AlawqatiQ,etal.Galectin-3expressionisinducedinrenalbeta-intercalatedcellsduringmetabolicacidosis.[J].AmericanJournalofPhysiologyRenalPhysiology,2006,290(1):F148.[5]WinyardPJ,BaoQ,HughesRC,etal.Epithelialgalectin-3duringhumannephrogenesisandchildhoodcysticdiseases.[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrologyJasn,1997,8(11):1647-57.[6]OchiengJ,FurtakV,LukyanovP.Extracellularfunctionsofgalectin-3.[J].GlycoconjugateJournal,2004,19(7-9):527.[7]DumicJ,DabelicS,FlögelM.Galectin-3:anopen-endedstory[J].BiochimicaEtBiophysicaActa,2006,1760(4):616.[8]DesmedtV,DesmedtS,DelangheJR,etal.Galectin-3inRenalPathology:MoreThanJustanInnocentBystander?[J].AmericanJournalofNephrology,2016,43(5):305-317.[9]VastaGR.GalectinsasPatternRecognitionReceptors:Structure,Function,andEvolution[J].OxygenTransporttoTissueXXXIII,2012,946(946):21-36.[10]ConwayB,HughesJ.Cellularorchestratorsofrenalfibrosis[J].QjmMonthlyJournaloftheAssociationofPhysicians,2012,105(7):611.[11]ChiangCK,HsuSP,WuCT,etal.Endoplasmicreticulumstressimplicatedinthedevelopmentofrenalfibrosis.[J].MolecularMedicine,2011,17(11-12):1295-1305.[12]LiuY.Cellularandmolecularmechanismsofrenalfibrosis[J].NatureReviewsNephrology,2011,7(12):684.29 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大连医科大学硕士学位论文附录英文缩写英文全称中文全称AGEsAdvancedglycationendproducts晚期糖基化终末产物CKDChronickidneydisease慢性肾脏病DKDAiabetickidneydisease糖尿病肾病ESRDEndstagerenaldisease终末期肾病E/Atheratiooftheearly(E)tolate(A)二尖瓣E峰A峰比ventricularfillingvelocitiesGal-3Galectin-3半乳糖凝集素-3IVSinterventricularseptum室间隔厚度LADleftatrialdiameter左房前后径LVDdleftventriculardiameterattheendofdiastole左室舒张末期前后径LVEFejectionfraction左室射血分数LVMleftventriclarmass左室质量LVMIleftventriclarmassindex左室质量指数LVPWposteriorwallofleftventricle左室后壁厚度RAGEtheReceptorofAdvanced晚期糖基化终末产物受体GlycationEndproducts31 大连医科大学硕士学位论文致谢首先，衷心的感谢我的导师万美燕教授三年来对我悉心培育和谆谆教诲。这篇学位论文从课题的选择、实验的实施、直至论文的最终完成,教授都始终给予我耐心的指导和支持，我取得的每一点成绩都凝聚着恩师的汗水和心血，在此谨向万美燕老师致以衷心的感谢和崇高的敬意。感谢各位同窗，在实验过程和论文写作过程中提供的热心帮助，无论在炎热的夏天,还是寒冷的冬季,是你们不辞劳苦地为我提供无私的帮助,没有你们的帮助就没有这篇论文的顺利完成。最后，感谢我的母校大连医科大学和培养基地青岛市市立医院为我提供了一个良好的学习平台，让我从一个懵懂无知的少年成长为可以自信踏入社会的有志青年，让我未来的生活更加美好。32 Ｖ１＂“．，＇？丨？ｙ＾＾ＳｋＡ＾＾：，巧＇＇＇＾＇：＇＇－＇＂：＾－：：－．＇－＾；－＾：ｖＡ：；＾，ｒ；＾；；＾；，ｆｖ；ｖ：’＇？＇＇：＾＇＇、：＂‘＇＊ｖ＼ｗ：ｖＶ￥ｔ、＾ｋＷｉｙ版权属大连医科大学所有